Старение внеклеточного матрикса – возможно, основная причина старения и смерти человека. Часть 2

Омолодят ли человека стволовые клетки, повышение уровня NAD+, уничтожение сенесцентных (стареющих) клеток сенолитиками, терапия, снижающая системное воспаление, борьба со свободными радикалами, удлинение теломеров, улучшение митохондрий, эпигенетический откат? Что там еще модно, хайпово сегодня? Ответ - нет! Потому, что все попытки сделать клетки организма молодыми разобьются о старый внеклеточный матрикс, который эти клетки обратно состарит. И наоборот, в молодом внеклеточном матриксе клетки могут омолаживаться. И если мы хотим победить старение, мы должны научиться омолаживать внеклеточный матрикс, а уже потом, если это будет нужно, можно будет применять все остальное. Об этом читайте в этой статье.

Цитата: "Людям свойственно мечтать, и мечты эти самые разные: об интересном деле, материальном благополучии, здоровье или, как у Ассоль, о любви под алыми парусами. Но всегда существовала неизменная мечта - мечта о бессмертии, - и при том на Земле, а не на Небесах. И вот, благодаря зарождающимся технологиям (наномедицина, генная инженерия и др.), самая заветная мечта человечества скоро начнёт сбываться! Однако здравствуйте! Меня зовут Дмитрий и я с удовольствием расскажу Вам всё, чтоб Вы уже сегодня могли использовать такие средства, которые позволят Вам прожить до 120 и более лет. То есть, наверняка дожить до времени, когда старение будет побеждено и люди станут жить неопределённо долго, оставаясь всегда молодыми!"

Именно с таких слов в 2006 году начинался сайт Дмитрия, которого теперь с нами больше нет, а архив его сайта можно почитать здесь: http://parus.web.ur.ru (старое название сайта http://bessmertie.ru)

Теперь его дело продолжают многие, в том числе и я. Нет, нет. Я пока не спешу умирать. Дмитрий страдал редким наследственным заболеванием. И он боролся за жизнь. Меня могут заставить умереть только недоброжелатели.

Тем не менее. В те годы, когда Дмитрий был жив, мечта о бессмертии казалась такой близкой. Ученые открывали так много всего о старении. Но каждый раз все гипотезы старения разбивались о неприступную стену. Несмотря на то, что мышам уже пытались вроде как омолаживать все, что только можно было омолодить, мыши умирали, не прожив в два раза дольше их нормальной продолжительности жизни. А у людей еще все сложнее. Почти никто из нас похоже не сможет прожить больше 100 лет. И только счастливчики доживут до 101-117 лет. Ученые всячески омолаживают клетки, но время берет свое и животные умирают. А омоложение клеток не помогает. Мы может уже продлить жизнь лет до 90-100, но нам этого мало для такой красивой мечты, которой заразил нас всех Дмитрий.

Самое интересное, что природа этого ограничительного барьера была открыта еще 100 лет назад. Но с тех пор так и ничего не было в этом направлении серьезного сделано. В предыдущей части я описал природу этого барьера. Можно прочитать в статье "Старение внеклеточного матрикса — возможно главная причина ограничения продолжительности жизни у людей". Теперь в вкратце напомню содержание прошлой статьи:

1. Основная причина старения человека, вероятно, лежит в старении внеклеточного матрикса. Несмотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс человека, теперь мы лучше знаем, что такое старение. А значит имеем большие шансы победить его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. В течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть во внеклеточном матриксе. С тех пор было проведено много попыток омолодить клетки, но ни одной удачной попытки омолодить внеклеточный матрикс пожилого человека.
2. Всю жизнь человека матрикс стареет - коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация "сшивок" разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за "сшивок" в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека - это предел.
3. Старый матрикс заставляет наши клетки стареть. А молодой матрикс может омолодить старые клетки до молодого состояния.
4. Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А бессмертные планарии все время растут и делятся, концентрация их "сшивок" разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса невозможно. Научиться омолаживать матрикс - это задача на следующие 20-30 лет, а может быть и на весь 21 век.
5. Благодарю Александра Фединцева за предоставленную информацию и идеи, благодаря которым была написана предыдущая статья. Несмотря на то, что старение матрикса было открыто около 100 лет назад, ничего в этой области серьезного не было сделано. Научная деятельность Александра позволила взглянуть на матрикс, как на ключевую проблему, из-за которой стареет человек, и предположить, что именно омоложение внеклеточного матрикса - ключ к радикальному продлению жизни.

А теперь давайте продолжим путешествие в недры этой древней проблемы, которую не удалось победить природе. Но, что не под силу человеку. Мы и в космос полетели. Победим и старение, хотя многие из нас возможно не доживут до нашей общей победы. Но мы никогда не сдадимся. Ведь нам терять нечего.

Внеклеточный матрикс окружает клетки организма и передает им команды, через специальные рецепторы, диктуя их судьбу. С возрастом внеклеточный матрикс становится более жестким из-за кальцификации, накопления поперечных сшивок, удаления гликозаминогликанов и др. Повышенное сшивание коллагена с возрастом, превращает молодые клетки в старые, вызывает атеросклероз сосудов, способствует прогрессированию опухоли.

По теории заговора существует группа людей, управляющих миром. Теория предполагает, что президенты ничего не решают, а являются лишь номинальными правителями. Настоящая правящая элита находится в "тени". Правдива ли теория заговора или нет, мы, вероятно, точно не узнаем. Но если бы это было правдой, то в нашем организме именно все так и происходит. На первый взгляд кажется, что все решают клетки. Но правящий внеклеточный матрикс, окружающий клетки, посылает им четкие приказы. Приказ умереть, приказ заболеть, приказ перестать делится, приказ не трогать раковые опухоли, так же как не трогать мафию и т.д. Когда внеклеточный матрикс стареет, то идет ко дну и забирает клетки за собой. А мнение клеток его не интересует. Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов - большинство биотехнологий омоложения могут увеличить healthspan, но не максимальную видовую продолжительность жизни человека.

Все ткани и органы живого организма содержат смесь клеток и внеклеточных компонентов, которые образуют внеклеточный матрикс. Внеклеточный матрикс обеспечивает не только физический каркасы, в который встроены клетки, но и регулирует многие клеточные процессы, включая рост, миграцию, дифференцировку, выживание, гомеостаз и морфогенез. От состояния внеклеточного матрикса зависит судьба клеток. Старая клетка, или молодая - во многом решает внеклеточный матрикс. Состав внеклеточного матрикса сильно зависит от ткани. Но основные его компоненты, встречающиеся в большинстве тканей - это гликопротеины, протеогликаны и гиалуроновая кислота. Коллаген является превалирующим гликопротеином внеклеточного матрикса у большинства животных. В состав внеклеточного матрикса входит множество других компонентов: белки фибрин, эластин, а также фибронектины, ламинины и нидогены; в состав внеклеточного матрикса костной ткани входят минералы, такие как гидроксиапатит; можно считать внеклеточным матриксом и компоненты жидких соединительных тканей — плазму крови и лимфатическую жидкость.

