Главная / Старость: причины / Первопричины / Старение внеклеточного матрикса – возможно главная причина ограничения продолжительности жизни у людей

Дата создания: 16 октября 2018

Обновлено: 09 июля 2021

Старение внеклеточного матрикса – возможно главная причина ограничения продолжительности жизни у людей

Вероятно основная причина старения человека лежит в старении внеклеточного матрикса. Основная - это не единственная, но та, которая делает наибольший вклад в то, что люди не могут продлить себе жизнь больше, чем 120 лет. Не смотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс, теперь мы вероятно знаем, что такое старение. А значит скорее всего победим его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. Ведь в течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть во внеклеточном матриксе. 2018 год - это год, когда мы вероятно начинаем путь к бессмертию человека. Благодарю Александра Фединцева, Nikolay Zak, Дениса Одинокова за информацию и гипотезы об основных механизмах старения человека, которые вошли в данный обзор. 

Организм человека состоит из тканей, а ткани состоят на 20% из клеток и на 80% - из внеклеточного матрикса. Наиболее важная структура внеклеточного матрикса - это коллагеновые волокна.

Внеклеточным матриксом называют неклеточные структуры ткани организма. Они составляют основу соединительной ткани и образуются её клетками. Основная роль внеклеточного матрикса заключается в том, что он обеспечивает механическую поддержку тканей, определяя их физиологические функции (кальцинированный матрикс костей и матрикс зубов; прозрачный матрикс роговицы; канатообразный матрикс сухожилий, выдерживающий огромные силы натяжения). Клетки составляют примерно 20% ткани, а остальные 80% составляет внеклеточный матрикс. Рассмотрим структуру внеклеточного матрикса.

1Интегрины, дистрогликаны, рецепторы домена дискоидина - белки, пронизывающие мембрану клетки - клеточные рецепторы, взаимодействующие с межклеточной средой и передающие различные межклеточные сигналы (см. рисунок слева). Через них клетка обменивается сигналами с другими клетками через внеклеточный матрикс.

Далее следует базальная мембрана, отделяющая клетку от внеклеточного матрикса. То есть клетка не контактирует с внеклеточным матриксом напрямую. Базальная мембрана формируется ламинином (светлая пластинка) и коллагеном IV типа (темная пластинка). Связанные белком нидогеном, они образуют пространственную структуру, а также играют роль механической поддержки и защиты клеток. Фибронектин - гликопротеин, также отвечающий за структуру тканей, может формировать мультимерные цепочки, участвует в адгезии - то есть в сцеплении клеток. Также здесь находится молекула протеина перлекана. Она помогает поддерживать эндотелиальный барьер - физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. Протеогликан агрин играет ключевую роль в нейромышечном соединении, отвечая за доставку нервных импульсов к мышечным клеткам. 

Далее следует внеклеточный матрикс. Внеклеточный матрикс пронизан волокнами коллагена - это фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилия, кости, дерма, хрящи и т.д.), обеспечивая ее прочность и эластичность. Эластин формирует трехмерную сеть белковых волокон. Эта сеть не только важна для механической прочности тканей, но также обеспечивает контакты между клетками, формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться. Изолирует разные клетки и ткани друг от друга. Например, обеспечивает скольжение в суставах. Аггрекан - протеогликановый хондроитинсульфат, который связывает воду, гиалуроновую кислоту и белки, а также формирует осмос. Соответственно наделяя соединительную ткань, в том числе межпозвоночные диски и хрящи устойчивостью к большим нагрузкам. Гиалуроновая кислота участвует в регенерации тканей, содержится во многих биологических жидкостях, в том числе в синовиальной. Отвечает за вязкость соединительной ткани. Гиалуроновая кислота в связке с аггреканом формирует устойчивость к компрессии. Также гиалуроновая кислота - это основной компонент биологической смазки и суставного хряща, в котором присутствует в виде оболочки каждой клетки хондроцита. В состав матрикса также входит вода. Вода на схеме обозначена голубыми волнами в самом низу схемы. Вода составляет 25% матрикса в костной ткани и до 90% в плазме крови. 

Коллаген VIIтипа играет роль связующего структурного элемента. Например, в коже - это якорные фибриллы, в связке дермы собственно кожи и эпидермиса. 

В самом внеклеточном матриксе находятся клетки, которые называются фибробластами. Это клетки, которые вырабатывают коллаген, эластин и протеогликаны. Также во внеклеточном матриксе могут находиться другие клетки: жировые, плазматические клетки, а в хрящах - хондробласты и хондроциты и т.д. в зависимости от типа ткани. 

При старении происходит изменение структур внеклеточного матрикса (см. картинку слева), вследствие чего нарушается функциональное состояние органов и тканей, развиваются разного рода патологии. Клетки перестают получать достаточное питание для их нормального роста и деления. Ухудшается нервная проводимость (связь между клетками), их мобильность. Мы называем это естественным процессом старения. Старение - это дисфункция, расстройство внутриклеточных взаимодействий, внеклеточных коммуникаций и систем прочих взаимосвязей. Болезнь - это расстройство, болезнь - это не отклонение от нормы. Старение - это болезнь. Способы устранения таких нарушений, а также методы их предотвращения являются одним из наиболее перспективных направлений современной геронтологии.

Всю жизнь человека матрикс стареет - коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация "сшивок" разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п.  Когда отвердение тканей из-за "сшивок" в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека - это предел.

11998 год, Бристольский университет, Лэнгфорд, Великобритания. Вредные возрастные изменения во внеклеточном матриксе, которые проявляются в жесткости суставов, сосудистой системы и капилляров почек, а также сетчатки глаз происходят в первую очередь из-за межмолекулярного "сшивания" молекул коллагена внеклеточного матрикса. Образование таких белковых "сшивок" во внеклеточном матриксе может являться результатом воздействия радиации и свободных радикалов. Формирование перекрестных "сшивок" было продемонстрировано Верзаром еще более 40 лет назад. Сейчас уже известно, что этот процесс включает в себя два различных механизма: один строго контролируется с помощью ферментов в процессе развития и созревания, и происходит с постоянной скоростью, а второй случайный неферментативный, который зависит от многих факторов. Именно второй неферментативный известен, как гликация, включающий реакцию с глюкозой и с последующими продуктами окисления - является основной причиной ускоренного старения и испорченного коллагена внеклеточного матрикса в пожилом возрасте. Второй процесс может также ускоряться у больных сахарным диабетом из-за более высокого уровня глюкозы в анализах крови. Если бы на нас воздействовал только первый процесс, то старение протекало бы несколько медленнее.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973

12001 год, Бристольский Университет, Великобритания. Внешнее старение проявляется, как морщинистая кожа, ухудшение состояния суставов, сокращение роста тела. Но мало того. Не только морщины. Аналогичные изменения происходят и во внутренних органах. Главным образом - в сердце, в сосудистой системе, в печени, в почках в легких и др. Внешние проявления старения тканей, происходящие в пожилом возрасте, прежде всего, зависят от двух основных структурных протеина организма: коллаген и эластин. Изменения в этих белках связаны с межмолекулярным сшиванием и модификациями боковых цепей. Однако новый коллаген и эластин образуется очень медленно. 

Биологическое разнообразие коллагеновых тканей можно объяснить семейством молекул коллагена, которые в некоторой степени характерны для определенных органов или систем. Например, кости и сухожилия содержат преимущественно I тип коллагена, сосудистая система III тип, а хрящ II тип. Волокнистые базальные мембраны обладают IV типом. С возрастом в коже увеличивается III тип коллагена. 

Для подтверждения роли конечных продуктов гликирования в пагубном влиянии на функционирование тканей был проведен эксперимент. Вводились конечные продукты гликирования в ткани крыс. В последствии в тканях крыс были выявлены проявления возрастных диабетических изменений, хотя у крыс глюкоза была всегда в норме, а значит не могло быть повышенной глюкозы в крови, и не могло быть диабета.  

При сердечно-сосудистых заболеваниях конечные продукты гликирования вызывают формирование ковалентных связей "сшивок" с аминогруппами коллагена, что является причиной потери эластичности сосудов и захвата ЛПНП стенками артерий. Конечные продукты гликирования также могут вызывать гликирование ЛПНП, что может способствовать их окислению. Окисленные ЛПНП являются одним из основных факторов в развитии атеросклероза. Более того конечные продукты гликирования могут связываться с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE) что вызывает оксидативный стресс и активацию воспалительных реакций в эндотелиальных клетках сосудов. Интересно, что телмисартан снижает уровень рецепторов конечных продуктов гликирования у пациентов с эссенциальной гипертензией (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16271939).

Высокие уровни конечных продуктов гликирования были обнаружены в плазме и в коронарных артериях пациентов с историей курения. Предположительно из-за проглатывания конечных продуктов гликирования, образующихся при отверждении табака. Основными причинами смерти курильщиков являются инфаркт миокарда и легочные заболевания. А нахождение конечных продуктов гликирования указывает на ускоренное старение внеклеточного матрикса курильщиков.

Недавно ученые проанализировали ткани аорты больных сахарным диабетом на наличие перекрестных связей гликирования и продемонстрировали значительную корреляцию с увеличением жесткости аорты. Установив роль гликирования в усилении жесткости аорты, ученые изучили образование конечных продуктов гликирования в изолированном чистом эластине. Эластин, как известно, отвечает за эластичность артерий, которая снижается с возрастом. Было показано, что гликирование эластина снижает его функциональные свойства. 

Существуют ряд препаратов, которые частично снижают образование конечных продуктов гликирования на различных уровнях в организме. Если рассматривать только те вещества, которые могут продлевать жизнь, то среди них можно выделить метформин (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762829), таурин, сульфорафан из брокколи (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26461301), витамин b6 (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762829), рамиприл (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093), доксициклин (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9972141). Вероятно одни из самых сильных среди них являются витамин B6 и доксициклин, а также сульфорафан.

Чрезмерное и многократное воздействие ультрафиолетового излучения от солнца вызывает преждевременное старение кожи, которое проявляется в виде морщин, измененной пигментации, аномальных изменений эластина и коллагена, проявляется в повышением синтеза разрушающих коллаген матриксных металлопротеиназ.

"Расшивка" поломанного коллагена осуществляется специальным ферментом - матриксная металлопротеиназа 1 (MMP-1). Однако под воздействием ряда факторов MMP-1 не способен расщеплять эти структуры. В результате нити коллагена накапливаются в межклеточном пространстве и являются причиной появления морщин. В том числе существует тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 (TIMP-1), который регулирует уровень MMP-1. TIMP-1 может быть маркером старения или преждевременного старения 

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22385081

2015 год, Университет Мартина Лютера Галле-Виттенберг, Германия. С одной стороны конечные продукты гликирования ускоряют старение и вызывают ряд возраст-зависимых заболеваний. С другой стороны конечные продукты гликирования могут заблокировать некоторые виды опухолей: например, заблокировать рост опухоли легкого через механизмы гормезиса. Поэтому чрезмерное подавление конечных продуктов гликирования, например, с помощью альфа-липоевой кислоты, может улучшать выживание раковых опухолей (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27075625) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18926695) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785389). И в этом случае лучше применять ингибиторы конечных продуктов гликирования со свойствами митогорметинов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400) - например, сульфорафан из брокколи (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15764812).

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25536383

Известно, что при дефиците эстрогена обмен веществ в коже ухудшается, чем объясняется, к примеру, замедление заживления ран у пожилых людей. То же самое наблюдается у курильщиков. Молекулярные механизмы данных процессов мало изучены. Группой Таллера было показано, что в регуляции данных изменений принимает участие фермент матриксная металлопротеиназа (MMP-13). В целом матриксные металлопротеиназы - семейство внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Они участвуют в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, сдерживании роста опухолей. Исследования показали, что табачный дым и дефицит эстрогенов увеличивали активность ММР-13 у старых мышей. При этом активность тканевых ингибиторов металлопротеиназы (TIM-13), которые подавляют MMP-13, была одинаковой во всех группах. 

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19602952

2012 год, Университет Мюнстера, Германия. Долгоживущие волокна коллагена во внеклеточном матриксе кожи человека заменяются в течение 10 лет. Они в основном повреждаются гликированием. Впервые гликированный коллаген в коже начинает наблюдаться в возрасте 20 лет. Ежегодно он накапливается, и его доля растет на 3,7% в год. Уже к 80 годам доля гликированного коллагена увеличивается до 30-50%. Низкокалорийная диета может эффективно снижать скорость накопления конечных продуктов гликирования в организме человека.  

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23467327

Если внеклеточный матрикс — важный компонент в старении, то матриксные металлопротеиназы его разрушают. А доксициклин — единственный ингибитор матриксных металлопротеиназ, одобренный в США и используемый в клинике широко годами, который ингибирует матриксные металлопротеиназы в дозах ниже антимикробных — 20-50 мг в сутки. До сих пор, Periostat (действующее вещество-доксициклина гиклат) является единственным ингибитором матриксных металлопротеиназ, который был одобрен в США (FDA). Он используется для лечения периодонтита. У других ингибиторов матриксных металлопротеиназ наблюдались серьезные побочные эффекты в ходе доклинических исследований. Эти побочные эффекты вызваны недостаточной селективностью. Матриксные металлопротеиназы рассматриваются как перспективные мишени для терапии рака. Доксициклин ингибирует матриксные металлопротеиназы-2 и матриксные металлопротеиназы-9. Экспрессия и активность матриксных металлопротеиназ-2 и матриксных металлопротеиназ-9 часто повышена при раке человека. 

