TGF-β1 -маркер риска смертности от ССЗ и почечной недостаточности

Фиброз — это уплотнение соединительной ткани с появлением рубцовых изменений. Фиброз любого органа приводит к утрате его функции и смерти.

Фиброз — это уплотнение соединительной ткани с появлением рубцовых изменений (пример смотрите на рисунке слева). Основные участники фиброза — это фибробласты и коллаген (коллаген первого и третьего типа). Это компоненты внеклеточного матрикса. Фиброз любого органа приводит к утрате его функции. Существует мнение, что сшивание коллагена внеклеточного матрикса является основной причиной старения человека. И такое сшивающие имитирует фиброз. Внеклеточный матрикс окружает клетки организма и передает им команды, через специальные рецепторы, диктуя их судьбу. С возрастом внеклеточный матрикс становится более жестким из-за кальцификации, накопления поперечных сшивок, удаления гликозаминогликанов, а также за счет фиброза. Повышенная жесткость внеклеточного матрикса с возрастом, превращает молодые клетки в старые, вызывает атеросклероз сосудов, способствует прогрессированию опухоли [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26562801]. Повышенная жесткость старого внеклеточного матрикса относительно молодых аналогов сопровождается ремоделированием цитоскелета и удлинением ядра в состаренных фибробластах. Почти три десятилетия назад Ингбер и его коллеги предположили, что судьбу клеток можно контролировать с помощью механических механизмов внутри ткани, что и было воспроизведено при моделировании в этом исследовании [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5418187].

Если кто-то думает, что именно клетки управляют жесткостью матрикса, то это не так. Клетки ничего с этим не могут поделать. Исследователи наблюдали что ткань на больном внеклеточном матриксе требовала в 2 раза больших усилий, чтобы растягиваться также — то есть была значительно более жесткой. Это, по словам Кэмпбелла, указывает на то, что жесткость самого больного внеклеточного матрикса перепрограммировало клетки для создания опять же больного сердца. Для того, чтобы противодействовать более жесткому внеклеточному матриксу, клетки растут более большими по размеру, возможно, повторяя сверхнормальный рост ткани сердца, который наблюдался при гипертрофической кардиомиопатии сердца. Что интересно, так это то, что если вы берете больной (жесткий) внеклеточный матрикс и помещаете в него здоровые клетки, у них внезапно появляются признаки пациента с плохой диастолой-фазой релаксации сердца

• m.medicalxpress.com/news/2019-07-heart-cells-environment-potentially-major.html
• https://sci-hub.se/10.1016/j.jacbts.2019.03.004#
• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X19300774?via%3Dihub

Жесткость матрикса влияет на миграцию, пролиферацию и выживаемость клеток. Механизмы влияния механической жесткости внеклеточного матрикса на здоровье, старение и омоложение стволовых и специализированных клеток хорошо изучены в сотнях исследований с которыми можно ознакомиться здесь. 

TGF-ß участник фиброза в сосудах и в почках, определяемый в анализах крови.

Путь TGF-β является, пожалуй, наиболее хорошо изученным и мощным стимулятором фиброза. Тромбоцитарный фактор роста TGF-β индуцируется в сосудистой системе с возрастом. Предполагается, что высокие уровни TGF-β в плазме крови могут быть фактором риска развития хронической болезни почек (ХБП) у пожилых людей, которая развивается в результате развития гломерулосклероза и фиброза почек. Почка реагирует на повреждение, высвобождая провоспалительные цитокины и факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста (TGF)-β. Устойчивая сверхэкспрессия TGF-β при длительном повреждении индуцирует накопление внеклеточного матрикса в пораженной почке и в конечном итоге приводит к гломерулярному и тубулоинтерстициальному фиброзу. Роль TGF-β в прогрессировании заболевания почек дополнительно подтверждается данными о том, что введение анти-TGF-β антитела ослабляет фиброз в различных животных моделях повреждения почек, что указывает на важную роль TGF-β в фибротическом процессе. Кроме того, ряд клинических исследований показал повышенную экспрессию TGF-β в почках пациентов с гломерулярной болезнью, включая диабетическую нефропатию и другие воспалительные гломерулонефриты. Старение само по себе, по-видимому, ассоциируется с более высокой распространенностью фиброзных почек [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5359982]. Фактор Роста-βучаствует в эпителиально мезенхимальном переходе, вызывающем фиброз — утрату почками их функции в результате разрастания соединительной ткани с появлением рубцовых изменений. Индукция Трансформирующий Фактор Роста-β вызывает накопление внеклеточного матрикса в клубочках почек, что приводит к прогрессирующей болезни почек. Заблокировав фиброз, возможно остановить прогрессирование нефропатии почек до почечной недостаточности. 