В большинстве тканей коллаген I типа, а в хрящевой ткани коллаген II типа, составляют основу внеклеточного матрикса. Внеклеточный матрикс можно разделить на основные два типа: интерстициальный и околоклеточной матрикс (смотрите рисунок - кликните по картинке, чтобы увеличить). Интерстициальный матрикс окружает клетки, а околоклеточной матрикс находится в тесном контакте с клетками. Например, базальная мембрана, которая является типом околоклеточного матрикса, находится на границе между паренхимой и соединительной тканью, обеспечивая закрепляющий листовидный слой для паренхиматозных клеток, чтобы удерживаться вместе, предотвращая их разрыв. Базальные мембраны состоят из коллагена типа IV, ламининов, нидогена 1 и 2, а также перлекана, агрина, коллагена XV типа и коллагена XVIII типа. Полимер ламинин в базальных мембранах обеспечивает в основном участки сцепления эпителиальных клеток и сети коллагеновых волокон IV типа, которая стабилизирует общую структуру. Обе сети взаимодействуют с другими компонентами базальной мембраны, которые действуют как молекулярные линкеры, соединяющие две сети. Например, перлекансодержащие агрегаты участвуют в плотном соединении коллагеновых сетей IV типа и ламинина, но также влияют на гидратацию (присоединение молекул воды к молекулам или ионам) и, следовательно, на биомеханические свойства базальных мембран.

Эпителиальные клетки прикрепляются к базальной мембране с помощью специальных структур по имени гемидесмосомы (на рисунке в верхнем правом углу). Они образуются при взаимодействии интегринов клеточной поверхности с ламининами на внеклеточном уровне и внутриклеточно с промежуточными нитями.

Клетки, встроенные во внеклеточный матрикс, взаимодействуют с сетью макромолекул через рецепторы на поверхности клеток, такие как интегрины, рецепторы домена дискоидина (DDRs - зеленым цветом на нижнем рисунке), протеогликаны клеточной поверхности, гиалуроновой кислоты (HA) рецепторы CD44. Таким образом, внеклеточный матрикс с помощью сигналов через различные рецепторы диктует тем, какие должны выполнять функции клетки, и управляет их поведением. (Примечание: даже молодые клетки в старом внеклеточном матриксе быстро приобретают фенотип стареющих и наоборот, что ставит под сомнение все терапии по омоложение клеток в принципе).

Все типы клеток (эпителиальные, фибробласты, иммунные клетки, эндотелиальные клетки) синтезируют и секретируют матричные макромолекулы под контролем множественных сигналов, таким образом участвуя в формировании внеклеточного матрикса. Изменения в составе и структуре компонентов внеклеточного матрикса влияют как на общую структуру матрикса и биомеханические свойства формируемой сети, так и на сигналы, передаваемые клеткам, тем самым модулируя их ответы.

Возраст, морщины, безысходность, мудрость, а потом и маразм. Морщины - это наглядный пример старения внеклеточного матрикса. Люди давно смирились. Настолько, что даже сочиняют стихи, радуясь тому, что все идет по плану, все идет ко дну. Вот например: 

Мне нравится мой возраст, я горжусь!
И никогда его я не скрываю.
И выглядеть моложе не стремлюсь,
И выходя из дома улыбаюсь.
Грустить сейчас не нахожу причин,
Здорова я, здоровы мои дети.
А несколько полосочек морщин,
Я не считаю вестниками смерти.

Состояние внеклеточного матрикса имеет решающее значение для нормального гомеостаза.  Многие синдромы и патологические/смертельные состояния организма возникают из-за аномалий в компонентах внеклеточного матрикса. Например, во время опухлого процесса происходят выраженные изменения внеклеточного матрикса, приводящие к образованию фиброзной стромы с повышенной жесткостью, избыточному отложению компонентов внеклеточного матрикса и к высвобождению протеолитических ферментов, что при активации приводит к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса. Протеолитическая деградация, опосредованная ферментами, такими как матриксные металлопротеиназы (MMPs), дезинтегрины и металлопротеазы (ADAMs), ADAMs с мотивами тромбоспондина (ADAMTSs), тканевые активаторы плазминогена, а также деградация гепарансульфата (HS), освобождают гепарин-связывающие факторы роста, активирующие ангиогенез и рост раковых клеток. Более подробно о компонентах внеклеточного матрикса, их структуре, взаимодействии и функциях читайте в исследовательской работе по ссылке (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26562801).

Еще со студенческой скамьи я запомнил выражение: "Если хочешь разобраться в предмете - напиши учебник". Вы думаете, что я так хорошо знал строение матрикса и всех деталей? Нет. Вот и пишу это, а заодно и сам разбираюсь. Ведь прочтут же критики. Будут докапываться до мелочей. Будут ругать. Нужно не ударить лицом в грязь. Будут читать и ученые биологи, генетики. Я почти не имею права на ошибку. Не очень понятные термины приходится уточнять в достоверных источниках. Зато потом эти знания останутся со мной. А еще я же буду читать лекции в присутствии врачей и ученых. Ох как тщательно нужно готовиться. И да. Вам также придется несладко. Читайте, вникайте. Без основательного знания "мировой элиты, правящей миром (то есть клетками)" нам не победить. Эта статья невероятно важно для всех нас. Наберитесь терпения. Будет нелегко. Но если вы хотите жить долго, вы справитесь.

Коллаген составляет до 30% от общего количества белков в организме человека.  Синтезируется и секретируется во внеклеточном матриксе главным образом фибробластами. Суперсемейство коллагена состоит из двадцати восьми различных типов коллагена. Коллаген I типа является основным структурным элементом в тканях, таких как кожа, кости, сухожилия, и т. д. Он образует идеальные гетеротримерные тройные спирали, которые самособираются в фибриллы. Коллагены отличаются друг от друга по своей структуре и свойствам. Например, некоторые типы коллагена имеют перерывы в тройной спирали и не самособираются, тогда как другие, такие как трансмембранные коллагены, представляют собой длительные перерывы и играют важную роль в клеточной сигнализации и адгезии. Повышенное сшивание коллагена опосредуется лизилоксидазными и лизилоксидазно подобными ферментами и способствует передаче сигналов через коллагенсвязывающие рецепторы клеточной поверхности, такие как интегрины и DDRs, способствуя прогрессированию опухоли. С возрастом сшивки волокон коллагена накапливаются. Тем больше возникает благоприятная среда для прогрессирования опухолей, чем старше человек. Ингибирование активности лизилоксидазы с помощью таких специфических ингибиторов, как AB0023, может предотвратить "застывание" внеклеточного матрикса и тем самым облегчить проникновение вводимых препаратов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20818376).

В настоящее время микроокружение и внеклеточный матрикс, в котором прогрессируют заболевания, считаются столь же важным, как и клеточные популяции, вовлеченные в развитие патологических состояний. Например, здоровое микроокружение препятствует раковому разрастанию эпителиальных клеток, тогда как нарушение гомеостаза способствует инициации и прогрессированию злокачественности, а также возникновению резистентности. Хотя много внимания в лечение рака было сфокусировано на терапиях воздействия на раковые клетки, интерес к воздействию на сам внеклеточный матрикс быстро растет в последние десятилетия.

Многие считают, для того чтобы разобрать старый дом, особых знаний и навыков не нужно, но это ошибочное мнение. Снести старое здание не менее сложно, чем возвести новое. Также не стоит думать, что профессиональные строители, которые хорошо возводят дома, могут также качественно демонтировать их. Для сноса построек привлекаются специализированная техника и рабочие руки. Внеклеточный матрикс - это дом, в котором живут клетки. И он постоянно обновляется. Иначе мы состаримся слишком быстро. Так же как и в строительстве, "сносов" старых элементов внеклеточного матрикса занимаются "специальные руководители, рабочие и специальная техника" под кодовыми названиями: MMPs, ADAMs, ADAMTSs, Меприны (α и β), TIMP, CatK и др. А от их правильной работы зависят жизнь или смерть, здоровье или болезнь.