2012 год, Университет Небраски, Омаха, США. Доксициклин может почти на 40% продлевать максимальную и среднюю продолжительность жизни мышам с аневризмой аорты, а сочетании с лозартаном отменяет прогрессирование заболевания (см. картинку слева). Этот эффект происходит за счет того, что доксициклин ингибирует матриксные металлопротеиназы-9 и матриксные металлопротеиназы-2, а также снижает Трансформирующий Фактор Роста-β, который участвует в эпителиально мезенхимальном переходе, вызывающем фиброз - утрату органом его функции в результате разрастания соединительной ткани с появлением рубцовых изменений. Также доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 месяцев, лучше совместно с пробиотиками, может тормозить на 40% прогрессирование аневризмы брюшной аорты и сосудов головного мозга у людей, как было показано в рандомизированном контролируемом исследовании на 258 пациентах в возрасте ≥55 лет. У пациентов с аневризмой аорты после лечения доксициклином в течение 6 месяцев, матриксные металлопротеиназы-9 в плазме крови увеличились всего на 14%, тогда как у пациентов без лечения — на 83%.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22550139
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20189193
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632241

Доксициклин ингибирует матриксные металлопротеиназы-9 и матриксные металлопротеиназы-2. Матриксные металлопротеиназы-9 и матриксные металлопротеиназы-2 приводят к деградации коллагена IV типа - это необходимое условие для метастазирования и прогресса большинства раковых опухолей. Также матриксные металлопротеиназы активизируют Трансформирующий Фактор Роста-β, который участвует в эпителиально мезенхимальном переходе с последующим фиброзом - это ключевой процесс, вовлеченный в метастазы рака. К тому же матриксные металлопротеиназы-2 повышают ангиогенез - важное условие для питание раковых опухолей кровью. Именно поэтому минидозы доксициклина 20-40 мг в сутки — мощное средство для профилактики многих видов рака — активно идут клинические испытания на людях. Подробно читайте здесь.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
  • www.clinicaltrials.gov, number NCT01811992

12013 год, Университет Джона Хопкинса, США. Фиброз печени - утрата печенью ее функции в результате разрастания соединительной ткани с появлением рубцовых изменений - наблюдается часто во время старения. Трансформирующий Фактор Роста-β участвует в эпителиально мезенхимальном переходе с последующим фиброзом печени. Дефицит витамина D распространен у больных с тяжелым фиброзом печени. Биологически активный витамин D подавляет образование коллагена I типа в печени, блокируя Трансформирующий Фактор Роста-β. Коррекция дефицита витамина D в анализах крови у пациентов с хронической болезнью печени является потенциальной терапией для подавления прогрессирования фиброза печени. Это важно, так как именно стареющий матрикс механически активизирует TGF-β по данным исследований 2014 года Университета Торонто, Канада.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161

Фиброз — это разрастание коллагена с появлением рубцовых изменений в различных органах, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления в процессе старения. Фиброз любого органа предшествует потере органом его функции. Основные участники фиброза — это фибробласты и коллаген (коллаген первого и третьего типа). Один из важных стимуляторов фиброза — это гормон ангиотензин II, который повышается у людей с повышенным артериальным давлением. Поэтому люди с повышенным артериальным давлением стареют быстрее. Также на фиброз тканей влияет гормон альдостерон, который тоже повышен у людей с повышенным артериальным давлением. Также механическое перенапряжение сердца при высоком артериальном давлении и повышение активности гормона ангиотензина II, приводят к активности TGF beta, который стимулирует фиброз. Поэтому многие лекарства от повышенного артериального давления тормозят разрушение сердца от фиброза тканей.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7935686
  • https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12529270
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679171
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563223
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799085

2014 год, Национальная Больница Тайваньского Университета. Сочетание пентоксифиллина с иАПФ или сартанами еще более эффективно для лечения хронической почечной недостаточности, для снижения уровня протеинурии и смертности. Мета-анализ 2015 года - сочетание пентоксифиллина с сартанами (либо с иАПФ) безопасно. Пентоксифиллин при запущенной степени хронической почечной недостаточности защищал почки лучше, чем монотерапия лекарствами группы сартаны или иАПФ. Комбинация пентоксифиллина с иАПФ может почти полностью заблокировать прогресс заболевания почек. Прогресс в терминальной стадии почечной недостаточности характеризуются диффузным фиброзом. TGF-β1 (трансформирующий фактор роста-β) - ключевой посредник почечного фиброза, который действует через CTGF. Пентоксифиллин - мощный ингибитор фактора роста соединительной ткани (CTGF), несмотря на постоянный уровень TGF-β1 из-за активации ангиотензином II.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272

Мы можем ускорить старение матрикса, питаясь едой с высокой гликемической нагрузкой, употребляя в пищу много конечных продуктов гликирования, много полиненасыщенных жирных кислот, ведя малоактивный образ жизни, либо чрезмерно сильно злоупотребляя физическими нагрузками. А все, что продлевает жизнь животным - замедляет старение матрикса.

1Исследования  молекулярных механизмов показывают, что чрезмерная активность рецепторов AGE (рецепторы конечных продуктов гликирования, которые активируются конечными продуктами гликирования) подавляет действие оптимальногоИФР-1 на продление жизни. Это хорошо показано на картинке (картинка взята из презентации Москалева А.).  Тогда возникает вопрос, а могут ли конечные продукты гликирования помешать продлевать жизнь различными диетами? Конечные продукты гликирования (AGEs) связываются с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE).Активация рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) повышает воспаление, которое ускоряет старение. sRAGE - эндогенные ингибиторы активности RAGE. AGEs и RAGE повышены при диабете. Блокада активации RAGE с помощью sRAGE снижает сосудистую проницаемость, снижает развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. Сейчас даже можно купить набор реагентов для количественного определения рецептора конечных продуктов гликозилирования (sRAGE) методом иммуноферментного анализа для биохакера (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855

cr

В исследованиях на мышах, проведенных в Медицинской школе Маунт Синай (США), 2007 г., было показано, что диета с сокращением одного из самых распространённых конечных продуктов гликирования  (N(e)-(карбоксиметил)лизина (sCML) была достаточна,  чтобы значительно увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни животных (на 15 и 6% соответственно). Мыши, в рационе питания которых снижали содержание продуктов с большим количеством конечных продуктов гликирования,  жили значительно дольше (см. график слева). Кроме того,  у мышей  с  низким уровнем конечных продуктов гликирования в рационе питания  удалось значительно снизить вес тела. Это показывает, что лишний вес — это не только следствие потребления большого количества калорий с пищей, но и следствие высокого потребления  конечных продуктов гликирования.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505

cr2

Но вот важный факт! В следующем исследовании, проведенном сотрудниками Медицинской школы Маунт Синай (США) в 2008 г.,  было показано, что если низкокалорийный рацион составляли так, что в нем было конечных продуктов гликирования столько же, сколько было без сокращения калорий, то эффекта продления жизни животных не наблюдалось, продолжительность жизни даже незначительно сокращалась (см. график слева).  Из этого можно сделать вывод, что скорее всего, эффект продления жизни обусловлен уменьшением конечных продуктов гликирования в рационе. Ведь, съедая меньше пищи, мы съедаем и меньше конечных продуктов гликирования, если не менять сам рацион, а только уменьшать количество съеденного. 
Какое практическое значение это может для нас иметь? Если сократить прием с пищей углеводов, но при этом употреблять жареную, запечённую пищу, долго хранившиеся  жиры или жиры от возрастных  животных, то ожидаемого увеличения продолжительности жизни не будет. 

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606

Сторонники кетодиет любят жареную пищу и не верят, что она вредна. При жарке в пище образуется рекордное количество конечных продуктов гликирования, о чем будет идти речь ниже. Однако приверженцы кетодиет считают, что они не усваиваются из пищи, и полагают, что это какие-то другие конечные продукты гликирования. В последнее время даже стали сомневаться, что конечные продукты гликирования вредны.

Это те же конечные продукты гликирования — AGE-производные метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизин (sCML). Диетическое потребление конечных продуктов гликирования связано с их обнаружением в крови (смотрите результаты исследований, приведенные ниже). Хотя эти вещества могут мешать выживать некоторым видам рака, тем не менее они и вызывают через индукцию воспаления эти же виды рака, а также через воспаление и через действие на рецепторы АТ1 (гормона ангиотензина II) вызывают (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15569303) гипертоническую болезнь и атеросклероз.

Но действительно ли конечные продукты гликирования из пищи попадают в кровь? Сотрудники Медицинской школы Маунт Синай (США) в 2007 г. провели исследование 172 молодых (< 45 лет) и более старшего возраста (> 60 лет) здоровых людей для того, чтобы определить, отличалось ли содержание в крови конечных продуктов гликирования AGE-производных метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизина (sCML) в этих двух возрастных группах. Также изучали влияние (независимо от возраста) потребления конечных продуктов гликирования с пищей на их количество в крови, их связь с воспалением. Повышенное потребление с пищей конечных продуктов гликирования (но не калорий) независимо от возраста коррелировало с повышенным уровнем конечных продуктов гликирования в крови и с повышением маркера воспаления (уровня С-реактивного белка).

Такой же вывод был сделан и годом ранее у пациентов с почечной недостаточностью. В 2003 г. сотрудники Медицинской школы Маунт Синай (США) провели исследование. Двадцать шесть пациентов с недиабетической почечной недостаточностью на диализе были разделены на две группы. Первая группа получала диету с высоким, а вторая — с низким содержанием конечных продуктов гликирования в течение четырех недель. Затем в течение трех дней в крови натощак и в моче определяли наличие таких конечных продуктов гликирования, как AGE-производные метилглиоксаля (sMG) и N(e)-(карбоксиметил)лизин (sCML). Содержание конечных продуктов гликирования зависело от потребления конечных продуктов гликирования с пищей. 

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509

1Но почему конечных продуктов гликирования много именно в жареном, печеном и в несвежих продуктах животного происхождения? В 2013 г.  сотрудниками Медицинской школы Маунт Синай (США) в течение нескольких лет проводилось крупное исследование. Изучали влияние конечных продуктов гликирования из  пищи на здоровье, сравнивая продукты питания, получившие термическую обработку: кипячение (100°С), поджаривание (225°С), жарку во фритюре (180°С), выпекание в духовке (230°C) и обжарку (177°С).  Выяснилось, что чемпионом  по содержанию  конечного продукта гликирования  карбоксиметиллизина является жареный бекон. В 100 грамм жареного бекона содержится столько карбоксиметиллизина, сколько наша глиоксалазная система способна обезвредить только за неделю. Кусок жареного бекона снабжает организм таким количеством карбоксиметиллизина, которое в несколько раз превышает количество карбоксиметиллизина во всех других продуктах питания, съеденных за день.

Ссылка на таблицу из исследования о содержании КПГ (карбоксиметиллизина) в продуктах питания:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1

Стараться полностью исключить конечные продукты гликирования из пищи не нужно, глиоксалазная система организма успешно с ними справляется.  Сульфорафаниз брокколи очень мощно стимулирует  эту систему. Нужно просто не допускать переизбытка конечных продуктов гликирования в нашем организме. Для этого достаточно не употреблять в пищу продукты с  высоким гликемическим индексом(сладости, мучное и др.), так как они вызывают гликирование именно в самом организме, а также нужно по возможности есть сырые продукты питания — особенно овощи. Чем дольше продукты проходили термическую обработку, и выше была температура их приготовления, тем больше в них конечного продукта гликирования (карбоксиметиллизина). Это хорошо видно на следующем рисунке и показано в таблице (см. таблицу внизу).  Так в сырой курице мало конечных продуктов гликирования. В варёной курице, приготовленной в микроволновой печи или тушёной — уже больше. А в жареной, и тем более, в приготовленной в духовом шкафу — ещё больше.

1Самый распространенный способ обогащения пищи конечными продуктами гликирования — это поджаривание пищи, запекание и другие способы высокотемпературной обработки. Чем дольше и чем при больших температурах готовится пища, тем больше в ней этих веществ,  поэтому рекомендуют пользоваться микроволновыми печами. Поэтому лучше всего овощи употреблять в пищу сырыми, каши не варить, а запаривать, а мясо варить, но не запекать и не жарить. Например, количество конечного продукта гликирования (карбоксиметиллизина)  в куриной грудке в зависимости от способа термической обработки меняется (см. таблицу).

2015 год, Гарвардский Институт стволовых клеток и Принстонский Университет, США. Интервенции, которые задерживают старение, мобилизуют механизмы, которые защищают и восстанавливают клеточные компоненты. Но было неизвестно, как эти интервенции могут замедлить старение внеклеточного матрикса. В этом исследовании было показано, что разнообразные генетические, диетические или фармакологические вмешательства, продлевающие жизнь, задерживают также возрастное снижение экспрессии коллагена. То есть замедляют старение внеклеточного матрикса.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099

2012 год, Институт Сердца Святого Луки больницы Канзас-Сити, Миссури, США. При чрезмерной физической нагрузке в сердечной мышце повышался уровень коллагена — прогрессирует фиброз - разрастание коллагена во внеклеточном матриксе, которое приводит к его деградации. Более 30 небольших подобных исследований нашли патологический фиброз в сердцах (при МРТ) у 6 из 12 «бессимптомных» мужчин, которые на протяжении всей жизни занимались чрезмерно длительными нагрузками на выносливость. Но не нашли патологический фиброз в сердцах у молодых спортсменов тренирующихся на выносливость, а также не нашли в контрольной группе, подобранной по возрасту, подобному тем мужчинам, которые всю жизнь занимались чрезмерным бегом. То есть, похоже, марафонцы приобрели фиброз сердечной мышцы из-за чрезмерных тренировок. Исследование 47 марафонцев показало, что у них достоверно выше скорость распространения пульсовой волны и жесткость аорты в сравнении с контрольной группой, малоактивных людей. Малоподвижный образ жизни плохо действует на сердце. Но даже артерии малоактивных людей были более эластичные, чем сердца марафонцев. Эластичность напрямую завязана на кальцификацию и сшивки из-за гликирования

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475

1Троксерутин — ингибитор гиалуронидазы и может повышать уровень гиалуроновой кислоты в тканях. Гиалуроновая кислота - важный компонент внеклеточного матрикса. Это должно быть хорошо для кожи и для защиты от рака. У голого землекопа (см. рисунок слева) один из важных онкопротекторных механизмов - это избыток гиалуроновой кислоты в тканях. Повышенная активность гиалуронидазы (фермента, расщепляющего гиалуроновую кислоту) характерна для многих клеточных линий метастазирующих злокачественных опухолей. Делаются попытки использовать препараты, подавляющие активность гиалуронидазы, в качестве противоопухолевых средств. Раковая опухоль, чтобы вторгнуться здоровую ткань, секретирует матриксные металлопротеиназы, которые разрушают коллаген, а также стимулируют секрецию гиалуронидазы - фермента, разрушающего гиалуроновую кислоту. Если ингибировать троксерутином гиалуронидазу, а доксициклином матриксные металлопротеиназы, то будем не только выглядеть моложе, но и сильно осложним раковым опухолям жизнь. Во многих случаях они просто не смогут вырасти.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferon

Старый матрикс заставляет наши клетки стареть. А молодой матрикс может омолодить старые клетки до молодого состояния. То есть для того, чтобы победить старение вполне достаточно научиться омолаживать матрикс. Но мы умеем омолаживать клетку, и не умеем омолаживать матрикс. 