Исследования показывают, что разрастание внутренней интимы сосудов, которое предшествует образованию атеросклеротических бляшек, является фиброзом внутренней стенки сосудов. Так на в ответ на действие гормона Ангиотензина II  и тромобоцитарного фактора роста (PDGF-BB) повышается подвижность гладкомышечных сосудистых клеток (VSMC) и их инвазия. В итоге VSMC мигрируют в интиму сосуда, разрастаются и секретируют внеклеточный матрикс - вызывают фиброз стенки сосуда

www.nature.com/articles/ncomms16016

Перепроизводство эластина в стенках сосудов, способствует развитию атеросклероза

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25636538

Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta) — белок, который контролирует пролиферацию и клеточную дифференцировку. Путь TGF-β является, пожалуй, наиболее хорошо изученным и мощным стимулятором фиброза. Было показано, что уровни TGF-β в крови независимо предсказывают заболевания периферических сосудов у пожилых людей. TGF-β индуцируется в артериальной стенке при старении, таким образом, что помимо продукции TGF-β и его эффектов на уровне нефрона, восходящая сосудистая генерация может способствовать циркуляции уровней TGF-β у пожилых людей [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5359982].

Более подробно про фиброз сосудов в видео "Как омолодить сосуды"

TGF-β активизируется в артериальной стенке сосудов с возрастом по мере старения.

У грызунов и у приматов TGF-β1 индуцируется в артериальной стенке и в гладкомышечной ткани сосудов (VSMS) с возрастом из-за активации матричными металлопротеиназами 2 типа (MMP-2). А ингибирование (подавление) MMP-2 обращает вспять связанное с возрастом повышение уровня активированного TGF-β1 в старых кольцах аорты крыс и в гладкомышечной ткани сосудов (VSMS) [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16690877]. 

То есть мы видим, что TGF-β1 повышается с возрастом. 

При развитии сахарного диабета и даже при инсулинорезистентности в результате повышенного гормона лептина запускается фиброз в интиме сосудов через активацию трансформирующего фактор роста (TGF-β1). А сульфорафан из капусты брокколи и аэробная физическая нагрузка могут защитить от фиброза из-за TGF-β1, по крайне мере у животных.

Лептин гормон насыщения. У людей и животных, страдающих ожирением, его концентрация в крови резко повышена из-за того, что нарушена к нему чувствительность.

Высокие уровни лептина связаны с неблагоприятным состоянием сердечно-сосудистой системы у людей с ожирением

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2817766

У людей с ожирением снижение массы тела на 16 кг было связано с уменьшением толщины интима-медиа (КИМ) сонных артерий в среднем на 0.03 mm (мета-анализ 2017 г) "mean change in carotid intima-media thickness was -0.03 mm (95% CI -0.05 to -0.01)"

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28026904

Есть независимая связь между лептином и КИМ [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11439293] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23124060]. Лептин стимулирует синтез фибронектина и коллагена в тканях с гладкомышечных клеток сосудов (VSMC), запуская фиброз в интиме через активацию трансформирующего фактор роста (TGF-β) и фактор роста соединительной ткани (CTGF) [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24583853]

В мышиной модели сульфорафан из капусты брокколи защищает от негативного действия лептина на сосуды, способствующего фиброзу. Подкожное введение сульфорафана мышам на высокожирной диете, с повышенным лептином, сократило площадь неоинтимы на 70%

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27142739

Сульфорафан больше всего можно получить из капусты брокколи. Но меньше его содержится во всех крестоцветных. А потребление крестоцветных среди 134 796 и 88 184 взрослых в течение 16,9 лет связано с сокращением общей смертности и особенно с сокращением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21593509] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338764] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29739681]. 

Также и физические упражнения у стареющих крыс подавляют фиброз сосудов, индуцированный ожирением, понижая экспрессию TGF-β. Животные плавали в течение 60 минут в день, 5 дней в неделю в течение 8 недель [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25566453].

Сывороточный уровень TGF-ß1 в анализах крови связан с риском умереть в будущем у пожилых людей. Оптимальный уровень TGF-ß1 в анализах крови - не выше 2042 нг/л.