Дисрегулируемое ремоделирование внеклеточного матрикса связано с патологическими состояниями и может усугубить прогрессирование многих заболеваний. Например, аномальное отложение внеклеточного матрикса и его жесткость наблюдаются при фиброзе и онкологических заболеваниях. А чрезмерное разрушение (деградация) внеклеточного матрикса связано с остеоартритом. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) являются основными ферментами, участвующими в деградации внеклеточного матрикса. В меньшей степени в деградации матрикса участвуют дезинтегрины и металлопротеазы (ADAMs), ADAMs с мотивами тромбоспондина (ADAMTSs). Когда человек здоров, то MMPs малоактивны. Но когда происходит регенерация тканей, ремоделирование органа, воспалительный процесс, некоторые заболевания, то активность MMPs возрастает. MMPs были обнаружены в 1962 году при изучении ремоделирования коллагена. В настоящее время известно 23 вида MMPs человека. В совокупности MMPs могут разрушать все белки внеклеточного матрикса (смотрите рисунок - кликните по картинке, чтобы увеличить). Меприны (α и β) могут расщеплять белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген IV, нидоген и фибронектин. Меприны (β) расщепляют ADAM10, и как меприн-α, так и меприн-β косвенно способствуют ускорению активации MMP9. По сравнению с другими металло-протеиназами роль мепринов в ремоделировании внеклеточного матрикса изучена недостаточно.

Тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ (TIMP) состоят из четырех членов (TIMP1–TIMP4), которые обратимо ингибируют (подавляют) активность MMPs, ADAMs и ADAMTS, но не меприны. Цистатин с, элафин и фетуин были идентифицированы как природные ингибиторы мепринов.

Чрезмерная активность ферментов, участвующих в деградации внеклеточного матрикса связана с патологическими состояниями и может усугубить прогрессирование многих заболеваний. Так аномально высокие уровни экспрессии MMP1, специфичной для сердца, приводят к потере коллагена и к снижению сократимости сердечной мышцы, что приводит к кардиомиопатии. Чрезмерно высокие уровни экспрессии ADAMTS4 и ADAMTS5 частично ответственны за патологическое разрушение внеклеточного матрикса при остеоартрите. Мутации, приводящие к снижению экспрессии MMP2, также вызывают тяжелый остеолитический и артритный синдромы. Это парадоксальное открытие, что дефицит протеазы также, как и чрезмерная активность, приводит к остеолизу и артриту, показывает, что нормальный гомеостаз костей и хрящей зависит от сбалансированных распада и синтеза внеклеточного матрикса. Именно поэтому нельзя бесконтрольно употреблять ингибиторы MMP, например, доксициклин. Основанием применения доксициклина является повышенная активность MMP. Перекос вверх и вниз в уровне MMP может привести к аналогичным результатам.

Хронические или тяжелые повреждения тканей, приводящие к избыточной продукции внеклеточного матрикса без взаимно сбалансированной деградации, могут привести к перекосу баланса - к фиброзу. Например, постоянное повреждение печени приводит к органной недостаточности, такой как цирроз печени из-за фиброза. Другое известное явление - миелофиброз костного мозга. Фиброз также увеличивает риск рака; например, цирроз печени увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы на 20-30%, а повышенная маммографическая плотность, которая отражает количество коллагена в молочной железе, коррелирует с повышенным риском рака молочной железы. Фиброз опосредуется главным образом фибробластами или миофибробластами, а также другими стромальными клетками. Путь TGF-β является, пожалуй, наиболее хорошо изученным и мощным стимулятором фиброза.

Феномен долгоживущего и не болеющего раком грызуна (голого землекопа - на картинке слева) — кладезь полезной информации для биологов и медиков. Внеклеточный матрикс вполне может задерживать рост раковых опухолей, если находится в нормальном состоянии. Например, высокомолекулярный гиалуронан (то есть более чем в пять раз больше, чем гиалуронан человека или мыши) защищает от рака голых землекопов. Гиалуроновая кислота - это важный компонент внеклеточного матрикса. Она заполняет пространство между клетками, обеспечивает эластичность тканей, вязкость синовиальной жидкости в суставах и т. д. Но это не просто связующее вещество: гиалуроновая кислота также контролирует поведение клеток путем взаимодействия с рецепторами на поверхности клеточной мембраны. Более жесткий внеклеточный матрикс способствует росту раковых опухолей. И наоборот, гиалуроновая кислота делает внеклеточный матрикс более мягким. Таким образом, она может остановить развитие злокачественной опухоли на очень ранней, предраковой стадии, когда клетки еще только начали трансформацию.

И так, внеклеточный матрикс вполне может задерживать рост раковых опухолей, если находится в нормальном состоянии у молодого организма. И наоборот, внеклеточный матрикс может повышать прогрессирование опухолей, если в нем происходят отличные от нормы изменения. Например, сверхэкспрессия коллагена IV повышает выживаемость клеток и обеспечивает преимущество роста клеток рака легких в печени. Опухоли с высокой экспрессией ингибиторов MMP коррелируют с хорошим прогнозом, тогда как опухоли с высокой MMP коррелируют с плохим прогнозом и повышенным риском рецидива. А высокая экспрессия MMP1 стратифицирует атипичную протоковую гиперплазию в доброкачественные и предраковые поражения.

Более жесткий матрикс способствует росту раковых опухолей. Например, усиление жесткости внеклеточного матрикса, индуцированное повышенным отложением коллагена и поперечными сшивками, нарушает морфогенез тканей и способствует злокачественному прогрессированию. А ведь с возрастом в результате старения сшивки коллагена внеклеточного матрикса накапливаются, имитируя фиброз. Фиброз усугубляет жесткость. Риск рака все выше по мере старения из-за возрастного нарастания жесткости матрикса. Повышенное сшивание коллагена опосредуется лизилоксидазными и лизилоксидазно подобными ферментами и способствует передаче сигналов через коллагенсвязывающие рецепторы клеточной поверхности, такие как интегрины и DDRs, способствуя прогрессированию опухоли. А лизилоксидазные и лизилоксидазно подобные ферменты часто повышены во многих видах раков и в местах метастазирования раковых опухолей. А пациенты с высоким уровнем лизилоксидазных ферментов имеют плохое выживание (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25415508)

Перепроизводство эластина в стенках сосудов, способствует развитию атеросклероза (на рисунке слева - эластин, выделенный из стенки аорты) "overproduction of elastin in vascular walls contributes to the development of atherosclerosis" VGVAPGпредставляет собой фрагмент эластинового пептида, который является хемотаксическим как для моноцитов, так и для фибробластов "VGVAPG is an elastin peptide fragment that is chemotactic for both monocytes and fibroblasts." VGVAPG приводит к миграции гладких мышц, что приводит к утолщению сосудистой интимы и развитию сосудистых заболеваний

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26562801

Пролиферация (разрастание) гладкомышечных клеток сосудов (VSMCs) имеет решающее значение для гиперплазии комплекса интим медиа, являющейся распространенным и тяжелым патофизиологическим процессом, который способствует атеросклерозу. В итоге артерии зарастают, как старые чугунные батареи. В ответ на повреждение или другие стимулы, под действием серин / аргинин сплайсинг фактора 1 носители VSMCs мигрируют в интиму сосудов, начинают разрастаться и секретировать внеклеточный матрикс, что приводит к расширению артериальной интимы (КИМ), то есть образованию неоинтимы, что в дальнейшем может привести к тяжелым сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как гипертония, ишемическая болезнь и последующий инфаркт миокарда, инсульт и застойная сердечная недостаточность. Иными словами, сосуды внутри утолщаются не из-за холестерина, а из-за разрастания внеклеточного матрикса. Благодарю Александра Фединцева за предоставление информации и своих комментариев. (www.nature.com/articles/ncomms16016).