12011 год, Лондонский Университет, Великобритания и 2013 год, Научно-исследовательский институт Лернера, США. Жесткость матрикса влияет на миграцию, пролиферацию и выживаемость клеток. Образование поперечных сшивок внеклеточного матрикса имеет важнейшее значение для подвижности клеток. Внеклеточный матрикс подает физические сигналы клеткам, вызывая изменения их формы, их подвижности, меняя транскрипцию генов, регулируя миграцию и дифференцировку клеток. Таким образом состояние и здоровье клеток зависит от состояния внеклеточного матрикса. Также внеклеточный матрикс выполняет роль проводника электрического импульса в сердце и не только. А его старение приводит к нарушению сердечной проводимости, к аритмиям и смерти. Благодаря пролину молекулы коллагена внеклеточного матрикса проводят слабые электромагнитные волны, генерируемые клетками и тканями, и, возможно, в дополнение к механическим и химическим сигналам, формируют единую биоэлектрическую сигнальную систему организма. Интересно отметить, что, меняя топографию среды или электромагнитное излучение, можно не только управлять клеточным циклом, но и превращать взрослые соматические клетки в стволовые без помощи вирусов с вектором факторов Яманака. Механизмы влияния механической жесткости внеклеточного матрикса на здоровье, старение и омоложение стволовых и специализированных клеток хорошо изучены в сотнях исследований с которыми можно ознакомиться здесь.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907

Внеклеточный матрикс подвергается модификациям (гликированию, карбамилированию, а самое главное — окислению продуктами перекисного окисления липидов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). При этом внеклеточный матрикс гораздо труднее обновлять (это доказанный факт, оборот коллагена очень медленный — примерно 5 раз за жизнь), а постаревший матрикс через механосенсоры влияет крайне негативно на стволовые клетки (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). По словам А. Фединцева: "Что же касается старения и нестарения, то тут все сложнее. Старение — это накопление таких повреждений, что потом сказывается в резком снижении жизнеспособности, а нестарение — это когда повреждения не копятся. Таким образом, старение и нестарение - это два режима управления макромолекулярными повреждениями. Мы или копим повреждения и поначалу почти не умираем, либо не копим повреждения, имеем постоянную, но относительно высокую смертность, которую можно уменьшить, повысив преобладание жирных кислот с более низким индексом пероксидации в составе клеточных мембран".

 

1Взрослые стволовые клетки можно омолодить, выращивая их в молодой среде - по крайней мере, у мышей по данным статьи, опубликованной в 2011 году в журнале NewScientist. Мезенхимальные стволовые клетки находятся в костном мозге у взрослых людей и могут дифференцироваться в различные типы клеток. Эти клетки имеют большой потенциал, но в целом их качество и количество уменьшается с возрастом. И вот Сяо-Дон Чэнь из Научного центра здоровья Техасского Университета в Сан-Антонио со своей командой взяла мезенхимальные стволовые клетки у 3-х месячных (молодых мышей) и у 18 месячных (старых мышей). 

  • Когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в старом внеклеточном матриксе, то старые оставались такими же, а молодые клетки старели - оба вида клеток показывали лишь 4,1 и 3,8 кратное расширение соответственно.
  • Но когда клетки и старых и молодых мышей пытались выращивать в молодом внеклеточном матриксе, то старые клетки молодели - оба вида клеток показывали 16,1 и 17,1 кратное расширение соответственно.

Эти данные показали, что можно брать старые стволовые клетки от старых людей и выращивать их на молодом внеклеточном матриксе. В этом случае старые клетки опять омолаживаются, что также было подтверждено в 2014 году учеными из Университета Падуи, Италия (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Интересно, что омолодить гемопоэтические стволовые клетки можно с помощью циклов голоданий. У мышей 6 циклов голоданий по 3 дня каждые 2 недели, снижают гормон роста и ИФР-1, что вызывает активацию фактора транскрипции FOXO1, омоложение гемопоэтических стволовых клеток до уровня молодых (восстанавливая их регенеративную функцию, снижая их окислительный стресс, и защищает их ДНК от повреждений, снижая гибель гемопоэтических стволовых клеток, восстанавливая соотношения миелоидно-лимфоидной ориентации и др.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Ключевая роль внеклеточного матрикса в регулировании поведения клеток - это уже устоявшийся факт, и эта концепция особенно важна для стволовых клеток, которые определяются уникальной и специализированной нишей, в которой внеклеточный матрикс играет важнейшую роль. Это может означать, что основная, хоть и не единственная, причина старения, возможно, кроется не в клетке, а во внеклеточном матриксе. "Cуть старения в том, что клетки умеют обновляться, а внеклеточный матрикс не умеет. Поэтому половая линия клеток и не стареет, т. к. при рождении и росте ребенка, внеклеточный матрикс создается с нуля. В попытках объяснить старение мы слишком сильно фокусируемся на клетках. Клетки нашего организма, видимо, действительно могут омолаживаться «сбрасывая повреждения» во внешний мир. А внешний мир - это межклеточное пространство (внеклеточный матрикс) с его белками. При этом эти белки портятся. Это и есть старение. Поэтому ребенок и рождается молодым у старых родителей, так как эмбрион строит заново межклеточное пространство» (Примечание: автор цитаты Александр Фединцев)

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
  • www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008

1Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Эволюции просто было «не выгодно» решать эту проблему у многих видов животных в рамках старого организма. Эволюция научилась обходить эту проблему другим более простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый внеклеточный матрикс с нуля. Почему эволюция пошла другим путем? Вероятно просто незачем разрабатывать сложные механизмы омоложения матрикса, когда в дикой природе особи не живут столько, чтобы умирать от его дисфункции. Животные просто чаще всего не доживают до старости. Например, львы в природе дольше 16 лет не живут. А в неволе способны жить до 27 лет. Если старение затрагивает 1% животных, а для замедления старения должно быть отдано в жертву 10% молодых животных, то замедление старения не будет поддержано естественным отбором в процессе эволюции. Голый землекоп медленно стареет, зато массово умирает не от старения в молодости, в сравнении с молодой мышью. Люди с синдромом Ларона медленно стареют, но часто умирают и имеют много недостатков. Циклы голоданий продлевают жизнь, но снижает стрессоустойчивость. Нематоды daf2 долго живут на плоскости, но быстро вымирают в 3d мире и тд и тп. Можно устроить большой террор, вычищать малейший мусор и не стареть, но тогда понизится стрессоустойчивость.

Ссылка на исследование:

  • www.nature.com/articles/362595a0

Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А бессмертные планарии все время растут и делятся, концентрация их "сшивок" разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Научиться омолаживать матрикс - это задача на следующие 20-30 лет. 

Даже, если клетки организма будут омолаживаться (либо только половые через мейоз, либо все через эпигенетическое репрограммирование), то омоложение организма не наступает во взрослом возрасте. Это происходит потому, что помимо клеток стареет наш внеклеточный матрикс.

1Когда у старых родителей рождается новый ребенок, то эмбрион строит заново свой матрикс, а клетки, из которых формируются зигота, умеют обновляться. В то же время мы знаем, что матрикс вполне способен оказывать влияние на жизнеспособность клеток. Старый матрикс старит наши клетки www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Даже незначительные изменения модуля сдвига и вязкоупругости внеклеточной среды оказывают сильное влияние на клетки – «старый» внеклеточный матрикс может существенно ограничивать эффективность применения сенолитиков и терапии стволовыми клетками. Так, «молодые» фибробласты стремительно стареют в старом матриксе и наоборот – «старые» клетки утрачивают признаки связанного со старением секреторного фенотипа в «молодом» матриксе. К тому же в результате реакции неферментативного гликирования образуются конечные продукты гликирования (AGEs), которые вызывают старение матрикса,  взаимодействуют с рецепторами RAGE, вызывают воспаление, способствуют активизации пути рапамицина mTOR, а также вызывают гипертоническую болезнь через активацию рецепторов ангиотензина AT1 и вносят вклад в патогенез почти всех возраст - зависимых заболеваний (болезнь Альцгеймера, рак, атеросклероз, диабет). Однако, если клетки освободить от старого внеклеточного матрикса, то они могут самоомолодиться, как было показано в исследовании 2008 года, Гетеборгского Университета в Швеции. Но клетки в старом внеклеточном матриксе самообновляться не могут.

Если стареет наш внеклеточный матрикс, накапливаются сшивки коллагена, то может быть можно их разрушать и омолаживать наш матрикс?  1998 год, Отделение эндокринологии, институт сердечно-сосудистых исследований Маастрихт и Университет Маастрихт, Нидерланды, 2012 год, Отделение анестезиологии и реаниматологии, Медицинское учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, США. Была сделана попытка омоложения внеклеточного матрикса крыс с помощью Алагебриума (Alagebrium) и физических упражнений. В результате у крыс сердце и сосуды стали более эластичными, стали моложе. С одной стороны замедление накопления новых сшивок коллагена упражнениями и "разбивка" уже сформированных "сшивок" с помощью Алагебриума может представлять собой терапевтическую стратегию для возрастной желудочковой и сосудистой жесткости - омоложения внеклеточного матрикса. Однако в данных исследованиях речь не идет о том, что алагебриум разрушил все поперечные сшивки.  Существует очень большое количество видов поперечных сшивок. Многие из них еще не известны. И алагебриум разрушает лишь малый процент — один вид нестабильных сшивок (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). Отсюда небольшие временные улучшения у крыс. Тем не менее другие виды будут накапливаться и алагебриум уже не будет приносить пользы. 

1Стареющий внеклеточный Матрикс человека имеет разные поперечные сшивки. Их очень много разных видов — известно около 20, но это далеко не все. Многие еще не изучены. Глюкосепан — один из них и самый частый у людей. Алагебриум его не расщепляет (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). На данный момент группа Дэвида Шпигель из Йельского Университета работает над синтезом антител против содержащих глюкосепан белков. Однако, есть вероятность, что ни антитела, ни энзимы, по причине своих размеров, не смогут проникнуть между фибриллами коллагена. Более того, разорванные поперечные сшивки коллагена восстанавливаются после окончания приема препарата, что будет требовать повторный курс терапии. Поэтому искусственные энзимонтоподобные катализаторы, размеры которых могут быть в несколько раз меньше размеров оригинальных энзимов – видятся более интересной альтернативой. Подобные молекулы с заданной каталитической активностью – спиролигомеры (spiroligomeres) разрабатывает группа Христиана Шафмейстер из Темпльского университета. Глюкосепан встречается в человеческих тканях минимум в 10 раз чаще, чем другие даже самые часто встречающиеся вещества, образующие поперечные сшивки. И в 1000 раз чаще, чем редко встречающиеся. Но и при этом глюкосепан все равно составляет лишь около 20% сшивок человека. И даже если мы научимся разрушать глюкосепан — это лишь временная отдышка от прогрессирования старение и небольшое временное улучшение. У более короткоживущих животных доминируют другие вещества, образующие сшивки. Так у грызунов в организме доля альфа-дикетоновых сшивок выше, чем у человека. А алагебриум разрушает именно альфа-дикетоновые сшивки, а конкретно - карбоксиметиллизин, самый распространённый поздний продукт реакции Майяра, накапливающийся в организме при диабете. Поэтому он лучше действует на грызунов. Но и глюкосепан и альфа-дикетоновые сшивки — это все равно лишь малый процесс всех сшивок, которых известно много видов, а многие виды просто еще не обнаружены. Поэтому алагебриум лишь немного помогает грызунам. Но задачу "разрушить все излишние сшивки" он не решает. По мере накопления других сшивок, процесс деградации коллагена алагебриумом все же не остановить даже и у грызунов. И чем больше живут животные, тем больше накапливается в них именно глюкосепан из известных. Даже если грызунам разрушить альфа-дикетоновые сшивки, то глюкосепановые сшивки все равно будут накапливаться и повредят коллаген. А кроме них еще много других сшивок. И на их изучения нужно потратить годы. Примечательно, что одно из веществ, создающих поперечные сшивки — пентозидин, одинаково линейно накапливается и у людей и у грызунов. К 14 годам у «предельно старой» собаки обнаруживается примерно 40 условных единиц пентозидина на 1 мг коллагена, тогда как у мини-свиньи такого же возраста (но прожившей лишь половину своей жизни) — всего 15 единиц пентозидина. Мартышка может дотянуть до 40 лет и к 10 годам накапливает лишь 5 единиц пентозидина. У человека с максимальной продолжительностью жизни за сотню лет образование пентозидина идет еще медленнее. Однако к 60, когда межбелковые сшивки начинают серьезно влиять на наши шансы прожить каждый следующий год, кожа людей накапливает порядка 50 единиц пентозидина на 1 мг коллагена — больше, чем у любого из менее долговечных животных.

Суммарный итог всего этого следующий: к старости, когда индуцированное конечными продуктами гликирования отвердение тканей из-за сшивок достигает угрожающих жизни масштабов, роль альфа-дикетоновых сшивок в этом процессе (а значит, и в ухудшении функций организма) у долгоживущих видов вроде нашего не так велика, как, скажем, у собак и мартышек (не говоря уже о мышах) - просто потому, что стойких сшивок мы успеваем накопить гораздо больше, чем эти животные. В результате агенты, разрывающие альфа-дикетоновые мостики, несмотря на свою неизменно высокую эффективность на молекулярном уровне, оставляют у человека — по сравнению с модельными организмами - удручающе много других межбелковых сшивок. Этим и объясняется низкая эффективность алагебриума с точки зрения омоложения тканей, восстановления их былой эластичности и функциональной компетентности у людей (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961). 

Теперь самый важный вывод из всего. Важно подчеркнуть, что никакое единственное средство не спасет нас от появления межбелковых сшивок. Как было показано, гликирование ведет к образованию множества конечных продуктов гликирования с различной структурой. Так на грызунах альфа-дикетоновые сшивки — это лишь очень малая часть всех типов сшивок. Просто их доля больше, чем у людей, поэтому эффект заметнее. Вот и всего-то. Поэтому утверждение, что алагебриум у крыс разрушает сшивки - неверно. Алагебриум разрушает лишь малую часть подобных сшивок, которые в виде других видов все равно накапливаются. И алагебриум лишь чуточку улучшит здоровье крыс и продлит им жизнь не больше, чем многие замедлители накопления конечных продуктов гликирования.

Лекарство, расщепляющее любой конкретный тип сшивок, скорее всего, оставит большинство других сшивок нетронутыми. Ни одна молекула не способна атаковать сразу все различные по природе химические связи. Следовательно, как и в случае амилоидов, понадобится разработать целый спектр средств, каждое из которых будет действовать в лучшем случае на небольшую группу близких по структуре сшивок. 

Даже глюкосепан — самая обильная из известных на сегодняшний день сшивок в нашем организме, связывает всего только до 20% молекул важнейшего структурного белка коллагена у старых людей, не страдающих диабетом. А как обезвредить остальные 80%, многие из которых даже еще не известны? Типов сшивок коллагена очень много. Обычно в исследованиях рассматривают только сшивки, возникшие из продуктов Амадори - это карбоксиметил-лизин, пентозидин, глюкосепан. Удаление одного вида сшивок вполне может и не продлить жизнь значительно, так как сшивки возможно конкурируют друг с другом, и убрав одну, мы откроем вакантные места для других.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789

Предварительный список белковых перекрестных сшивок стареющего внеклеточного матрикса: 

  • Лизил-аргинин: glucosepane, pentosinane, GODIC (glyoxal-derived imidazolium cross-link), MODIC (methylglyoxal-derived imidazolium cross-link), DOGDIC (3-deoxyglucosone-derived imidazolium cross-link), DOGDIC-Ox (oxidized 3-deoxyglucosone-derived imidazolium cross-link)
  • Lysyl-lysine: GOLD, MOLD, DOLD, crosslines, vesperlysine
  • bis-Lysinamides: GOLA
  • Lysine-glucose: fructoselysine
  • Lysyl-oxdase: (PYD) pyridinoline, (DPD) deoxypyridinoline, (PYL) pyrrololine, (DPL) deoxy-pyrrololine

Перспективные биомаркеры для оценки старения матрикса с целью замедлить его старение и продлить себе жизнь: плазменный карбоксиметиллизин, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа, уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа, сывороточного коллагена I типа, индекс пероксидации липидов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ 1 типа, трансформирующий фактор-β (TGF-β).