Фиброз, индуцированный TGF-β, является важным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей. Есть связь между одновременно повышенными маркерами с-реактивного белка и TGF-β с сердечной недостаточностью от фиброза. Есть связь между TGF-β в плазме крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и инсульт [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140969]. TGF-β не имеют сильной корреляции с традиционными факторами риска смерти от сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это наблюдение позволяет предположить, что фиброз представляет собой новый и в значительной степени независимый путь, ведущий к хроническому заболеванию за пределами стандартных путей [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036218].

Трансформирующий Фактор Роста-β, который участвует в эпителиально мезенхимальном переходе, вызывающем фиброз — утрату органом его функции в результате разрастания соединительной ткани с появлением рубцовых изменений. Индукция Трансформирующий Фактор Роста-β вызывает накопление внеклеточного матрикса в клубочках почек, что приводит к прогрессирующей болезни почек. 2017 год, Университет Колорадо, США. В большой когорте пожилых людей (1722 человек), живущих в общинах в среднем в течение 9,5 лет, удвоение базовых уровней TGF-β в плазме крови хоть немного, но независимо связано с более низкой скоростью клубочковой фильтрации почек (риск почечной недостаточности), но не с альбуминурией. Однако повышенные уровни TGF-β связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболевание и смертности. В данном исследовании средний уровень TGF-β в крови был 3482 (2042-6153) нг/л. Уровень TGF-β, связанный с наименьшим риском ССЗ, смертности и почечной недостаточности — менее 2042 нг/л (см. график слева). Удвоение TGF-β в анализах крови приводило к повышению риска (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327102) даже после корректировки на возраст, пол, черную расу, курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, индекс массы тела, ЛПНП-холестерин, триглицериды, историю сердечно-сосудистых заболеваний и С-реактивный белок.

Пентоксифиллин может блокировать фиброз почек за счет снижения экспрессии TGF-ß1. А сочетание пентоксифиллина с лекарствами группы иАПФ или с сартанами еще более эффективно для лечения хронической почечной недостаточности, для снижения уровня протеинурии и смертности у людей.

Пентоксифиллин может блокировать фиброз почек за счет снижения экспрессии TGF-beta. У мышей индуцировали фиброз почек. При этом повышался TGF-ß, накапливался коллаген и возникал фиброз (см. рисунок слева).

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18679024

Пентоксифиллин может блокировать фиброз почек за счет снижения экспрессии TGF-beta1 и других эффектов, и тем самым снижать смертность от почечной недостаточности у лошадей

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23438126

Пентоксифиллин может блокировать фиброз почек за счет снижения экспрессии TGF-beta1 и других эффектов, и тем самым снижать смертность от почечной недостаточности, как по отдельности, так и синергично с препаратами группы иАПФ и телмисартаном[www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18846335]. Подробнее читать в статье про пентоксифиллин [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18679024]

2014 год, Национальная Больница Тайваньского Университета. Сочетание пентоксифиллина с    лекарствами группы иАПФили сартанами еще более эффективно для лечения хронической почечной недостаточности, для снижения уровня протеинурии и смертности у людей. Мета-анализ 2015 года — сочетание пентоксифиллина с сартанами (либо с иАПФ) безопасно у людей. Пентоксифиллин при запущенной степени хронической почечной недостаточности защищал почки лучше, чем монотерапия лекарствами группы сартаны или иАПФ у людей. Комбинация пентоксифиллина с иАПФ может почти полностью заблокировать прогресс заболевания почек у людей. Прогресс в терминальной стадии почечной недостаточности характеризуются диффузным фиброзом. TGF-β1 (трансформирующий фактор роста-β) — ключевой посредник почечного фиброза, который действует через CTGF. Пентоксифиллин — мощный ингибитор фактора роста соединительной ткани (CTGF), несмотря на постоянный уровень TGF-β1 из-за активации ангиотензином II.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272

Чрезмерно высокий уровень витамина D3 в анализах крови потенциально может снижать белок долголетия Клото и повышать из-за этого TGF-ß1. А аэробная физическая нагрузка повышает уровень Клото, снижает TGF-ß1 и уровень фиброза сосудов.

С одной стороны, дефицит (ниже 20 нг/мл) витамина D3, может повысить риск фиброза [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161]. 