В стареющем матриксе полное разрушение старого коллагена для обновления матрикса осуществляет катепсин К (CatK). Однако CatK не работает с удаленными гликозаминогликанами (GAGs), которые удаляются в процессе старения. Недоразрушенные участки накапливаются, повышая жесткость органов и тканей, что в итоге приводит к смерти. Также в молодом организме протеолитические ферменты не дают накапливаться рацемированным белкам. Однако, в тканях с замедленным метаболизмом из-за старения, количество рацемированных белков увеличивается. А поперечные сшивки коллагенов внеклеточного матрикса затрудняют доступ исправляющих ферментов к структурно измененным в результате рацемизации белкам, что также мешает заменять старые участки внеклеточного матрикса.

Вредные возрастные изменения во внеклеточном матриксе, которые проявляются в жесткости суставов, сосудистой системы и капилляров почек, а также сетчатки глаз, происходят в первую очередь из-за межмолекулярного «сшивания» молекул коллагена внеклеточного матрикса. В итоге ровная структура коллагеновых фибрилл искажается (смотрите картинку слева). Формирование перекрестных «сшивок» было продемонстрировано Верзаром еще более 40 лет назад. Сейчас уже известно, что этот процесс включает в себя два различных механизма: один строго контролируется с помощью ферментов в процессе развития и созревания, и происходит с постоянной скоростью, а второй случайный неферментативный, который зависит от многих факторов. Именно второй неферментативный известен, как гликация, включающий реакцию с глюкозой и с последующими продуктами окисления — является основной причиной ускоренного старения и испорченного коллагена внеклеточного матрикса в пожилом возрасте. Второй процесс может также ускоряться у больных сахарным диабетом из-за более высокого уровня глюкозы в анализах крови. Если бы на нас воздействовал только первый процесс, то старение протекало бы несколько медленнее (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973).

Поперечные сшивки коллагенов внеклеточного матрикса затрудняют доступ протеолитических и исправляющих ферментов (l-isoaspartyl methyltransferase) к структурно измененным в результате рацемизации белкам (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14729060)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053339) Это способствует процессу накопления поврежденных белков в коллагене, что усугубляет ситуацию и негативно сказывается на механических свойствах тканей при старении (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20308077). Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов - большинство биотехнологий омоложения могут увеличить healthspan, но не максимальную видовую продолжительность жизни человека.

Коллагены являются доминирующими белками во внеклеточном матриксе и имеют очень низкие показатели текучести. Период полувыведения коллагена кожи (в первую очередь коллагена I типа) составляет около 14,8 лет, суставного хряща (в первую очередь коллагена II типа) - около 117 лет, а дентина (в первую очередь коллагена I типа) - 500 лет. То есть, чтобы заменить полностью хрящ, нужно подождать всего-то 117 лет, а чтобы обновить зубы - 500 лет. Но и это не все. Все еще хуже. Также известно, что протеолитические скорость оборота коллагена по мере старения человека уменьшается и составляет в возрасте от 50 до 80 лет примерно 1/2 скорости по сравнению с возрастной группой от 20 до 40 лет. Фибриллярные коллагены состоят из тройных спиральных коллагенов. Во время старения внеклеточный матрикс становится более жестким из-за кальцификации коллагена, сшивания коллагеновых волокон конечными продуктами гликирования, удаления или добавления гликозаминогликанов. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) и катепсин К (CatK) являются основными факторами ремоделирования тканей и деградации "испорченного" коллагена, чтобы потом заменить его на новый. Модифицированные из-за старения фибриллы и волокна (минерализация, сшивка волокон конечными продуктами гликирования, удаление или добавление гликозаминогликанов) значительно хуже разрушаются с помощью MMPs. Иными словами - с возрастом ферменты, удаляющие «испорченный» коллаген, работают все хуже, что приводит к старению человека из-за нарастающей жесткости внеклеточного матрикса. Механические свойства волокон, такие как модуль Юнга, напряжение при разрыве и деформация при разрыве, указывают на повышенную жесткость и хрупкость при возрастной модификации или минерализации. Еще интересно, что матриксные металлопротеиназы (MMPs) менее способны к деградации и дестабилизации модифицированных из-за возраста волокон коллагена, чем катепсин К (CatK). Хотя CatK был описан как преобладающая коллагеназа в обороте внеклеточного матрикса костной ткани и, таким образом, мишень для лечения остеопороза и артрита, он также критически участвует в сердечно-сосудистых заболеваниях и может способствовать гомеостазу легочной ткани. Дефицит катепсина К (CatK) коррелирует с более низкими показателями разрыва бляшек и с повышенной стабильностью бляшек в моделях атеросклероза.

Более того, у таких процессов старения внеклеточного матрикса есть и свои плюсы. Кальцификация артерий хоть и является фактором прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, но меньше способствует неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям, чем богатые липидами некальцифицированные атеросклеротические бляшки, поскольку кальцифицированные бляшки более стабильны. Снижение восприимчивости к матриксным металлопротеиназам и к катепсину К может служить одним из объяснений более высокой стабильности бляшек. Вот почему статины для снижения риска сердечно-сосудистой смертности на постоянной основе (не курсами) не стоит применять до определенного возраста и наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так розувастатин может снижать активность эндотелиальных и моноцитарных матриксных металлопротеиназ, что, возможно, и является причиной уменьшения истончения фиброзного колпачка. Ингибирование матриксныхметаллопротеиназ и моноцитарного воспаления, индуцированное розувастатином, может играть определенную роль в увеличение толщины фиброзного колпачка, снижая риск разрыва бляшки (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30851941). Хотя Катепсин К тоже участвует в деградации коллагена, как и матриксные металлопротеиназы, но между ними есть существенное отличие. Удаление "плохого" коллагена с помощью катепсина К сокращается при минерализации коллагена и его сшивании конечными продуктами гликирования, но полностью блокируется, когда удаляются гликозаминогликаны (GAGs) - опосредованный катепсином К (CatK) гидролиз сильно подавляетсяпри удалении гликозаминогликанов (GAGs), так как для своей активности катепсин К требует наличия гликозаминогликанов (GAGs). Но для матриксныхметаллопротеиназ гликозаминогликаны не важны. В одинаковых условиях молодые, не измененные фибриллы и фибриллы с удаленными гликозаминогликанами (GAGs) в эксперименте деградировались матрикснымиметаллопротеиназами примерно на 75% через 4 часа, тогда как минерализованные (кальцифицированные) и сшитые конечными продуктами гликирования фибриллы деградировались матриксными металлопротеиназами только до 40-50%.

Однако, общая активность матриксных металлопротеиназ (MMPs) по отношению к новому и модифицированному коллагену, по-видимому, менее эффективна, чем у катепсина К (CatK). Это может быть связано с различными способами действия между двумя классами коллагеназ. MMPs расщепляет в определенном месте, близком к концу молекулы коллагена, тогда как катепсин К (CatK) расщепляет коллаген в нескольких местах и приводит к его полному разрушению, но не работает с удаленными гликозаминогликанами (GAGs), которые удаляются в процессе старения. Вот, вероятно, почему в процессе старения, если произошло полное удаление гликозаминогликанов (GAGs), то полное разрушение старого коллагена становится невозможным. 