1Основными типами повреждения молекул внеклеточного матрикса считаются гликозилирование, или реакция Майяра и формирование поперечных сшивок. Гликозилирование - это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Такое изменение может являться причиной утолщения  базальной мембраны, например, в мезангиальном внеклеточном матриксе почек, и приводить к почечной недостаточности при диабете, а также быть причиной возрастного снижения функции почек. Полагают, что этот механизм играет роль в сужении артерий, уменьшении сосудистого кровотока и снижении гибкости сухожилий.

Показано, что в коллагене кожи коротко- и долгоживущих видов животных уровень маркера гликозилирования пентозидина обратно пропорционален видовой максимальной продолжительности жизни. 1996 год, Университет, Кливленд, США. Существует ли универсальный процесс старения. Если такой процесс действительно существует, то можно было бы ожидать, что он развивается более высокими темпами в отношении короткоживущих видов. Ученые определили пентозидин, маркер гликоксидативного стресса в коллагене кожи от восьми видов млекопитающих как функцию возраста. Для всех видов моделировалось криволинейное увеличение, а скорость увеличения обратно коррелировала с максимальным сроком жизни. Можно предположить, что чем быстрее пентозидин сшивал коллаген в коже животных, тем быстрее они старели и меньше жили. Интересно, что оптимально-калорийное питание существенно замедляло накопление испорченного коллагена (маркера гликозилирования пентозидина) у грызунов. Конечные продукты гликирования (AGEs) связываются с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE).Активация рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) повышает воспаление, которое ускоряет старение. sRAGE - растворимые эндогенные ингибиторы активности RAGE. AGEs и RAGE повышены при диабете. Блокада активации RAGE с помощью растворимых sRAGE снижает сосудистую проницаемость, развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. Интересно, что Рамиприл защищает от накопления конечных продуктов гликирования за счет подавления RAGE с помощью увеличения растворимого sRAGE, а также рамиприл уменьшает накопление конечного продукта гликирования карбоксиметиллизина в коже крыс. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666

1Очень важно, что пентозидин увеличивается с возрастом в твердой мозговой оболочке. А это значит, что вполне вероятно, что если мы не остановим старение внеклеточного матрикса мозга, то не сохраним и мозг. Рано или поздно он просто состарится, как и тело, и начнется, что-то типа болезни Альцгеймера с последующей неминуемой гибелью мозга. Возможно, что болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие, которое заканчивается смертью) мы никогда не научимся лечить потому, что даже бета-амилоид в мозге накапливается в том числе из-за старения внеклеточного матрикса. Важно, что потеря объема гиппокампа мозга, а также потеря памяти в результате синаптической дисфункции гиппокампа, являются важными диагностическими маркерами для наблюдения за прогрессированием болезни Альцгеймера.  Интересно, что лечение мышей с моделью болезни Альцгеймера с детского возраста, направленное на замедление старения внеклеточного матрикса гиппокампа головного мозга, снизило скорость накопления бета-амилоида в гиппокампе в течение их жизни, предупредило потерю памяти и других функций мозга (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24974208). И хотя модели трансгенных мышей не воспроизводят весь спектр патологических и клинических симптомов, наблюдаемых у больных болезнью Альцгеймера, они полезны для изучения процессов, предшествующих патологическим нарушениям памяти и пластичности, которые сопровождаются β-амилоидозом. Интересно, что сахарный диабет 2-го типа - модель ускоренного старения внеклеточного матрикса из-за гликирования. Сахарный диабет повышает риск болезни Альцгеймера. Так когнитивные нарушения или заболеваемость болезнью Альцгеймера были в 2 - 3 раза выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476)

Поэтому, вполне возможно, что пока не победим старение, мозг не спасти от болезни Альцгеймера. И вполне возможно, что задача вылечить болезнь Альцгеймера - это тоже самое, что вылечить старение. То есть, если логика верна, то болезнь Альцгеймера - это и есть старение мозга. Заболевание амилоидоз также является результатом накопления ошибочных белков в виде плотных масс (амилоида) в межклеточном пространстве - последствия старения внеклеточного матрикса. Церебральное накопление бета-амилоида является одним из основных невропатологических признаков болезни Альцгеймера. Ранняя смертность от первичного амилоидоза существенно не изменилась за последние 25 лет, хотя долгосрочные результаты улучшились. Доксициклин ингибирует образование амилоидных агрегатов, а также разрушает предварительно сформированные амилоиды. Добавление доксициклина (100 мг 2 раза в сутки) к стандартной терапии амилоидоза у 30 пациентов (см. картинку слева) с первичным амилоидозом мощно снизило смертность по сравнению с 73 пациентами, которым доксициклин не давали. Лечение хорошо переносилось.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
  • http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780

Основным и наиболее точным методом количественной оценки конечных продуктов гликирования в организме сегодня считается метод хроматографии в сочетании с масс–спектрометрической детекцией. Масс-спектрометрия позволяет идентифицировать белки с высокой степенью достоверности и определять их количества в сложных белковых смесях.

12009 год, Университета Джона Хопкинса, США. Одним из перспективных биомаркеров, показывающих не только накопление конечных продуктов гликирования, но и увеличение риска смертности от всех причин, является плазменный карбоксиметиллизин. Карбоксиметил-лизин является одним из доминирующих КПГ в организме, как циркулирующих, так и тканевых. Кроме этого, карбоксиметиллизин является единственным конечным продуктом гликирования, который выступает лигандом для рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGEs). Связывание RAGE с карбоксиметил-лизином приводит к увеличению генерации свободных радикалов, активации пути ядерного фактора Nf-κB и повышению уровня медиаторов воспаления (таких, как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 и C-реактивный белок). Известно, что карбоксиметиллизин накапливается в больших кровеносных сосудах с возрастом. И высокие концентрации этого конечного продукта гликирования в сыворотке связаны с большей артериальной жесткостью, мощным фактором риска развития сердечно-сосудистых патологий и смертности от них, что было показано в ходе Балтиморского продольного исследования старения. Также известно, что у пожилых людей с церебрально-сосудистыми заболеваниями повышенный уровень карбоксиметиллизина обнаруживается в кортикальных нейронах и сосудах головного мозга, что связано с тяжестью когнитивных нарушений. В рамках 6-летнего исследования Invecchiare in Chianti, в котором приняли участие 1013 человек старше 65 лет, было показано, что средняя концентрация карбоксиметиллизина в плазме, которую измеряли иммуноферментным анализом, была значительно выше у тех людей, которые умерли от всех причин, чем у выживших. То есть, у тех людей, в плазме которых карбоксиметиллизин составлял более чем 396 нг/мл. В 2018 году группа датских и шведских учёных описала новое моноклональное антитело, D1-B2, нацеленное на карбоксиметиллизин, которое имеет хороший потенциал при иммуноферментном анализе для обнаружения данного конечного продукта гликирования.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470

2011 год, госпиталь Святого Франциска. Отложение коллагеновых фибриллов во внеклеточном матриксе сердечной мышцы увеличивается с возрастом и играет ключевую роль в патофизиологии сердечной недостаточности. Ученые наблюдали 880 участников исследования (средний возраст, 77±6 лет; 48% женщин) в течение 12±4 лет (в диапазоне 3-17 лет). Как у здоровых, так и у пожилых людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, подверженными риску развития сердечной недостаточности, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа (CITP) от 4,3 мкг/л и выше, а также уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) от 3,0 нг/мл и выше, значительно связаны со множественными неблагоприятными исходами сердечной деятельности, включая инфаркт миокарда, и смерть. 

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186

12015 год, Центр клинических и фундаментальных исследований, Дания. Хронические фиброзно-пролиферативные заболевания связаны почти с 45% всех смертей в развитых странах. Матриксные металлопротеиназы 1 типа (MMP-1) разрушают внеклеточный матрикс и играют важную роль в развитии болезни. Деградация коллагена I типа играет большую роль в этом вопросе. Проспективное исследование в когорте датских женщин (5855 человек) в возрасте 48-89 лет показало, что у пациентов с высоким содержанием сывороточного коллагена I типа (C1M) (56.1–458.8 нг/мл) повышена смертность от всех причин в 2 раза. Причины смертности - сердечно-сосудистые заболевания и рак. Самая низкая смертность наблюдалась при (C1M) 21.2–31.3 нг/мл.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845

12005 год, Университет Вуллонгонга, Австралия. Одним из механизмов управления внутриклеточным метаболизмом является перекисное окисление липидов. Усиление этого процесса ведет к образованию избыточного количества свободных радикалов, что нарушает состояние клеточных мембран и коллоидное состояние протоплазмы. При перекисном окислении липидов окислительным превращениям подвергаются полиненасыщенные жирнокислотные фосфолипиды, нейтральные жиры и холестерин, которые являются основными компонентами клеточных мембран. Большое различие в химической восприимчивости отдельных жирных кислот к перекисному окислению в сочетании с известными различиями в мембранном составе между различными видами животных могут объяснить различную продолжительность жизни видов, особенно очень большую разницу продолжительности жизни между млекопитающими и птицами. Птицы живут значительно дольше. Увеличение продолжительности жизни путем ограничения калорийности питания животных также может быть объяснено изменением состава мембранных жирных кислот, которое приводит к повышению устойчивости мембран к перекисному окислению. Мембраны становятся более жесткими при старении в том числе из-за перекисного окисления липидов. Интересно, что старение у растений также связано с ухудшением состояния мембран в результате перекисного окисления липидов. Мембраны птиц имеют более низкое соотношение N-3/N-6 ПНЖК (полиненасыщеных жирных кислот), чем мембраны млекопитающих - выяснилось, что у птиц индекс пероксидации клеточных мембран значительно ниже. Это означает, что мембраны птиц более устойчивы к перекисному окислению липидов, чем мембраны млекопитающих аналогичного размера. Таким образом, пероксидируемость мембран коррелирует не только с различиями в максимальной продолжительности жизни млекопитающих и птиц, связанными с размером тела, но и с разницей в продолжительности жизни млекопитающих и птиц. Аллометрические уравнения, описывающие эти зависимости, показывают, что снижение на 24% индекса перекисного окисления митохондриальных фосфолипидов печени и на 19% индекса перекисного окисления фосфолипидов скелетных мышц связано с удвоением продолжительности жизни. А смерть от старости, вероятно, включает взрывное и неконтролируемое увеличение перекисного окисления липидов. Чтобы удвоить продолжительность жизни надо снизить индекс пероксидации липидов на 19%. Также стоит заметить, что по данным статьи от 2007 года (Университет Wollongong, Австралия) липидный состав мембран позволяет также объяснить разницу между продолжительностью жизни рабочих пчел и королев без привлечения каких-либо “программ старения”. 

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
  • http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027

По словам А. Фединцева: "Насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты более стабильны и менее подвержены перекисному окислению, по сравнению с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК). Это происходит потому, что ПНЖК имеют протоны в уязвимой бис-аллильной позиции. Такой протон легко оторвать (“абстрагировать”) от молекулы жирной кислоты и это является первым шагом в цепочке реакций перекисного окисления липидов. Распространенное мнение о том, что ПНЖК безусловно полезны стоит подвергнуть критике. Хотя возможно, что ПНЖК полезны как раз тем, что создают умеренный оксидативный стресс, способствуя гормезисному стресс-ответу. Ряд исследований указывает на количественную связь между процессом перекисного окисления липидов и образованием поперечных сшивок белков матрикса. Так, например, один из продуктов перекисного окисления липидов, малондиальдегид (возникает при деградации ПНЖК), образует такое же количество сшивок с белками, как и глюкоза. Это позволяет предположить, что долгоживущие виды не только в меньшей степени страдают от ПОЛ, но и имеют более замедленный, за счет уменьшения реакционной способности жирных кислот, процесс изменения белков внеклеточного матрикса. Более десяти лет назад российский ученый Михаил Щепинов предложил использовать жирные кислоты, у которых водород заменен на дейтерий (изотоп, имеющий больший атомный вес и более прочную связь с атомом углерода), для лечения ряда заболеваний, вызванных избыточным синтезом свободных радикалов. Измененные жирные кислоты более устойчивы к окислению и предотвращают разрушение клеточной мембраны. В настоящее время, Retrotrope - компания Михаила Щепилова, ожидает подтверждение FDA на проведение последней стадии клинических испытаний экспериментального препарата RT001. Возможно, что это лекарство поможет не только больным с наследственной нейродегенерацией, но также сможет замедлить старение внеклеточного матрикса. Пока же следует употреблять в пищу продукты с преобладанием мононенасыщенных жирных кислот, которые не содержат протонов в уязвимых бисаллильных позициях и потому менее склонны к окислению".

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999379
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127055
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802547
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23451766
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17464520
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19424859
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16620917
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928583
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431052
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28800931
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580922
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24381560
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619928
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974107
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26439976
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24816553
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17156083

12011 год, Уппсальский Университет, Уппсала, Швеция. Оборачиваемость внеклеточного матрикса во всех твердых органах определяется в основном балансом между деградирующими матрикс ферментами под названием матриксные металлопротеиназы (MMP) и их тканевыми ингибиторами (TIMP). Высокие показатели MMP-9 связаны со смертностью от не сердечно-сосудистых заболеваний. Так, если у наблюдаемых изначально MMP-9 были выше 462 нг/мл, то они имели самую высокую смертность (см. картинку). Меньше всех умирали те, кто имел MMP-9 ниже 228 нг/мл.