С другой, существуют данные, что как дефицит, так и высокий уровень витамина D связаны с фиброзом сосудов. Негативные эффекты, связанные с избытком витамина D, включают артериальную жесткость и гипертрофию левого желудочка (academic.oup.com/ndt/article/27/5/1704/1844110). Кроме того, избыток витамина D блокирует белок долголетия Клото (vitamindwiki.com/Vitamin+D+-+Health+panacea+or+false+prophet+%28Klotho+gene%29+–+Jan+2013). Клото продлевает жизнь также мощно, как и низкокалорийное питание (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16123266). Клото блокирует фиброз, индуцированный TGF-ß [ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3014041][ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23034937]. Клото противодействует старению, являясь мощным ингибитором образования 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(OH)2D3], а потому и минерального обмена. У мышей с низким Клото избыточное образование 1,25(OH)2d3 приводит к гиперкальциемии, гиперфосфатемии и кальцификации сосудов, ускоренному старению и ранней смерти. Мыши с низким Клото страдают от более быстрой деградации внеклеточного матрикса. А витамин D-недостаточное питание продлевает продолжительность жизни мышей с дефицитом Клото (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26538435). Учитывая, что безопасность витамина D выше 56 нг/мл не проверена, то доклинические данные стоит принимать во внимание, к тому же, что еще и уровень витамин D выше 20 нг/мл не дает никаких преимуществ для продолжительности жизни ни в одном РКИ

Klotho уменьшает жёсткость артерий и повышает их эластичность у людей [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24322608]. А всего 12 недель умеренных аэробных упражнений у женщин в постменопаузе увеличивают плазменный уровень белка Клото и уменьшают жесткость артерий [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24322608]. Аэробные физические упражнения с правильной ЧСС ((220–возраст)* 60-80%) играют ключевую роль в повышении уровня α-Klotho(S-Klotho) в моделях животных и у людей [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29962352]      

Телмисартан в отличии от валсартана и других сартанов блокирует фиброз обусловленный TGF-бета.

Телмисартан в отличии от валсартана блокирует фиброз обусловленный TGF-бета [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18846335]

Выводы:

1. Фиброз — это уплотнение соединительной ткани с появлением рубцовых изменений. Фиброз любого органа приводит к утрате его функции и смерти.
2. TGF-ß1 участник фиброза в сосудах и в почках, определяемый в анализах крови.
3. TGF-β1 активизируется в артериальной стенке сосудов с возрастом по мере старения.
4. При развитии сахарного диабета и даже при инсулинорезистентности в результате повышенного гормона лептина запускается фиброз в интиме сосудов через активацию трансформирующего фактор роста (TGF-β1). А сульфорафан из капусты брокколи и аэробная физическая нагрузка могут защитить от фиброза из-за TGF-β1, по крайне мере у животных.
5. Сывороточный уровень TGF-ß1 в анализах крови связан с риском умереть в будущем у пожилых людей. Оптимальный уровень TGF-ß1 в анализах крови - не выше 2042 нг/л.
6. Пентоксифиллин может блокировать фиброз почек за счет снижения экспрессии TGF-ß1. А сочетание пентоксифиллина с лекарствами группы иАПФ или с сартанами еще более эффективно для лечения хронической почечной недостаточности, для снижения уровня протеинурии и смертности у людей.
7. Чрезмерно высокий уровень витамина D3 в анализах крови потенциально может снижать белок долголетия Клото и повышать из-за этого TGF-ß1. А аэробная физическая нагрузка повышает уровень Клото, снижает TGF-ß1 и уровень фиброза сосудов.
8. Телмисартан в отличии от валсартана и других сартанов блокирует фиброз обусловленный TGF-бета.
9. Если в анализах крови уровень TGF-β1 равен или выше 2042 нг/л, то по решению врача пентоксифиллин и/или телмисартан могут применяться для снижения TGF-β1. Также капуста брокколи, физическая нагрузка и диета ОЛ, вероятно, могут быть средством для снижения TGF-β1
10. Лаборатория ДНКом по состоянию на октябрь 2019 года, одна из редких в России лабораторий, в которой можно сдать анализ крови на TGF-β1 в рамках Тераностика.

Автор статьи nestarenieRU научный директор OPENLONGEVITY — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич (фото слева), автор книги «Диагностика старения« . Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

• Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
• Карта в Сбере (рубли): 2202 2032 1501 6686 (Чангакрам М.)

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

1. Метформин - самое изученное и надёжное лекарство от старости.
2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
6. Фолаты для предупреждения раннего старения
7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.