Последовательное и полное удаление коллагеновых единиц с поверхности фибрилл с помощью катепсина К приводит к истончению коллагеновых фибрилл и к окончательному их распаду на рыхлые микрофибриллы, подвергающиеся окончательной деструкции. Напротив, вовремя только лишь MMPs-опосредованной деградации без участия катепсина К коллагеновые фибриллы сохраняют свою общую структуру фибрилл, но становятся завитыми на поверхности, вероятно, оставляя остаток фрагментов 1⁄4 и 3⁄4 на поверхности фибрилл. Пока человек молодой, MMPsмогутрасщеплятьновые фрагменты коллагена, но этот механизм расщепления в одной конкретной точке не способствует полной деградации и растворению фибрилл.И молодому человеку на помощьидет мультисайтовая атака катепсина К (CatK), приводящая кполному разрушению коллагена, частично до этого разрушенного с помощью MMPs. Все части молекулы коллагена присутствующие на поверхности извлекутся, и доступ к основным молекулам коллагена будет открыт. Чего не наблюдается у старого человека. С возрастом такие недоразрушенные участки могут накапливаться, повышая жесткость органов и тканей, что в итоге приводит к смерти (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X17301300).

Здесь я хочу поблагодарить Одинокова Дениса за дополнения. Кроме образования поперечных сшивок, белки также подвержены рацемизации. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1059082)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/958370)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/892449)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9466821)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12039448)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26417696)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29263613)

Рацемизация — это спонтанный процесс, в результате которого происходит превращение оптически активных соединения в рацемическую смесь. Так, аминокислоты превращаются из L-формы в зеркальную D-форму (часть из них имеют свою биологическую активность). Рацемизация происходит во всех белках, но протеолитические ферменты не дают им накапливаться. Однако, в тканях с замедленным метаболизмом, количество рацемированных белков линейно увеличивается, например, в тканях зубов на 0,1% в год. Рацемизация — это процесс «естественного» старения белков, поэтому может использоваться в качестве молекулярного индикатора старения, а также для идентификации долгоживущих белков. Количественное измерение степени рацемизации аспарагиновой кислоты используется в криминалистике и судебно-медицинской экспертизе для определения возраста останков. Поперечные сшивки коллагенов внеклеточного матрикса затрудняют доступ протеолитических и исправляющих ферментов (l-isoaspartyl methyltransferase) к структурно измененным в результате рацемизации белкам (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14729060)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053339). Это способствует процессу накопления поврежденных белков в коллагене, что усугубляет ситуацию и негативно сказывается на механических свойствах тканей при старении (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20308077).

В последние годы набирает популярность удаление стареющих клеток для будто омоложения. Но такая стратегия бесполезна для стареющего организма человека, потому что старый внеклеточный матрикс делает клетки старыми. И малополезно удалять старые клетки среди старых. И наоборот, взаимодействие старых клеток с молодым внеклеточным матриксом достаточно для омоложения стареющих клеток до явно молодого состояния.

Мне на блог от читателей постоянно приходят вопросы про антиоксиданты, ресвератрол, сенесцентные клетки, теломеры и др. И все будто является секретом вечной молодости. Реклама так "накачивает" людей, что переубедить их потом уже ничем часто не представляется возможным.

Хорошо известны вещества, которые умеют обезвреживать активные формы кислорода - антиоксиданты. Бум антиоксидантов пришелся на 60-70-е годы XX века. Но, как оказалось потом, антиоксиданты далеко не всегда способны остановить перекидное окисление липидов, а все клинические исследования на людях и доклинические исследования на животных не подтвердили, что антиоксиданты могут продлевать жизнь хотя бы у мышей дикого типа

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400

Не так давно закончился бум ресвератрола. Известный многим ресвератрол продлевал жизнь мухам дрозофилам, активируя ген SIRT1. Даже фармацевтический гигант Sirtris GlaxoSmithKline взялся за то, чтобы проверить ресвератрол на людях. Однако исследование было досрочно закончено из-за неэффективности и даже возможной опасности. Дочерняя компания Sirtris GlaxoSmithKline заявила, что досрочно прекратила свое клиническое испытание ресвератрола, которое не нашло никаких доказательств, что ресвератрол активировал ген SIRT1

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15328413
• https://singularityhub.com/2011/01/17/gsk-drops-resveratrol-could-the-embattled-supplement-live-on-in-other-forms

Также не так давно закончился бум теломеров. Спекулируя на модных темах, фармацевтический бизнес пытается продавать то, что будто замедляет старение. Так возник препарат ТА-65 — активатор теломеразы. Будто открыт секрет старения и заключается он в укорочение теломеров. И если удлинять теломеры с помощью фермента теломеразы, то будет вечная молодость и долгая жизнь. Но препарат ТА-65, активатор теломеразы, никак жизнь мышам не продлевал ни на один процент. Зато стоит он за месячный курс около 500-800 долларов. Хороший развод на деньги? (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426483)

С тех пор ничего не поменялось. В 2018 году был бум сенолитиков. Будто сенолитики, которые убивают стареющие клетки скоро смогут продлевать нам рекордно жизнь и заметно потеснить старение. Но, как и любой бум, вероятно и они скоро получат свой закат, как когда-то антиоксиданты. Как такие бумы начинаются, как проходят и почему - читайте в статье "Почему почти все БАДы, будто бы продлевающие жизнь, могут ее сократить или бесполезны"

Итак, остановимся подробнее на сенолитиках.

Что первично - яйцо или курица? Денис Одиноков, как-то писал в фейсбуке про то, как стареющий матрикс создает стареющие клетки (рекомендую его статью). Сенесцентные ли клетки старят человека? Либо стареющий внеклеточный матрикс создает чрезмерное накопление сенесцентных (стареющих) клеток? Если второе верно, то бесполезно бороться в организме со стареющими клетками. Так же, как бесполезно ловить дым из трубы, когда не дым порождает дым, а огонь в печени. Как стареющий матрикс вызывает сенесцентность?

Взаимодействие с внеклеточным матриксом из молодых клеток достаточно для омоложения стареющих клеток до явно молодого состояния. Идентичность восстановленных клеток, полученных из стареющих клеток, была подтверждена различными методами, включая визуализацию живых клеток с временной задержкой и анализ ДНК. Помимо морфологии клеток, фенотипическое восстановление оценивали по возобновлению пролиферативного потенциала, реактивности факторов роста, снижению уровня внутриклеточных активных форм кислорода, восстановлению мембранного потенциала митохондрий и увеличению длины теломеров. Не было обнаружено экспрессии теломеразы в восстановленных клетках. Видимо восстановление теломеров может происходить по теломеразно-независимому механизму. Эти наблюдения показывают, что на старение клеток человека глубоко влияют сигналы от внеклеточного матрикса, и что пластичность стареющих клеток намного больше, чем считалось ранее. В будущих исследованиях будет интересно определить, могут ли эти восстановленные клетки, прожившие повторно до старения, быть восстановлены снова с помощью нового взаимодействия с молодым внеклеточным матрасом. Если да, то какие пределы (если таковые имеются) существуют для последовательного восстановления стареющих фибробластов снова и снова (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21108727). В следующем исследовании старые стволовые клетки очень пожилого человека удалось омолодить, культивируя их на молодом внеклеточном матриксе (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29078802). Другие авторы также говорят о влиянии внеклеточного матрикса на клеточное старение. Старение внеклеточного матрикса скелетных мышц приводит к фиброгенной конверсии стволовых клеток. Повышенная жесткость старого внеклеточного матрикса относительно молодых аналогов сопровождается ремоделированием цитоскелета и удлинением ядра в состаренных фибробластах. Почти три десятилетия назад Ингбер и его коллеги предположили, что судьбу клеток можно контролировать с помощью механических механизмов внутри ткани, что и было воспроизведено при моделировании в этом исследовании "Aging of the skeletal muscle extracellular matrix drives a stem cell fibrogenic conversion. Here, we investigated the direct effect of the aged muscle ECM on MuSC lineage specification. The increased stiffness of the aged ECM relative to young counterparts, as observed with biaxial testing (Fig 1), is concomitant with the cytoskeletal remodeling and nuclear elongation in the aged fibroblasts (Fig 2). Nearly three decades ago, Ingber and colleagues suggested that cell fate may be controlled via mechanical mechanisms within the tissue. More recently, using two‐dimensional culture systems in which substrate stiffness was engineered to mimic tissues with varying matrix rigidities, including brain, muscle, and bone, the fate of mesenchymal stem cells was powerfully modulated according to elastic characteristics of substrate upon which the cells were maintained. Exposure of human‐derived MuSCs to an aged myomatrix inhibited myogenicity and promoted a fibrogenic conversion of cells, when compared to cells seeded onto similarly prepared decellularized matrix constructs derived from young skeletal muscle" www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5418187