1

Высокие показатели TIMP1 были связаны с более высоким риском развития инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, если у наблюдаемых изначально TIMP1 были выше 238 нг/мл, то они имели самую высокую смертность (см. картинку). Меньше всех умирали те, кто имел TIMP1 ниже 166 нг/мл.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828

Выводы:

  1. Основная причина старения лежит в старении внеклеточного матрикса. Не смотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс, теперь мы знаем, что такое старение. А значит победим его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия. Ведь в течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть в матриксе. 2018 год - это год, когда мы начинаем путь к бессмертию человека. Благодарю Александра Фединцева, Nikolay Zak, Дениса Одинокова за информацию и гипотезы об основных механизмах старения человека, которые вошли в данный обзор.
  2. Организм человека состоит из тканей, а ткани состоят на 20% из клеток и на 80% - из внеклеточного матрикса. Наиболее важная структура внеклеточного матрикса - это коллагеновые волокна.
  3. Всю жизнь человека матрикс стареет - коллагеновые волокна сшиваются. Но пока человек растет, концентрация "сшивок" разбавляется. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, а матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за "сшивок" в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости. В этот момент омоложение клеток уже не спасет жизнь человека - это предел.
  4. Мы можем ускорить старение матрикса, питаясь едой с высокой гликемической нагрузкой, употребляя в пищу много конечных продуктов гликирования, много полиненасыщенных жирных кислот, ведя малоактивный образ жизни, либо чрезмерно сильно злоупотребляя физическими нагрузками. А все, что продлевает жизнь животным - замедляет старение матрикса.
  5. Старый матрикс заставляет наши клетки стареть. А молодой матрикс может омолодить старые клетки до молодого состояния. То есть для того, чтобы победить старение вполне достаточно научиться омолаживать матрикс. Но мы умеем омолаживать клетку, и не умеем омолаживать матрикс.
  6. Эволюция научилась обходить старение матрикса простым способом. Одна из клеток создает нового ребенка, организм которого отстраивает для себя новый матрикс с нуля. А бессмертные планарии все время растут и делятся, концентрация их "сшивок" разбавляется по мере роста животных. Это не значит, что устранить повреждения матрикса не возможно. Научиться омолаживать матрикс - это задача на следующие 20-30 лет. И решить ее сможем только мы с вами вместе, а не иллюзорные какие-то ученые.
  7. Перспективные биомаркеры для оценки старения матрикса с целью замедлить его старение и продлить себе жизнь: плазменный карбоксиметиллизин, сывороточный уровень карбокситерминального телопептида коллагена I типа, уровень амино-терминального пептида проколлагена III типа, сывороточного коллагена I типа, индекс пероксидации липидов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ 1 типа, трансформирующий фактор-β (TGF-β).
  8. Рекомендую читать про старение матрикса дополнительно инфо от Одинокова Дениса и Александра Фединцева
    https://medium.com/@denis.odinokov/старение-внеклеточного-матрикса-a6f91595539a

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.


 

Автор статьи  Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

      • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

  1. Метформин - самое изученное и надёжное лекарство от старости.
  2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
  3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
  4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
  5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
  6. Фолаты для предупреждения раннего старения
  7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.

Обязательно оставляйте свои комментарии под статьей, которую Вы читаете. Это очень важно для нас.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить. Обязательно оставляйте свои комментарии под статьей, которую вычитаете. Это очень важно для нас.

Автор статьи

Веремеенко Дмитрий Евгеньевич

Телефон:

+7 (925) 924-43-28

Почта:

Dmitriy-tae@yandex.ru


Сфера деятельности - data science в медицине
Основатель проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека (nestarenie.ru/slb-expert_.html)
Со-основатель IT сервиса продления жизни
Основатель форума о продлении жизни Nestarenie Camp (nestarenie.ru/camp.html)
Со-автор книги "Бонусные годы" (nestarenie.ru/kniga-3.html)
Создатель справочного блога о старении человека (nestarenie.ru)


Социальные сети:





576 комментариев

Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности

Комментируя, вы принимаете условия соглашения.

  1. Антон Бараков
    04 февраля 2023, 18:03

    Добрый день, вот если сокращать употребление полиненасыщенных жирных кислот, интересно, а такой источник жиров как кокосовое масло имеет смысл для употребления? В состав масла кокоса входят насыщенные жирные кислоты (почти 83%), среди которых лауриновая, капроновая, каприловая, олеиновая, каприновая, пальмитиновая, миристиновая, стеариновая.

    1. Дмитрий Веремеенко
      06 февраля 2023, 05:18

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Оливковое масло

  2. Артём
    18 мая 2022, 13:30

    Добрый день Дмитрий, хотелось бы услышать ваше мнение про фармакологическую реактивацию критических периодов мозга и ее связь с омоложением, или хотя бы «реконструкцией» внеклеточного матрикса, есть несколько исследований указывающий на то что именно внеклеточный матрикс ограничивает синаптическую пластичность у взрослых и так же завершает критический период, и что разрушение матрикса в мозге реактивирует критический период, так же есть исследования где критический период реактивируется непрямым воздействием на матрикс, например реактивация критического периода для социального взаимодействия после однократной дозы МДМА, или же ингибирование некоторых типов гистоновых диацетилаз может реактивировать крит период

    1. Дмитрий Веремеенко
      18 мая 2022, 14:05

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Простите, но я не понял, что вы написали, и вы не дали ссылок на исследование

  3. Р
    07 ноября 2021, 20:08

    А карбометиллизин является маркёром старения матрикса у человека сейчас,вроде глюкозепан?

  4. Ненавижу бодибилдеров
    25 октября 2021, 19:27

    Так на вскидку, а что если мы получим омоложение? Что тогда все эти качки раскачаются ещё больше?

  5. Культурист
    24 октября 2021, 15:30

    Стимуляция иммунной системы для фагоцитоза, как думаете сработает?

  6. Елизавета
    06 июля 2021, 14:47

    А откуда берутся сшивки глюкосапена, они берутся от контакта глюкозы с коллагеном?

    1. Дмитрий Веремеенко
      06 июля 2021, 23:26

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Сначала из глюкоз образуются основания Шиффа
      Затем образуется фруктозамин (продукт Амадори)
      затем другие молекулы со сложным названием
      а в конце концов глюкозепан
      Смотрите исследование. В нем есть схема
      ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14641061

    2. А что если
      24 октября 2021, 20:32

      Тыквенные семечки из за большого количества аргенина сшивают матрикс сильнее?

      1. Дмитрий Веремеенко
        25 октября 2021, 18:20

        Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
        Отрезайте у ссылок http:

        Нет

  7. Михаил
    16 июня 2021, 12:27

    Спасибо, Дмитрий!
    Из какой пищи попадают в организм именно производные метилглиоксаля ( жареной, молочной) или они попадают из любой пищи с высоким кпг даже из сырых орехов, или нет таких данных?
    (Спрашиваю, т к тётя диабетик)

    1. Дмитрий Веремеенко
      16 июня 2021, 16:09

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Из любой. Много факторов. Из жиров даже из свежих. Но я бы избегал много есть любых жиров (много не исключать, а не злоупотреблять). И не ел бы часто другие продукты животного происхождения жареные.
      А так их моно везде. В растительной пище меньше, ели это не жиры. В животной больше. Хранение повышает их уровень. Температура хранения, чем выше, тем больше повышает. Варка еще больше повышает, жарка еще больше чем варка.

  8. Михаил
    14 июня 2021, 19:18

    Дмитрий! А есть ссылки на исследования, в которых говорится о том что кпг с едой (внешние) из жареной еды, жирного печеного и т д сшивок не образуют, а образуют только аддукты, или таких ссылок у вас нет? Это уже доказано на 100 %? что сшивки от кпг содержащихся в пище не образуются?

    1. Дмитрий Веремеенко
      15 июня 2021, 04:13

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      КПГ из пищи – это карбоксиметиллизин и производные метилглиоксаля.
      Карбоксиметииллизин – это аддукт [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10531386]. Аддукт — это такой вид соединения, при котором в отличие от сшивки один конец молекулы прикреплен к белку, а второй — свободно плавает. Но Аддуты здоровым людям без диабета не угрожают – https://nestarenie.ru/inogda-zharenuyu-kurochku.html
      Что касается производных метилглиоксаля (КПГ – CEL, MODIC, MOLD и др) [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14641061
      ], то они могут образовывать сшивки, но количество таких сшивок в организме настолько мало, что ими можно принебречь [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037276]. И только при диабете их может формировать много. Так как здоровых людей защищает глиоксалазная система.

  9. Михаил Д.
    02 августа 2020, 14:00

    И,если можно, ссылку на соответствующее исследование

  10. Михаил Д.
    02 августа 2020, 13:57

    Дмитрий,добрый день. В исследованиях,на которые вы давали ссылки (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684, например) ,указывается,что соотношение полиненасыщенных/мононенасыщенных кислот в клеточных мембранах не зависит от рациона, а свое для каждого типа млекопитающих. В связи с этим вопрос: всё-таки,при исключении из рациона растительных масел с большим количеством ПНЖК будет ли со временем меняться состав мембран,т.е. будут ли нестабильные полиненасыщ. замещаться насыщенными и мононенасыщенными кислотами? Спасибо

    1. Дмитрий Веремеенко
      25 сентября 2020, 18:26

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      У людей скорее всего не будут, либо мало будут

  11. Александр Панин
    10 декабря 2019, 01:20

    Пожалуй начну с того жн с чего начал B.L.Strehler в “Genetic Instability as a primary cause of human aging” 1986. А именно, с истории. Люди на протяжении большей части своей истории жили в племенных обществах. И вожак племени имел непропорционально большую долю потомства. И это в интересах эгоистичных генов (см. R.Darwkins) продлить жизнь такому вожаку вместо того чтобы “освободить место” для нового поколения. Таким образом если был бы лёгкий путь продления жизни, то в результате эволюции он бы уже был реализован. Однако этого не произошло и поэтому старение – это сложная проблема и никакими простыми “хаками” (i.e. telomerase upregalution, antioxidants & co.) она решаться не может.

    Является ли представленная проблема коллагеновых сшивок сложной проблемой? Да. Является ли она главной причиной старения? Сомнительно. Является ли она единственной? Разумеется нет.

    Я хочу обратить ваше внимание на иную, более существенную проблему – rDNA loss in postmitotic cells.

    Белок абсолютно необходим для функционирования клеток и поскольку произведённые белки имеют turnover period, их необходимо постоянно ресинтезировать. Для такого синтеза нужны рибосомы в большом количестве. Рибосомы состоят в основном из RNA и поэтому не могут быть произведены через многократное чтение mRNA, как в случае с белками – для производства рибосом нужна DNA. Именно это и является причиной присутствия rDNA кластеров в коде клеток.

    Проблемка однако была обнаружена B.L.Strehler’ом – эти кластеры деградируют в неделящихся клетках. Strehler даже показал как скорость деградации коррелирует с уменьшением функциональной производительности и с post-mature продолжительностью жизни (Strehler 1986, page 304). Подытожу:

    “The key point is that if protein synthesis is limited by the number of copies of rDNA genes presentat a given age, then such decreased protein synthesis will generate proportional deficienciesin the maximum rate at which specific kinds of work needed to preservean individual can be performed.”

    В нашей предыдущей переписке Дмитрий ответил следующим образом по теме rDNA loss:

    “[1] Все одна задачка. А почему у половой клетки не уменьшается [количество генов в rDNA кластерах] ?

    [2] Или почему очень старые клетки, пересаженные в молодой внеклеточный матрикс приобретает молодой фенотим и сбрасывает эпигенетику старую.
    А половая клетка кстати тоже стареет вместе с человеком. Но при оплодотворении она строит для себя новый внеклеточный матрикс с нуля и омолаживается”

    Отвечаю. Половые клетки не относятся к типу клеток для которых rDNA loss критичен (Strehler, page 302). Strehler говорил лишь о “heart, skeletal muscle and brain.” Механизм восстановления rDNA кластеров в иных клетках при этом реализован через USCR (Kobayashi, 2010, page 1397). Таким образом, с позиции адептов школы Strehler’а проблема старения через производство потомства решается в первую очередь из-за того что эмбриональные клетки делятся и могут восстанавливать rDNA кластеры, а не только из-за того удаётся отстроить новый внеклеточный матрикс.

    Поэтому, Дмитрий, вопрос к вам – если вы уж собрались решать старение, то каким образом вы решите проблему rDNA loss in postmitotic cells? Я прочёл работу Дениса Одинокова на которую вы ссылаетесь. В частности о том что матрикс влияет на фенотип клеток. Но это вовсе не означает что вы сможете “омолодить” старые POSTMITOTIC CELLS ( т.е. восстановить rDNA кластеры ) поместив их в молодой матрикс по простой причине – в postmitotic cells НЕТ МЕХАНИЗМА восстановления этих кластеров, они не обладают “безграничным потенциалом”.

    Поэтому Я и не могу понять откуда такая уверенность что достаточно решить проблему сшивок чтобы “победить старение”.

    И прошу учесть что мы пока даже не затрагиваем такие вещи как липофуксин, prions, рак и обход имунной системы. Их тоже надо решать чтобы “победить старение”. Поэтому встаёт вопрос о целесообразности всего этого предприятия. Не проще ли сделать так как предложил Strehler в CONCLUSION (Strehler, 1986)?

    С уважением, Александр Панин.

    1. Дмитрий Веремеенко
      10 декабря 2019, 19:16

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Вы пишите: “Я хочу обратить ваше внимание на иную, более существенную проблему — rDNA loss in postmitotic cells.”
      Мой ответ: “Где доказательства, что она более существенна? Сколько человек умирает в мире от нее? От сердечной недостаточности в результате потери эластичности матрикса сердца умирает львиная доля населения развитых стран, к примеру.

      Вы пишите: Является ли представленная проблема коллагеновых сшивок сложной проблемой? Да. Является ли она главной причиной старения?
      Мой ответ: Она не является главной причиной, так как главных нет. Обратите внимание на название статьи “Старение внеклеточного матрикса – возможно главная причина ограничения продолжительности жизни у людей” “Главная причина ограничения”, потому, что мы можем управлять как-то старением до 100-120 лет, а дальше все. Но решим мы проблему с матриксом, и тут упремся в более позднем возрасте уже после 120 лет в другую проблему. Но мы о ней даже не узнаем, пока не решим проблему с внеклеточным матриксом.

      Я еще добавлю, что на самом деле теория нашей группы не теория старения матрикса. Это просто сленговое название. Полное ее название – это “Статистические модификации долгоживущих макромолекул”. Например, ядерная пора тоже ломается. И вполне возможно, что оно причина болезни Альцгеймера. Ядерная пора может обновляться, когда клетка делится – в дочерней клетке она уже новая. Но проблема в том, что нервные клетки почти не обновляются. И возможно даже если мы уберем проблему с матриксом, то все же будем жить в среднем немногим более, чем сейчас – немного более чем 120 лет будет рекорд, так как упремся с болезнь Альцгеймера. И есть много оснований так думать.

      Но тем не менее – сейчас для нас очевидно, что нужно снять главный барьер – нарастающая жесткость матрикса с возрастом, которая не дает проявить себя никаким другим методам так как элементарно делает наши сосуды и сердце не способными жить за пределы 100-120 лет

      1. Александр Панин
        12 декабря 2019, 01:53

        > “Обратите внимание на название статьи «Старение внеклеточного матрикса — возможно главная причина ограничения продолжительности жизни у людей»”

        Ах, вот оно что. Меня просто сбило с толку название сайта: “nestarenie”. Я не осознал разницы между “борьбой со старением” и “борьбой с причинами ограничения продолжительноости жизни”/”снятия главных барьеров”. Теперь понятно.

        > “Где доказательства, что она [(rDNA loss)] более существенна?”

        Есть лишь корреляция между деградацией кластеров и утратой функционала (и post-mature longevity).
        И тут уж вопрос веры что влияет на эту утрату функционала – rDNA loss или сшивки матрикса. 🙂

  12. Elena
    04 декабря 2019, 19:30

    Когда у старых родителей рождается новый ребёнок, омолаживает ли такая беременность матрикс матери?

    1. Дмитрий Веремеенко
      04 декабря 2019, 19:49

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Нет

  13. Анастасия
    27 ноября 2019, 11:08

    “«Расшивка» поломанного коллагена осуществляется специальным ферментом — матриксная металлопротеиназа 1 (MMP-1). Однако под воздействием ряда факторов MMP-1 не способен расщеплять эти структуры.”
    Дмитрий, о каких фактарах идет речь?

    1. Дмитрий Веремеенко
      28 ноября 2019, 23:33

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Читайте здесь
      https://nestarenie.ru/matriks2.html

  14. Игорь Бондарев
    22 ноября 2019, 16:19

    Здравствуйте Дмитрий ! Есть опыты по пересадки куска кожи от старых животных молодым. При этом резульатом явилось то что эта область кожи омолаживалась до возраста молодого организма. В фейсбуке вы сказали, что старение мыши отличается от старения человека. Может вам известны подобные случаи для человека? И что вы думаете насчет того, что если матрикс не востанавливается, то и старая ткань при пересадке в молодой организм омолодиться не сможет?

    1. Дмитрий Веремеенко
      23 ноября 2019, 08:34

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Вполне возможно макрофаги просто убили старую кожу и на ее месте выросла новая, выглядело, как омоложение. Но с коже ок. А вот с сердцем такой фокус не пройдет и с мозгом тоже.

  15. Алексей
    20 сентября 2019, 15:24

    Здравствуйте, скажите- какие есть способы повысить стрессоустойчивость?

    1. Дмитрий Веремеенко
      21 сентября 2019, 01:54

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Здоровый образ жизни

      1. Алексей
        21 сентября 2019, 21:53

        Покопался более подробно на эту тему, учитывая ваш ответ,целевыми практиками из здорового образа жизни будет-хороший сон и медитация? безусловно питания ну и физ низ нагрузка )

  16. Анастасия
    26 августа 2019, 15:37

    (+) может ли процесс аутофагии разрушать КПГ, которые прибыли с пищей?

    1. Дмитрий Веремеенко
      26 августа 2019, 17:31

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Нет

  17. Анастасия
    26 августа 2019, 15:02

    Когда мы едим много углеводов, то образуются сшивки в нашем собственном коллагене.
    А когда принимаем КПГ с пищей, то каким образом они разрушают коллаген? Образуются ли сшивки от КПГ?
    Объясните, пожалуйста.

    1. Дмитрий Веремеенко
      26 августа 2019, 17:33

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Кпг не разрушают коллаген.
      От кпг сшивки образуются у больных сахарным диабетом, но не у здоровых

      1. Анастасия
        26 августа 2019, 17:41

        верно понимаю, что сшивки у людей без сахарного диабета образуются только при употреблении большого количества углеводов(когда гликирование белка происходит в организме)?
        Получается от кпг из пищи сшивок не образуется(у людей без сд), но вред организму все равно причиняется?

        1. Дмитрий Веремеенко
          26 августа 2019, 17:44

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          От большого количества углеводов в питании без сахарного диабета сшивки тоже не образуются

          1. Анастасия
            26 августа 2019, 18:00

            Прошу прощения за свое незнание. Я просто запуталась.
            Получается сшивки коллагена образуются только у тех, у кого сахарный диабет?

          2. Дмитрий Веремеенко
            27 августа 2019, 02:39

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            У всех. Сахарный диабет ускоряет их образование. Но они образовываются, даже если ничего не делать. Это как железо ржавеет со временем, так и сшивки появляются независимо ни от чего.

  18. Дмитрий Веремеенко
    06 августа 2019, 04:15

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Возрастные изменения во внеклеточном матриксе, которые проявляются в жесткости суставов, сосудистой системы и капилляров почек, а также сетчатки глаз происходят в первую очередь из-за межмолекулярного «сшивания» молекул коллагена внеклеточного матрикса. Формирование перекрестных «сшивок» было продемонстрировано Верзаром еще более 40 лет назад. Сейчас уже известно, что этот процесс включает в себя два различных механизма: один строго контролируется с помощью ферментов в процессе развития и созревания, и происходит с постоянной скоростью, а второй случайный неферментативный, который зависит от многих факторов. Именно второй неферментативный известен, как гликация, включающий реакцию с глюкозой и с последующими продуктами окисления — является основной причиной ускоренного старения и испорченного коллагена внеклеточного матрикса в пожилом возрасте. Второй процесс может также ускоряться у больных сахарным диабетом из-за более высокого уровня глюкозы в анализах крови. Если бы на нас воздействовал только первый процесс, то старение протекало бы несколько медленнее ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973 Однако и первый процесс можно заблокировать теоретически помощью фермента лизилоксидазы, который является катализатором конвертации молекул лизина в высоко реактивные альдегиды, участвующие в формировании поперечных сшивок во внеклеточном матриксе. Однако такая блокада хоть и замедлит модификацию матрикса, но теоретически может поставить жизнь под угрозу при любой травме и т.п.. Почему? Давайте рассмотрим пример.

    1

    Когда начинается старение? Одна из гипотез предполагает, что старение начинается тогда, когда регенерация органов без образования шрамов становится невозможной. Все попытки омоложения стволовыми клетками пожилых людей потерпели крах или оказались малоэффективными. Но чем моложе организм, тем больше действие стволовых клеток. А у новорожденных, так вообще чудеса. Сердце у однодневных мышат регенерирует идеально после среза кусочка сердца. А на второй день не регенерирует уже — только образовываются шрамы. Это потому, что в первый день активно идет образование ферментативных сшивок, и быстро увеличивается жесткость внеклеточного матрикса. С помощью ингибитора активности лизилоксидазы (β-аминопропионитрила (BAPN) исследователи заблокировали фермент лизилоксидазу, который является катализатором конвертации молекул лизина в высоко реактивные альдегиды, участвующие в формировании поперечных сшивок во внеклеточном матриксе. И сердце осталось способным регенерировать еще долгое время. Образование шрама – это просто “заплатка” соединительной тканью. А регенерация – это когда клетки создают новый участок полноценной ткани. Этот процесс долгий. Есть гипотеза, что, вероятно, регенерация отключается у взрослого организма, так как взрослому животному нужно быстро, хоть и некачественно заживлять раны. Вероятно, регенерация отключается из-за увеличения жесткость матрикса у взрослого организма, так как от скорости восстановления ран зависит выживание. Ставить заплатки на сердце шрамами это допустимо, и это работает какое-то время. И для эволюции это хорошо – животное успевает дать потомство и сохранить вид. А потом эволюции все равно, что с нами будет.(advances.sciencemag.org/content/4/5/eaao5553)

    ibecbarcelona.eu/young-at-heart-novel-temporal-window-of-cardiac-regeneration/

  19. Жар
    05 августа 2019, 10:40

    Дмитрий Спасибо!
    Интересная информация. Судя по всему молодым и здоровым – статины вообще не нужны, чтобы не уменьшать оборот коллагена, им нужно замедлять накопления сшивок коллагена и его минерализацию.

  20. Дмитрий Веремеенко
    04 августа 2019, 20:35

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Без решения проблемы со старением внеклеточного матрикса и прочих долгоживущих протеинов – большинство биотехнологий омоложения могут увеличить healthspan, но не максимальную видовую продолжительность жизни человека.

    Коллагены являются доминирующими белками во внеклеточном матриксе и имеют очень низкие показатели текучести. Период полувыведения коллагена кожи (в первую очередь коллагена I типа) составляет около 14,8 лет, суставного хряща (в первую очередь коллагена II типа) – около 117 лет, а дентина (в первую очередь коллагена I типа) – 500 лет. То есть, чтобы заменить полностью хрящ, нужно подождать всего-то 117 лет, а чтобы обновить зубы – 500 лет. Но и это не все. Все еще хуже. Также известно, что протеолитические скорость оборота коллагена по мере старения человека уменьшается и составляет в возрасте от 50 до 80 лет примерно 1/2 скорости по сравнению с возрастной группой от 20 до 40 лет. Фибриллярные коллагены состоят из тройных спиральных коллагенов. Во время старения внеклеточный матрикс становится более жестким из-за кальцификации коллагена, сшивания коллагеновых волокон конечными продуктами гликирования, удаления или добавления гликозаминогликанов. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) и катепсин К (CatK) являются основными факторами ремоделирования тканей и деградации “испорченного” коллагена, чтобы потом заменить его на новый. Модифицированные из-за старения фибриллы и волокна (минерализация, сшивка волокон конечными продуктами гликирования, удаление или добавление гликозаминогликанов) значительно хуже разрушаются с помощью MMPs. Иными словами – с возрастом ферменты, удаляющие «испорченный» коллаген, работают все хуже, что приводит к старению человека из-за нарастающей жесткости внеклеточного матрикса. Механические свойства волокон, такие как модуль Юнга, напряжение при разрыве и деформация при разрыве, указывают на повышенную жесткость и хрупкость при возрастной модификации или минерализации. Еще интересно, что матриксные металлопротеиназы (MMPs) менее способны к деградации и дестабилизации модифицированных из-за возраста волокон коллагена, чем катепсин К (CatK). Хотя CatK был описан как преобладающая коллагеназа в обороте внеклеточного матрикса костной ткани и, таким образом, мишень для лечения остеопороза и артрита, он также критически участвует в сердечно-сосудистых заболеваниях и может способствовать гомеостазу легочной ткани. Дефицит катепсина К (CatK) коррелирует с более низкими показателями разрыва бляшек и с повышенной стабильностью бляшек в моделях атеросклероза.

    Более того, у таких процессов старения внеклеточного матрикса есть и свои плюсы. Кальцификация артерий хоть и является фактором прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, но меньше способствует неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям, чем богатые липидами некальцифицированные атеросклеротические бляшки, поскольку кальцифицированные бляшки более стабильны. Снижение восприимчивости к матриксным металлопротеиназам и к катепсину К может служить одним из объяснений более высокой стабильности бляшек. Вот почему статины для снижения риска сердечно-сосудистой смертности на постоянной основе (не курсами) не стоит применять до определенного возраста и наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так розувастатин может снижать активность эндотелиальных и моноцитарных матриксных металлопротеиназ, что, возможно, и является причиной уменьшения истончения фиброзного колпачка. Ингибирование матриксных металлопротеиназ и моноцитарного воспаления, индуцированное розувастатином, может играть определенную роль в увеличение толщины фиброзного колпачка, снижая риск разрыва бляшки (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30851941). Хотя Катепсин К тоже участвует в деградации коллагена, как и матриксные металлопротеиназы, но между ними есть существенное отличие. Удаление “плохого” коллагена с помощью катепсина К сокращается при минерализации коллагена и его сшивании конечными продуктами гликирования, но полностью блокируется, когда удаляются гликозаминогликаны (GAGs) – опосредованный катепсином К (CatK) гидролиз сильно подавляется при удалении гликозаминогликанов (GAGs), так как для своей активности катепсин К требует наличия гликозаминогликанов (GAGs). Но для матриксных металлопротеиназ гликозаминогликаны не важны. В одинаковых условиях молодые, не измененные фибриллы и фибриллы с удаленными гликозаминогликанами (GAGs) в эксперименте деградировались матриксными металлопротеиназами примерно на 75% через 4 часа, тогда как минерализованные (кальцифицированные) и сшитые конечными продуктами гликирования фибриллы деградировались матриксными металлопротеиназами только до 40-50%.

    Однако, общая активность матриксных металлопротеиназ (MMPs) по отношению к новому и модифицированному коллагену, по-видимому, менее эффективна, чем у катепсина К (CatK). Это может быть связано с различными способами действия между двумя классами коллагеназ. MMPs расщепляет в определенном месте, близком к концу молекулы коллагена, тогда как катепсин К (CatK) расщепляет коллаген в нескольких местах и приводит к его полному разрушению, но не работает с удаленными гликозаминогликанами (GAGs), которые удаляются в процессе старения. Вот, вероятно, почему в процессе старения, если произошло полное удаление гликозаминогликанов (GAGs), то полное разрушение старого коллагена становится невозможным.
    Последовательное и полное удаление коллагеновых единиц с поверхности фибрилл с помощью катепсина К приводит к истончению коллагеновых фибрилл и к окончательному их распаду на рыхлые микрофибриллы, подвергающиеся окончательной деструкции. Напротив, вовремя только лишь MMPs-опосредованной деградации без участия катепсина К коллагеновые фибриллы сохраняют свою общую структуру фибрилл, но становятся завитыми на поверхности, вероятно, оставляя остаток фрагментов 1⁄4 и 3⁄4 на поверхности фибрилл. Пока человек молодой, MMPs могут расщеплять новые фрагменты коллагена, но этот механизм расщепления в одной конкретной точке не способствует полной деградации и растворению фибрилл. И молодому человеку на помощь идет мультисайтовая атака катепсина К (CatK), приводящая к полному разрушению коллагена, частично до этого разрушенного с помощью MMPs. Все части молекулы коллагена присутствующие на поверхности извлекутся, и доступ к основным молекулам коллагена будет открыт. Чего не наблюдается у старого человека. С возрастом такие недоразрушенные участки могут накапливаться, повышая жесткость органов и тканей, что в итоге приводит к смерти.

    sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X17301300

  21. Дмитрий Веремеенко
    30 июля 2019, 05:39

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    VSMC – гладкомышечные клетки сосудов производят белки межклеточного матрикса, собственно, это и есть основной механизм увеличения ТИМ. А вот почему это происходит вопрос. гипотеза, чо это stiffness induced fibrosis.
    nature.com/articles/ncomms16016

  22. Лилия
    28 июля 2019, 13:13

    Мне кажется, что сейчас все исследования в этом направлении будут давать только положительно-подтверждающий результат. Потому как эта теория настолько проста, достоверна и аксиоматична, что хочется стукнуть себя по лбу и сказать: Млин! И почему об этом раньше не догадались, вот ведь ответ – на поверхности! ))) По своей масштабности теория старения матрикса равносильна, наверное, только ньютоновскому открытию всемирного тяготения. И в клеточных исследованиях акцент надо сместить не на ядро, митохондрии и пр. , а на мембрану. Ведь именно она отвечает за внешнесредные связи и посылает внутрь клетки определенные сигналы. И не потому ли с возрастом уменьшается выработка коллагена, что организм считает его переизбытком из-за большого количества сшивок ?