А вообще нужно ли убивать сенесцентные клетки? Нужно ли затыкать дым в трубе, если горит печка? Если погасить печку, то дым сам собой прекратится. Но если попытаться заткнуть трубу, то могут погибнуть от угарного газа все, кто находится в доме, как минимум. Дело в том, что совсем непонятны последствия у людей при лечении сенолитиками, так как мы до конца не понимаем последствия такого лечения. И результаты могут быть разными. Так как сенесцентные клетки могут не только способствовать фиброзу, но и наоборот тормозить фиброз «Thus, we demonstrate that cellular senescence acts to limit the fibrogenic response to tissue damage, thereby establishing a role for the senescence program in pathophysiological settings beyond cancer.» «the senescence of activated HSCs provides a barrier that limits liver fibrosis.», а старение в некоторых ситуациях может представлять собой гомеостатический механизм, который позволяет ткани вернуться к своему предразрушенному состоянию «Thus, senescence represents a homeostatic mechanism that enables the tissue to return to its predamaged state.»

• cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(08)00836-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867408008362%3Fshowall%3Dtrue

Вероятно, в будущем путем клинических исследований могут быть созданы протоколы, которые будут определять, когда целесообразна терапия сенолитиками, а когда нет. А пока на себе лучше не проверять. В настоящий момент известна и вредная и парадоксально полезная роль сенесцентных клеток в организме. И что перевесит и в какой ситуации с точки зрения долголетия — предстоит еще долго выяснять в исследованиях (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29374361). Хваленный дазатиниб, как сенолитик, иногда просто приводит к снижению функциональной способности ткани, поскольку потеря сенесцентных клеток иногда не восполняется молодыми. "Rho-kinase inhibition ameliorates dasatinib-induced endothelial dysfunction and pulmonary hypertension" https://europepmc.org/abstract/pmc/pmc5962749 Точно также Pax7-экспрессирующие сателлитные клетки, которые образуются еще на стадии эмбриона, незаменимы для регенерации скелетных мышц у взрослых, и истощение их пула ведет к миопатии https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.013

Если медицина и уровень жизни разных стран могут дать человеку дополнительные годы жизни в пределах 100 лет, то в самом старом возрасте мы наблюдаем одинаковый для всех людей предел долголетия на уровне 117 лет (рекорд). Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов - большинство биотехнологий омоложения могут увеличить только здоровый период жизни и немного продлить жизнь, но не позволят человеку жить более 117 лет. В настоящее время не существует в науке способа позволить человеку прожить более 117 лет. И даже это только рекорд. Все, на что мы можем рассчитывать - это 90-100 лет. Остальное могут предлагать только мошенники.

Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов - большинство биотехнологий омоложения могут увеличить healthspan, но не максимальную видовую продолжительность жизни человека. Так как основное старение у всех людей происходит примерно одинаково, несмотря на разные внешние его проявления, то мы все умрем не позже, чем до 117 лет, даже если до этого имеем разное здоровье, как имеют различное здоровье люди в разных странах (смотрите график слева). Но тем не менее во всех странах максимальная продолжительность жизни одинаковая. Мы видим на графике, что все кривые сходятся в одной точке на самом критическом возрасте. И не наблюдается такого, что если лучше здоровье в более развитых странах, то это приводило бы к удлинению максимальной продолжительность жизни. Напротив, если медицина и уровень жизни разных стран могут дать человеку дополнительные годы жизни, то в самом старом возрасте мы наблюдаем одинаковый для всех людей предел долголетия (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12867663) (dx.doi.org.sci-hub.cc/10.1126/sageke.2003.28.re5)

Взрослые стволовые клетки можно омолодить, выращивая их в молодом внеклеточном матриксе. И наоборот, если вы берете старый внеклеточный матрикс и помещаете в него молодые клетки, у них внезапно появляются признаки старения. Таким образом, внеклеточный матрикс - главный ограничитель продолжительности жизни человека и, возможно, основная причина старения человека.

Когда дело доходит до болезни сердца, здоровье каркаса (внеклеточного матрикса), где растут сердечные клетки, может быть гораздо большим фактором, чем считалось ранее. Стюарт Кэмпбелл, адъюнкт-профессор биомедицинской инженерии, клеточной и молекулярной физиологии, возглавлял команду исследователей, изучавших влияние больного внеклеточного матрикса, который организует клетки в ткань, на поведение здоровых клеток сердца. Они выяснили, что это внеклеточный матрикс играет главную роль в прогрессировании гипертрофической кардиомиопатии сердца, а не сами клетки сердца. Гипертрофическая кардиомиопатия сердца часто обусловлена мутациями в генах. Медикаментозное лечение может исправить последствия этих мутаций, но не может полностью вылечить это заболевание. Подозревая, что виновником является нездоровый внеклеточный матрикс, команда Кэмпбелла впервые получила больной внеклеточный матрикс сердечной мышцы от модели свиньи с гипертрофической кардиомиопатией сердца. Клетки сердца были химически удалены из ткани (остался лишь внеклеточный матрикс) и заменены здоровыми клетками сердечной мышцы человека. К удивлению многих, здоровые клетки сердца, которые росли на здоровом внеклеточном матриксе, сделали здоровую сердечную ткань. Однако здоровые клетки сердца, которые росли на больном внеклеточном матриксе, произвели сердечную мышечную ткань с признаками гипертрофической кардиомиопатии. То есть полностью здоровые клетки ничего не дали, а здоровье сердца диктовал внеклеточный матрикс. Это действительно удивительно, потому что эти клетки содержат такую же генетику, и все же у них совершенно другое поведение, благодаря тому на каком внеклеточном матриксе они росли. Как будто больной внеклеточный матрикс помнит, что до этого он был частью нездорового сердца.

Для справки. Децеллюляризация — процедура очистки от клеточного компонента. Децеллюляризация тканей и органов для тканевой инженерии и регенеративной медицины широко применяется для создания каркасов кровеносных сосудов, клапанов сердца, сердца, перикарда, печени, легких, мочевых пузырей, тонкого кишечника, дермы, мышц, сухожилий и связок. 

Исследователи наблюдали что ткань на больном внеклеточном матриксе требовала в 2 раза больших усилий, чтобы растягиваться также - то есть была значительно более жесткой. Это, по словам Кэмпбелла, указывает на то, что жесткость самого больного внеклеточного матрикса перепрограммировало клетки для создания опять же больного сердца. Для того, чтобы противодействовать более жесткому внеклеточному матриксу, клетки растут более большими по размеру, возможно, повторяя сверхнормальный рост ткани сердца, который наблюдался при гипертрофической кардиомиопатии сердца. Что интересно, так это то, что если вы берете больной внеклеточный матрикс и помещаете в него здоровые клетки, у них внезапно появляются признаки пациента с плохой диастолой-фазой релаксации сердца "What’s fascinating is that if you take the diseased ECM and put some healthy cellson it, they suddenly have the hallmarks of the patient with poor diastole—the heart’s relaxation phase" Вот почему самостоятельно эпигенетический откат и стволовые клетки бесполезны для омоложения! Благодарю Дениса Варванца за предоставленную информацию.