  23. Дмитрий Веремеенко
    27 июля 2019, 16:47

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Suspecting that an unhealthy ECM is the culprit, Campbell’s team first obtained diseased ECM from a pig model of HCM. The heart cells were chemically removed from the tissue and replaced with healthy human heart muscle cells. They later compared these cells with cardiac muscle cells grown on a healthy ECM and found that those grown on the diseased ECM showed prolonged contractions and poor relaxation
    Подозревая, что нездоровый внеклеточный матрикс является виновником, команда Кэмпбелла сначала получила больной внеклеточный матрикс от модели свиньи HCM. Клетки сердца были химически удалены из ткани и заменены здоровыми клетками сердечной мышцы человека. Позже они сравнили эти клетки с клетками сердечной мышцы, выращенными на здоровом внеклеточный матрикс, и обнаружили, что те, которые выросли на больном внеклеточный матрикс, показали длительные сокращения и плохую релаксацию

    Вот почему эпигенетический откат и стволовые клетки бесполезны для омоложения

    What’s fascinating is that if you take the diseased ECM and put some healthy cellson it, they suddenly have the hallmarks of the patient with poor diastole—the heart’s relaxation phase
    Что интересно, так это то, что если вы берете больной внеклеточный матрикс и помещаете в него здоровые клетки, у них внезапно появляются признаки пациента с плохой диастолой-фазой релаксации сердца
    m.medicalxpress.com/news/2019-07-heart-cells-environment-potentially-major.html

  24. Лилия
    23 июля 2019, 18:00

    Огромное спасибо, Дмитрий за ваш грандиозный труд! Теория старения внеклеточного матрикса – гениальна и проста, как все гениальное! Она может объяснить суть всей эволюции!
    1. Причину появления многоклеточных организмов – при объединении с другой клеткой, площадь соприкосновения с внешней средой становится меньше. Так клетка защищает себя от внешних воздействий. И так растет организм!
    2. Как только прекращается рост – наступает половое созревание. Так организм спасает себя от вымирания!
    3. Как только нарушаются связи между клетками (матрикс стареет и твердеет) – клетки погибают или мутируют. Так возникают все болезни, включая онкологические! Онкологическая мутация – попытка клетки спасти себя!
    4. “Межклеточный матрикс”= внешняя среда для клетки. Выходит, каждую секунду внутри нас идет борьба между “живой” клеткой и “мертвым” окружением.
    5. Эти процессы происходят во всех живых существах. И мы не отличаемся в принципе! Только у нас есть сознание, которое может взять этот процесс под контроль!
    6. Чем “древнее” эволюционно организм – тем изящнее он находит способы решения проблемы. Растения могут размножаться всеми органами! Они растут вечно! Динозавры тоже росли, мелкие жили десяток лет, а крупные до 300.

    Это очень глобальная теория, она охватывает много аспектов! Это переворот и в науке, и в сознании людей!

  25. Ольга
    12 июля 2019, 00:36

    Увы, последние исследования в отношении последствий введения гиалуроновой кислоты также неутешительны.
    «Удержание влаги с помощью введенной гиалуроновой кислоты влияет на изменение интерстициального давления соединительной ткани, в норме имеющего отрицательную величину. В процессе старения в дерме постепенно происходит изменение давления, развивается онкотический отек. В присутствии экзогенных
    метаболитов гиалуроновой кислоты отечность неизбежно прогрессирует. В результате блокируются артериовенозные капиллярные
    шунты, происходит сдавливание концевых лимфатических капилляров и закономерно развиваются трофические и метаболические
    нарушения. Позитивный результат первого этапа (гидратация тканей и расправление морщинок) через несколько недель (или после
    повторных процедур) может перейти в негативный результат (ускорение процессов естественного биологического старения, снижение
    напряженности местного иммунитета, замедление процессов регенерации и понижение напряжения кислорода в тканях). Филлеры
    на основе гиалуроновой кислоты гораздо более безопасны, их введение проводится строго локально и однократно», — пишет Тийна
    Орасмяэ, врач-косметолог, директор учебного центра повышения
    квалификации косметологов Academie Meder (Франция). “Воскресение лица или Обыкновенное чудо” автор Осьминина Наталья

    1. Дмитрий Веремеенко
      12 июля 2019, 10:09

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      А знаете, откуда берутся сенсации? Почему практически все, если покопаться в исследованиях, омолаживает или лечит рак, например? Все просто. В науке всегда должны быть измерения, чтобы понять силу эффекта. Если измерения не делать, то рак могут лечить любые травки, воздушные пассы, мысли, игры и все, что угодно. Но это фокусы. Чтобы было понятнее приведу пример из жизни, понятный для ребенка. Подойдите к грязному столу. Попросите ребенка подышать над столом. Вполне может оказаться, что со стола от колыхания воздуха случайно сдует какой-то листик. Это можно даже померить. Так может оказаться, что прибор зафиксирует и некоторые пылинки, которые покинут стол навеки и отправятся в полет за поиском нового дома. После фиксации можно сделать выводы в “абстракте” исследования, что “Один вздох ребенка очистил стол от пылинок и листика”. Журналисты тутже подхватят и напишут ” Дыхание ребенка, способно очищать стол” Рекламные проспекты будут гласить “нам больше не нужны моющие средства”. Но даже толпа детей, никогда не сделает стол чистым.
      А теперь вспоминаем заголовки: российские ученые доказали, что чеснок (все что угодно), омолаживает, убивает раковые клетки и т.д.
      Как от этого защищаться? Откройте исследование, найдите раздел “Методы” и посмотрите, как измерялась вот эта вот эффективность. А затем откройте раздел “Резултаты” и посмотрите что там наизмеряли. Результат вызовет у вас многозначительную улыбку.

  26. Виктор
    09 июля 2019, 16:16

    Есть. Спасибо за информацию

  27. Виктор
    09 июля 2019, 14:48

    Дмитрий, здравствуйте. Доксициклин не могу найти в аптеках нашего города. Нет и не ожидается. Есть ли какой то аналогичный по действию препарат ?

    1. Admin_nestarenieRU
      09 июля 2019, 15:48

      !Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http

      Юнидокс Солютаб тоже нет?

  28. Дмитрий Веремеенко
    01 июля 2019, 15:25

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Сколько глюкосепановых сливок у человека? Альфа дикетоновые – это мизер, к сожалению. Глюкосепан – это 80%, остальное делят между собой пентозидин, альфа-дикетоновые и другие вид. Если глюкосепан расщепить, то повторного гликирования в этом месте не должно быт. Сшивка ращепляется и остаются концы, которые не должны вступать в реакцию с глюкозой.
    После того, как алагебриум расшивает альфа-дикетоновую сшивку, образуются две реактивные карбонильные группы, которые потом вновь эту сшивку создадут. Добавить бы туда еще один компаунд, чтобы он препятствовал этому… Может, пиридоксамин?.

  29. Виталий
    11 июня 2019, 08:17

    Доброго о долгого здоровья, Дмитрий! И всем!
    В очередной раз весьма благодарю!

    Я уже поднимал тему аллоплантов доктора Мулдашева
    (советский и российский хирург-офтальмолог, хирург высшей категории, генеральный директор Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации в Уфе.
    Э.Р. Мулдашев является автором более 50 российских патентов на изобретения и полезные модели, 10 зарубежных патентов, более 300 научных публикаций, в том числе 7 монографий.
    Мулдашев является заслуженным врачом РФ, доктором медицинских наук, профессором. Член правления Общества офтальмологов России. Хирург высшей категории, почетный консультант Луисвиллского университета (США), член Американской академии офтальмологии, дипломированный офтальмолог Мексики, член Международной академии наук.
    С его слов, им опубликовано более 400 научных работ, ежегодно проводит 600—800 операций на глазах.

    Изобретатель хирургического биоматериала «аллоплант» Alloplant, с помощью которого стало возможным лечить некоторые болезни, считающиеся «безнадёжными»)

    Со слов Мулдашева, сказанных публично не раз (и приврать такое невозможно):
    – уже 600 клиник в России делают операции с аллоплантами;
    – сделано в мире 2 миллиона операций с аллоплантами (ни одного случая отторжения), уже 2 десятка лет они делаются
    – разработано 95 видов аллоплантов для восстановления разных видов тканей (восстанавливаются целые большие участки мозга, нервов, костей, ухожилий, сетчатки глаза, прозрачной роговицы глаза, печени, кожи – ЧТО УГОДНО!)
    ВСЕ 95 аллоплантов ОФИЦИАЛЬНО ЗАРЕГИСТРИРОВАНЫ И ОДОБРЕНЫ МИНЗДРАВОМ;
    – лечиться едут в Уфу абсолютно из всех стран. Этот центр уже 20 лет ЕДИНСТВЕННЫЙ И УНИКАЛЬНЫЙ В МИРЕ

    Вот патент на аллоплант я нашел :
    freepatent.ru/patents/2189257
    Там весьма подробно расписана эта технология.

    Поэтому. НЕЛЬЗЯ от этих всех фактов просто так отмахнуться сегодня.
    ТЕМ БОЛЕЕ, что в этом Центре начаты исследования и эксперименты в области регенерации и ОМОЛОЖЕНИЯ настолько мастштабные что Центр хотят переименовать в Центр регенеративной медицины.

    Я понимаю что вам, Дмитрий, не нравится стиль научной деятельности Мулдашева. Вы привыкли и вам комфортнее гораздо более формализованные исследования, больше цифр, больше четких закономерностей.
    Но я и не говорю что надо срочно что-то брать нам на вооружение от Доктора (с Боьшой буквы) Мулдашева. Но вполне возможно что он ближе всех сегодня к решению вопросов омоложения и, в частности, регенерации матрикса. Уверен что очень желательно поближе ознакомиться с его деятельностью и собрать весь возможный научный материал.
    Поэтому.
    От лица нашего всего сообщества (уверен, меня большинство поддержит), у меня к вам, Дмитрий, БОЛЬШАЯ ПРОСЬБА.
    В ваших лично,и всех нас, интересах.
    Съездить в этот знаменитый Центр и ознакомиться со всем на месте. Убежден что вы не пожалеете, вас там отлично встретят и у них есть море материала интереснейшего, который они могут показать. Особенно когда вы им объясните миссию нашего движения за омоложение. Наверняка они готовы сотрудничать.

    Да, есть специфика такая что данный ученый несколько, что называется, двинутый на мистике, причем неправильной мистике (правильная мистика – это христианство, если что). Ну что делать, ЗАТО ОН ГЕНИЙ И ВРАЧ ОТ БОГА! И он впереди всей планеты и всего научного сообщества, в некоторых важных вещах.
    (Главное что он верит в Бога и ищет правильный путь. И найдет, значит.)

    В этих роликах Мулдашев немного рассказывает про аллопланты и про новые исследования в омоложении:
    youtube.com/watch?v=J5CLkaI-zTc&list=LLPTjsk83SMeq3Md67wig5lw&index=2&t=0s

    youtu.be/3jAJQDkn2Xs?list=PLeZ1UwOZuZcpftxt_ZYOXxA7vf1tHL61l&t=3483

    youtube.com/watch?v=RG3N5VYgxVQ&list=LLPTjsk83SMeq3Md67wig5lw&index=4&t=0s

    Я смотрел целый фильм. С фото и видео-материалами. Про реальных пациентов.
    Мальчику восстановили челюсть и он смог нормально жить (был вырезан кусок челюсти, по причине онко, и она состояла из двух частей)
    Подростку поставили на место кость черепа (полчерепа не было, так ходил года два. В Америке ничего не смогли сделать. только удалить полчерепа, после травмы)
    Показана была даже операция на глазу реальная.
    Людям многим аллоплантами вылечили глаза, некоторым ослепшим восстановили зрение.
    Еще были примеры, уже не помню.
    Там целый большой Центр уже. Известный на весь мир. Куда и многие знаменитости приезжают лечиться и восстанавливать утерянное.
    Показывали лазерный станок в действии, который вырезает заготовки из трупной ткани (подарен благодарными пациентами)
    Не может такой фильм быть подделкой.
    Поэтому считать недоказанным вряд ли это можно

    1. Дмитрий Веремеенко
      11 июня 2019, 22:45

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Виталий. Критерий научной истины эксперимент. То, что делает Мулдашев – не доказано в экспериментах. А сам он не более, чем фантаст.

      1. Виталий
        11 июня 2019, 22:58

        Извините. А миллионы случаев когда восстановлены самые разные ткани, большими участками, – это разве не доказано в экспериментах?? В тч люди прозрели, в огромных количествах.

        1. Дмитрий Веремеенко
          11 июня 2019, 23:03

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          эксперимент должен быть зафиксирован в документе, который проверяется комиссией и рецензентами перед публикацией, а перед началом эксперимента регистрируется в клиникал гов. Только так можно обезопасить от ложных выводов. Раньше был Месьмер. Теперь Мулдашев. Все это не более, чем заблуждения и мошенничество.
          если спрашиваете – почему, то читайте здесь
          https://nestarenie.ru/osleplenie.html

          1. Фолат
            12 июня 2019, 12:58

            Мулдашев это второй Гена Малахов

          2. Виталий
            12 июня 2019, 13:40

            Тогда получается что всё что не зарегистрировано в клиникал гов – не существует и это фантазии.

          3. Дмитрий Веремеенко
            13 июня 2019, 05:02

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            В клиникал гов обязаны быть зарегистрированы РКИ. Иначе, как было доказано математически, ретроспективно можно получить любые ложные выводы. Да. Те РКИ, что не зарегистрированы, можно принять к сведению. Но они не будут являться доказательством по стандаратам современной доказательной медицины.

  30. Павел
    27 апреля 2019, 19:08

    Здравствуйте, Дмитрий, как я понимаю, результатом борьбы со сшивками внеклеточного матрикса должно стать приведение структуры матрикса в нужное нам состояние, в связи с этим возникает вопрос – как по вашему мнению это отразится на геометрии органов, сильно ли меняется геометрия органов из-за старения, есть ли у человека встроенные механизмы контроля подобных проблем и каким, на ваш взгляд, может быть решение в будущем?

  31. Константин
    08 апреля 2019, 14:44

    Интервью с Обри
    medium.com/@arielf/finally-rejuvenation-is-a-thing-910d48aa6c6e

  32. Ольга
    07 апреля 2019, 10:40

    Дмитрий, я новичок на вашем сайте. Только начинаю разбираться. Вопрос по плану нестарения: седьмой – двенадцатый месяц ничего не принимать? Или седьмой снова считать первым? Нигде об этом не написано.

    1. Admin_nestarenieRU
      07 апреля 2019, 10:53

      !Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http

      Седьмой снова считать первым.

  33. Л.Б.
    05 апреля 2019, 09:37

    Дмитрий, если случается какая-то травма кожи, слизистой или костной ткани в уже зрелом возрасте, то для ускорения их заживления доксициклин и пентоксифиллин отменяются, чтобы не препятствовать фиброзу? Что улучшит процесс регенерации?

    1. Дмитрий Веремеенко
      05 апреля 2019, 14:01

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Да. Отменяются

      1. Екатерина
        19 февраля 2020, 22:31

        Дмитрий, в молодом возрасте, имеет ли смысл пить доксициклин / проводить электрофорез доксициклином когда заживает крупная рана, чтобы защитить себя от фиброза/рубца?