• m.medicalxpress.com/news/2019-07-heart-cells-environment-potentially-major.html
• https://sci-hub.se/10.1016/j.jacbts.2019.03.004#
• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X19300774?via%3Dihub

И еще ранее было уже известно, что взрослые стволовые клетки можно омолодить, выращивая их в молодой среде. Можно брать старые стволовые клетки от старых людей и выращивать их на молодом внеклеточном матриксе. В этом случае старые клетки опять омолаживаются, что также было подтверждено в 2014 году учеными из Университета Падуи, Италия (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Интересно, что омолодить гемопоэтические стволовые клетки можно с помощью циклов голоданий. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Ключевая роль внеклеточного матрикса в регулировании поведения клеток — это уже устоявшийся факт, и эта концепция особенно важна для стволовых клеток, которые определяются уникальной и специализированной нишей, в которой внеклеточный матрикс играет важнейшую роль (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370) (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008)

Взрослые стволовые клетки можно омолодить, выращивая их в молодой среде — по крайней мере, у мышей по данным статьи, опубликованной в 2011 году в журнале NewScientist. Мезенхимальные стволовые клетки находятся в костном мозге у взрослых людей и могут дифференцироваться в различные типы клеток. Эти клетки имеют большой потенциал, но в целом их качество и количество уменьшается с возрастом. И вот Сяо-Дон Чэнь из Научного центра здоровья Техасского Университета в Сан-Антонио со своей командой взяла мезенхимальные стволовые клетки у 3-х месячных (молодых мышей) и у 18 месячных (старых мышей). 

• Когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в старом внеклеточном матриксе, то старые оставались такими же, а молодые клетки старели — оба вида клеток показывали лишь 4,1 и 3,8 кратное расширение соответственно.
• Но когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в молодом внеклеточном матриксе, то старые клетки молодели — оба вида клеток показывали 16,1 и 17,1 кратное расширение соответственно.

• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008

Когда начинается старение? Одна из гипотез предполагает, что старение начинается тогда, когда регенерация органов без образования шрамов становится невозможной. Сердце у однодневных мышат регенерирует идеально после среза кусочка сердца. А на второй день не регенерирует уже — только образовываются шрамы.

В каком возрасте человек начинает стареть? Если вы погуглите в интернете, то увидите, что единого мнения нет. Вот примеры:

• «И если один говорит, что старым человек становится в сорок, то второй считает, что его жизнь только начинается.»
• «Когда человек достигает 25-27 лет, рост останавливается и начинается процесс старения.»
• «Уже в возрасте около 20 лет начинается постепенное старение мозга. В возрасте от 30 до 40 лет начинают стареть мышцы, падает физическая выносливость. После 40 лет начинает происходить старение сердца. После 50 лет начинают стареть почки и желудок, ухудшается слух. исследования показали, что печень начинает стареть в возрасте около 70 лет»
• «Американские ученые высчитали возраст, с которого начинается старение человека. По мнению специалистов, старость приходит к человеку, когда в мозге начинает уменьшаться выработка миелина. Выяснилось, что пик выработки миелина и активности человека приходится на возраст 39 лет. После перехода этого возрастного рубежа в организме запускается процесс прекращения выработки миелина, и человек начинает стареть.»
• «Ученые пока даже не пришли к единому мнению, с какого возраста начинается старение организма.»
• «В  древности человеческую жизнь делили на молодость и старость, причем началом старения считали 35 лет, по Гиппократу  – 42 года»
• «уже в возрасте 25 лет резко проявляются первые признаки старения»
• «человеческий организм запускает процесс старения после 27 лет»

Если считать старением тот момент, когда внеклеточный матрикс начинает становиться более жестким, то старение начинается почти с самого рождения. Помните нежную кожу и тело новорожденного малыша. Он настолько нежен, что его легко повредить. Центральное слово - "повредить". Почему? Читаем дальше.

Возрастные изменения во внеклеточном матриксе, которые проявляются в жесткости суставов, сосудистой системы и капилляров почек, а также сетчатки глаз происходят в первую очередь из-за межмолекулярного «сшивания» молекул коллагена внеклеточного матрикса. Формирование перекрестных «сшивок» было продемонстрировано Верзаром еще более 40 лет назад. Сейчас уже известно, что этот процесс включает в себя два различных механизма: один строго контролируется с помощью ферментов в процессе развития и созревания, и происходит с постоянной скоростью, а второй случайный неферментативный, который зависит от многих факторов. Именно второй неферментативный известен, как гликация, включающий реакцию с глюкозой и с последующими продуктами окисления — является основной причиной ускоренного старения и испорченного коллагена внеклеточного матрикса в пожилом возрасте. Второй процесс может также ускоряться у больных сахарным диабетом из-за более высокого уровня глюкозы в анализах крови. Если бы на нас воздействовал только первый процесс, то старение протекало бы несколько медленнее (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973). Однако и первый процесс можно заблокировать теоретически с помощью фермента лизилоксидазы, который является катализатором конвертации молекул лизина в высоко реактивные альдегиды, участвующие в формировании поперечных сшивок во внеклеточном матриксе. Однако такая блокада хоть и замедлит модификацию матрикса, но теоретически может поставить жизнь под угрозу при любой травме и т.п.. Почему? Давайте рассмотрим пример.

Когда начинается старение? Одна из гипотез предполагает, что старение начинается тогда, когда регенерация органов без образования шрамов становится невозможной. Все попытки омоложения стволовыми клетками пожилых людей потерпели крах или оказались малоэффективными. Но чем моложе организм, тем больше действие стволовых клеток. А у новорожденных, так вообще чудеса. Сердце у однодневных мышат регенерирует идеально после среза кусочка сердца. А на второй день не регенерирует уже — только образовываются шрамы. Это потому, что в первый день активно идет образование ферментативных сшивок, и быстро увеличивается жесткость внеклеточного матрикса. С помощью ингибитора активности лизилоксидазы (β-аминопропионитрила (BAPN) исследователи заблокировали фермент лизилоксидазу, который является катализатором конвертации молекул лизина в высоко реактивные альдегиды, участвующие в формировании поперечных сшивок во внеклеточном матриксе. И сердце осталось способным регенерировать еще долгое время. Образование шрама - это просто "заплатка" соединительной тканью. А регенерация - это когда клетки создают новый участок полноценной ткани. Этот процесс долгий. Есть гипотеза, что, вероятно, регенерация отключается у взрослого организма, так как взрослому животному нужно быстро, хоть и некачественно заживлять раны. Вероятно, регенерация отключается из-за увеличения жесткость матрикса у взрослого организма, так как от скорости восстановления ран зависит выживание. Ставить заплатки на сердце шрамами это допустимо, и это работает какое-то время. И для эволюции это хорошо - животное успевает дать потомство и сохранить вид. А потом эволюции все равно, что с нами будет (https://advances.sciencemag.org/content/4/5/eaao5553)

www.ibecbarcelona.eu/young-at-heart-novel-temporal-window-of-cardiac-regeneration/

Некоторые рыбы и амфибии сохраняют прочную способность к регенерации сердца на протяжении всей жизни, но то же самое не относится к сердцу взрослых млекопитающих.  (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21350179)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28198139)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30794778) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29966974). Сердце взрослого млекопитающего не способно регенерировать вследствие постмитотической природы клеток сердца. Однако, сердце новорожденной мыши может регенерировать. Дело в том, что в течение первой недели жизни меняется состав внеклеточного матрикса, что влияет на рост и дифференцировку кардиомиоцитов у мышей. Для полной регенерации сердец новорожденных необходим такой компонент внеклеточного матрикса, как агрин. Ин витро рекомбинантный агрин способствует делению кардиомиоцитов, которые получены из мышиных и человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Ин виво однократное введение агрина способствует регенерации сердца у взрослых мышей после инфаркта миокарда, хотя степень пролиферации кардиомиоцитов, наблюдаемая в этой модели, предполагает наличие дополнительных терапевтических механизмов. Регенеративный эффект агрина у взрослых мышей наступает через 3-5 недель после травмы, что было подтверждено двумя независимыми лабораториями (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28581497).

А это показывал Саша Фединцев.
Еще один важнейший факт в пользу матриксной гипотезы: Lorenzo Magrassi, a neurosurgeon at the University of Pavia, thinks not. He recently transplanted neuron-making cells from mouse embryos into the developing brains of longer-lived rats. These cells matured into neurons that looked like mouse neurons… but with rat lifespans. They survived for up to 36 months, around twice as long as they normally do in their native mouse brains.

“Neurons do not have a fixed lifespan,” says Magrassi. “They may survive forever. It’s the body that contains them that die. If you put them in a longer-living body, they survive as long as the new body allows them to. It increases our hope that extending lifespan will not necessarily result in brain depleted of neurons.”

nationalgeographic.com/science/phenomena/2013/02/25/neurons-could-outlive-the-bodies-that-contain-them/

researchgate.net/publication/335174478_Niche_stiffness_underlies_the_ageing_of_central_nervous_system_progenitor_cells

Что это значит? Это прямо говорит о том, что функция клеток напрямую зависит от старения среды! Клетки могут по сути жить сколько угодно (как минимум, значительно больше типичной ПЖ вида)!
теперь попросту не может быть аргументов против матриксной гипотезы! Она ДОКАЗАНА

уже

клетки не имеют предела ПЖ, он задается средой и в бОльшей степени матриксом

Видимо раковые клетки теряют подчинение внешнему контролю и начинают вести себя как хотят - не в интересах организма и живут вечно. А организм - это когда каждая клетка свое место знает. И и эти клетки в организме организовал матрикс. А цена этой организации - старение. Так?

Выводы:

1. Основная причина старения человека, вероятно, лежит в старении внеклеточного матрикса. Несмотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс человека, теперь мы лучше знаем, что такое старение. А значит имеем большие шансы победить его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. В течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть во внеклеточном матриксе. С тех пор было проведено много попыток омолодить клетки, но ни одной удачной попытки омолодить внеклеточный матрикс пожилого человека.
2. Всю жизнь человека матрикс стареет - коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация "сшивок" разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за "сшивок" в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека - это предел.
3. Старый матрикс заставляет наши клетки стареть. А молодой матрикс может омолодить старые клетки до молодого состояния.
4. Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А бессмертные планарии все время растут и делятся, концентрация их "сшивок" разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса невозможно. Научиться омолаживать матрикс - это задача на следующие 20-30 лет, а может быть и на весь 21 век.
5. Внеклеточный матрикс окружает клетки организма и передает им команды, через специальные рецепторы, диктуя их судьбу. С возрастом внеклеточный матрикс становится более жестким из-за кальцификации, накопления поперечных сшивок, удаления гликозаминогликанов и др. Повышенное сшивание коллагена с возрастом, превращает молодые клетки в старые, вызывает атеросклероз сосудов, способствует прогрессированию опухоли.
6. В стареющем матриксе полное разрушение старого коллагена для обновления матрикса осуществляет катепсин К (CatK). Однако CatK не работает с удаленными гликозаминогликанами (GAGs), которые удаляются в процессе старения. Недоразрушенные участки накапливаются, повышая жесткость органов и тканей, что в итоге приводит к смерти. Также в молодом организме протеолитические ферменты не дают накапливаться рацемированным белкам. Однако, в тканях с замедленным метаболизмом из-за старения, количество рацемированных белков увеличивается. А поперечные сшивки коллагенов внеклеточного матрикса затрудняют доступ исправляющих ферментов к структурно измененным в результате рацемизации белкам, что также мешает заменять старые участки внеклеточного матрикса.
7. В последние годы набирает популярность удаление стареющих клеток для будто омоложения. Но такая стратегия бесполезна для стареющего организма человека, потому что старый внеклеточный матрикс делает клетки старыми. И малополезно удалять старые клетки среди старых. И наоборот, взаимодействие старых клеток с молодым внеклеточным матриксом достаточно для омоложения стареющих клеток до явно молодого состояния.
8. Если медицина и уровень жизни разных стран могут дать человеку дополнительные годы жизни в пределах 100 лет, то в самом старом возрасте мы наблюдаем одинаковый для всех людей предел долголетия на уровне 117 лет (рекорд). Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов - большинство биотехнологий омоложения могут увеличить только здоровый период жизни и немного продлить жизнь, но не позволят человеку жить более 117 лет. В настоящее время не существует в науке способа позволить человеку прожить более 117 лет. И даже это только рекорд. Все, на что мы можем рассчитывать - это 90-100 лет. Остальное могут предлагать только мошенники.
9. Когда начинается старение? Одна из гипотез предполагает, что старение начинается тогда, когда регенерация органов без образования шрамов становится невозможной. Сердце у однодневных мышат регенерирует идеально после среза кусочка сердца. А на второй день не регенерирует уже — только образовываются шрамы.
10. Уже сегодня известны некоторые витамины, БАДы, лекарства и факторы образа жизни, способные замедлять различные виды модификаций внеклеточного матрикса. Для полного обновления внеклеточного матрикса с целью настоящего омоложения человека, ученые должны научиться разбивать устойчивые поперечные сшивки коллагена. Но это, пока будущее.

• Возрастные изменение внеклеточного матрикса из-за кальция могут замедлять магний, витамин К2 (МК-7), аэробная физическая нагрузка.
• Возрастные изменение внеклеточного матрикса из-за чрезмерного его разрушения могут замедлять доксициклин, метформин, аэробная физическая нагрузка.
• Возрастные изменение внеклеточного матрикса из-за накопления сшивок в результате неферментативного гликирования могут замедлять сульфорафан из капусты брокколи, телмисартан, аэробная физическая нагрузка, диета OL.
• Возрастные изменение внеклеточного матрикса из-за фиброза могут замедлять пентоксифиллин, телмисартан, таурин, магний, аэробная физическая нагрузка,
• Возрастные изменение внеклеточного матрикса из-за ферментативного гликирования может замедлять ингибиторы активности лизилоксидазы, например, β-аминопропионитрила (BAPN). Но как их применять - пока непонятно.
• Для полного омоложения внеклеточного матрикса с целью настоящего омоложения человека, а не мошенничества, ученые должны научить разбивать устойчивые поперечные сшивки коллагена. Но это, пока будущее.
• Однако нельзя все это применять все и сразу. Разные причины, разные средства. Стратегия и тактика замедления модификации внеклеточного матрикса перечисленными средствами, изложена в ссылке. Однако она требует совместной работы с врачами, преподавателями по физической культуре. Самостоятельное лечение скорее всего навредит.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ

Узнайте подробнее помочь развитию блога.