        1. Дмитрий Веремеенко
          20 февраля 2020, 19:05

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          В молодом возрасте не имеет смысла

  34. Дмитрий Веремеенко
    05 апреля 2019, 01:47

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    На мой взгляд старение человека и других долгоживущих животных можно обратить вспять, если победить главную проблему, из-за которой все наши клетки приобретают старческий фенотип и не могут омолодиться. Хотя омоложение клеток возможно в культуре, но невозможно в старых тканях человека. Если развивается фиброз, то ткань становится жесткая. Внеклеточный матрикс механически действует через интегрины и не только на клетки, которые получают сигналы становиться сенесцентными. Таким образом, фиброз приводит к быстрой утрате органом его функции. Понимая как фиброз уничтожает любой внутренний орган, можно понять, что нам долгоживущим не дает прожить дольше. Теперь по пунктам. 1. Когда начинается старение? Старение начинается тогда, когда регенерация органов без образования шрамов становится невозможной. Все попытки омоложения стволовыми клетками пожилых людей потерпели крах. А знаете почему? Сердце у однодневных мышат регенерирует идеально. А на второй день не регенерирует уже — только шрамы. Это потому, что в первый день активно идет образование энзиматических сшивок и резко увеличивается жесткость внеклеточного матрикса. Заблокировали энзим, который сшивки вносит и сердце осталось способным регенерировать еще долгое время. Шрам — это просто заплатка соединительной тканью. А регенерация — это когда клетки новый участок полноценной ткани вырастает. Долгий процесс. Поэтому отключается у взрослого организма. Нам надо быстро, но некачественно раны заживлять. Так как от скорости зависит выживание и отключается через жесткость матрикса. Заваривать шрамами сердце это хорошо, но это работает какое-то время, и для эволюции это хорошо — особь успевает дать потомство и сохранить вид. А потом эволюции все равно, что с нами будет.
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28581497
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28198139
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30794778
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29966974
    То есть до рождения человека стволовые клетки могут починить все. После матрикс начинает сшиваться. И стволовые клетки уже бессильны. Они не могут омолаживать внеклеточный матрикс. 2. Что происходит дальше? Дальше сшивки между волокнами коллагена накапливаются. Конечно некоторые ферменты (например, матриксные металлопротеиназы) разрушают и не сшитые и сшитые волокна, что позволяет обновлять внеклеточный матрикс. Но все больше накапливается участков в матриксе из-за сливок, куда ферменты проникнуть уже не могут через фибриллы из-за плотности сшивания. И эти участки становятся все обширнее с возрастом. 3. Когда это начинает нам мешать жить и старение начинает ощущаться? Пока мы растем участки таких сшитых волокон разбавляются на единицу площади тела. Но когда мы перестаем расти, то нарастающая жесткость уже начинает нам мешать жить. Люди теряют гибкость. Мышцы и все тело становится все более жестким. И вот в пожилом возрасте внеклеточный матрикс сшивается настолько сильно, что начинает по жесткости напоминать фиброз. И точно также как фиброз, механически влиять не клетки, заставляя их становиться сенесцентными. И тогда их омолодить уже не чем невозможно. Именно поэтому эпигенетический откат в культуре возможен, а организме до поры до времени, но потом уже не возможен и организм умирает. Жесткий матрикс через рецепторы на клетках механически посылает сигналы, заставляющие клетки превращаться в сенесцентные. 4. Таким образом, что же такое старение? Старение – это то состояние, когда сшитый жесткий внеклеточный матрикс имитирует фиброз тканей, заставляя терять их функции точно также как при фиброзе. А напомню: почечная недостаточность – это результат фиброза, сердечная недостаточность – это результат фиброза, ХОБЛ – это результат фиброза, цирроз печени – это результат фиброза. Конечно старение мозга происходит немного иначе. Но там тоже есть внеклеточный матрикс, просто он другой. Но вот почему нельзя вылечить болезнь Альцгеймера. Возможно потому, что это и есть старение мозга. И победить эту болезнь – то же, что победить старение мозга. Итак, старение – это имитация фиброза жесткостью внеклеточного матрикса. Как-то вот так – моя позиция.

    1. Сергей М
      05 апреля 2019, 18:10

      Здорово, Дмитрий!
      Похоже на прозрение. Думаю приведенные Вами данные и выводы следует оформить отдельной статьей!
      Практически получается Старение = Фиброз?
      Точнее Старение = системный Фиброз матрикса и тканей организма?
      Удивительно, но в МКБ-10 нет системного фиброза, как нет и старения. Правда в МКБ-10 есть много разных конкретных фиброзов.
      Если это так, то туман рассеивается и цель становится видно лучше.
      Если мы придумаем как научить организм решать задачи, которые он решает “быстрым наложением швов из соединительной ткани” другими способами мы сможем старение тканей и организма в целом отменить или, хотя бы научить организм поддерживать ткани в нормальном, не стареющем состоянии.

  35. Константин
    02 апреля 2019, 13:43

    habr.com/ru/post/408157/

  36. Катя
    30 марта 2019, 17:07

    Как Вы относитесь к очистке лимфы?

    Есть система очистки лимфы от О. Бутаковой с помощью корня солодки (ускоряет ток лимфы) + сорбент (убирает токсины на себя + витамины и минералы. Например, такое видео youtube.com/watch?v=KmNU5dZNYsc

    Является ли лимфа, точнее жидкая ее часть, без всяких там бактерий, грибков или вирусов, частью внеклеточного матрикса?
    Спасибо заранее!

    1. Дмитрий Веремеенко
      31 марта 2019, 12:21

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Не нужно её чистить.

  37. Дмитрий Веремеенко
    19 марта 2019, 08:36

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17376010
    ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3789348

    Ускользание у бра

  38. Дмитрий Веремеенко
    17 марта 2019, 18:22

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Структура внеклеточног матрикса
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26562801
    ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28284900

  39. Дмитрий Веремеенко
    16 марта 2019, 17:50

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    stm.sciencemag.org/content/8/346/346ra90

    Плохая новость в том, что каллаген матрикса хряща вообще не обновляется

  40. Мила
    07 марта 2019, 17:18

    Дмитрий, где можно найти фирмент из почвенных бактерий, который открыл ученый Юхан Беркстан?

    Они провел эксперемент и на мертвой ткани человека и на живой мыши. Фермент разрушил некоторые сшивки.

    Открытие многолетней давности, а информации нет

    Может вы знаете где его можно достать?

    1. Дмитрий Веремеенко
      07 марта 2019, 19:40

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Разрушать некотлрые сшивки бесполезное занятие. Они конкурирует между собой. Разрушать нужно все сразу. А для этого сначала их нужно все изучить.

  41. Аманда
    07 марта 2019, 14:08

    тоже подсчитала .

    если брать долгожителя -100 лет.
    умрет он допустим при сшитом матриксе в 70%
    до 20 лет был рост -грубо.
    больше 20 ти процентов за 20 лет сшиться не могло , т к даже без учета роста 70:100 – меньше 1% сшивок в год
    0,70 *20=14 %
    но так как человек все таки рос , то там их меньше 10% , не более 7, я думаю…

    берем эти 70% – 10% ( до 20 лет) =60% матрикса такой человек сшил за 80 лет
    60:80 получается 0,75 сшивок в год с погрешностью на то что процентное соотношение могло возрастать по мере приближения к смерти
    если взять 30-50% то получилось бы еще меньше сшивок в год

    матрикс обновляется полностью пусть за 15 лет -это 100%. сшивки уходят полностью

    но у человека они возрастали округлим грубо – на 1% в год
    15 лет -15 %

    Получается скорость сшивания выше скорости обновления примерно на 15%

    У меня получилось близко к тому что писал Вася и к источнику из сообщения выше

    Если бы я взяла 40% вместо 70% исходя из данных 30-50% для 80 лет, то получилось бы вообще всего 0,5 сшивок в год

    скорость обновление отстает всего на 7% и это явно не рекорд

    У Поль Брега в возрасте 90 лет все органы были здоровы кстати, он умер от несчастного случая , я думаю что его матрикс не был сшит больше чем на 60% и он ничего не знал про КПГ, а то бы результат был еще лучше

    _____________________________________________________________________________________________________________

    !Дмитрий предложите хоть какой-то план для ускорения микроремонта из того что возможно.
    Должны быть факторы которые влияют.
    что влияет на активность ММ1

    у тех кто придерживается жесткой диеты и проводит курсы голоданий реально есть шанс обогнать сшивание матрикса

    не хватает только детали , что даст небольшую фору

  42. Аманда
    07 марта 2019, 00:16

    Дмитрий, а Вы согласны с Васей (13.01.2019) что скорость накопления сшивок выше скорости обновления матрикса, если брать долгожителя, где-то на 13-20%?
    Не сочтите за критику, но столько переговарено, а ясности ноль. Можно представить любые цифры исходя из коментариев . Пусть даже приблизительные цифры помогли бы прояснить ситуацию

    1. Дмитрий Веремеенко
      07 марта 2019, 07:12

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Пока это неизвестно, так как многие сшивки даже не изучены.

      1. Аманда
        07 марта 2019, 12:04

        Понимаю что не изучены. Исходя из продолжительности жизни и скорости обновления матрикса…Исходя из каких то данный. Мне представлялись какие-то нереальные цифры, а отрыв по моему небольшой….

        Вот что нашла

        ******************************************************
        На сегодняшний момент общепринятым является мнение, что накопление AGE зависит от скорости протекания жизненного цикла белка: поэтому считается, что долгоживущие белки в основном сильно модифицируются гликацией. Коллаген I и IV типа с жизненным циклом до 10 лет, а также другие дермальные долгоживущие белки, такие как фибронектин, в основном страдают от гликирования во время хронического старения. PMID:11453901 Появление гликированного коллагена впервые наблюдается в возрасте 20 лет. Он накапливается с годовой скоростью около 3,7%, достигающей 30-50% -ного увеличения в возрасте 80 лет. PMC3583887

        —————————————————————
        Это достоверные данные?Здесь какие то циферки рядом, может это номера исследований…

  43. Марина
    06 марта 2019, 15:19

    Дмитрий во сколько примерно раз скорость сшивания матрикса у большинства людей выше скорости старения матрикса в старой ткани где ничего не происходит?

    1. Марина
      06 марта 2019, 15:21

      не то написала, ошиблась.

      вопрос такой:

      во сколько раз скорость ОБНОВЛЕНИЯ матрикса выше скорости старения матрикса в мертвой ткани?

  44. Олег
    06 марта 2019, 13:24

    Присоединяюсь к вопросу.

    “Коллаген полностью замещается сшитый на несшитый в течении 15-20 лет”. Приводим ТИМP1 в норму, снизив показатель на 100-200 (в зависимости от изначального уровня) ,сколько лет выиграем? Он будет обновляться уже в течении 10-15 лет , у вас есть какие-нибудь данные или предположения по этому поводу, Дмитрий?

  45. Зинаида
    05 марта 2019, 18:43

    Дмитрий , прочитала, что вы будете писать статью по фиброзу, жду с нетерпением.

    Если будет возможно, напишите пожалуйста и статью по самостоятельной расшивке коллагена организмом, или хотя бы осветите эту тему в комментарии.

    Слышала об аутофагии , как способе борьбы с гликацией и раньше. Сейчас у вас прочитала.

    Вы пишите что расшивка организмом на столько медленно осуществляется, что сшивки накапливаются в разы быстрее даже у мертвой ткани.

    Можно эту тему прояснить подробнеето пока все это слишком абстрактно.,

    1. человек есть не более 1000 КПГ в сутки ( к примеру) во сколько раз у него приблизительно сшивки накапливаются быстрее, чем осуществляется ремонт?
    В 2 раза, в 100 раз….

    2. Понижая ТИМP 1 до оптимального уровня c 250 до 150, ускорим ли мы таким образом этот микроремонт, примерно на сколько?

    3. Чем еще можно активировать ММP1?

    2.

  46. Ольга
    05 марта 2019, 18:17

    ТИМP1 – маркер старения, потому что не дает ММP1 расшивать поломанных коллаген в том числе?

    1. Дмитрий Веремеенко
      06 марта 2019, 01:21

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      ДА

  47. Ольга
    05 марта 2019, 18:14

    Расшивка» поломанного коллагена осуществляется специальным ферментом — матриксная металлопротеиназа 1 (MMP-1). Однако под воздействием ряда факторов MMP-1 не способен расщеплять эти структуры. В результате нити коллагена накапливаются в межклеточном пространстве и являются причиной появления морщин.

    О каких факторах идет речь, что кроме ингибатора этой металлопротеназы мешает ей работать?

  48. Елизавета
    27 февраля 2019, 09:52

    Скажите, как можно понизить TIMP-1 ? От чего зависит что у одних людей уровень этого ингибатора выше, а у других ниже?

  49. Игнат
    21 февраля 2019, 21:05

    Связан ли как-то факт того, что среди долгожителей в основном маленькие люди (в том числе и с синдром Ларона). Связан ли размер организма со старением матрикса?

    1. Дмитрий Веремеенко
      22 февраля 2019, 00:13

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Скорее не размер тела, а то, что такие люди перестают расти позже, так как половое созревание у них позже.

  50. Елена
    10 февраля 2019, 18:20

    Здравствуйте, Дмитрий.
    Огромное Вам спасибо за этот интересный и полезный блог. Обязательно порекомендую его друзьям и знакомым.
    Буду очень Вам признательна, если ответите на несколько вопосов:
    1. Межклеточный матрикс и соединительная ткань – это одно и то же?
    2. Год назад на узи сердца у меня обнаружили пролапсы 2-х сердечных клапанов 2ой степени и признаки дисплазии соединительной ткани (СТ). Про дисплазию кардиолог ничего внятного мне сказать не смогла. Как я поняла, порывшись в Инете,причиной пролапсов как раз и является эта дисплазия СТ. А суть дисплазии СТ в том, что(цитирую)цепи эластана и коллагена, из которого она состоит под воздействием неправильно работающих, мутированных генов формируются с нарушениями и не в состоянии выдерживать возлагаемые на них механические нагрузки. К сожалению, пока не нашла ничего по этим проблемам на Вашем блоге, поэтому пишу в этой теме. Можете дать какие-то рекомендации или ссылки по этим проблемам?
    3. При пролапсах клапанов и дисплазии СТ рекомендуют питание с повышенным содержание коллагена – 1/3 рациона мясо и рыба. Имеет ли это смысл, если коллаген,как Вы пишите, не усваивается?
    4 .Можно ли использовать диету ОЛ при вышеперечисленых проблемах и ИМТ 16,7 ? Если нет, то какую? Высокобелковую?
    Мне 48 лет.

    1. Дмитрий Веремеенко
      17 февраля 2019, 23:03

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Ткань – это совокупность внеклеточного матрикса и клеток.
      Питание ничего не исправит.
      И проблему можно решить только оперативным способом.
      Диету OL использовать можно. Высокобелковую.

      1. Елена
        02 марта 2019, 23:42

        Спасибо большое за ответы )

        “”И проблему можно решить только оперативным способом”
        При 2-ой степени пролапса операцию не делают, только при 3ей и выше. Только поддеривающую терапию (чтобы не прогессировали, возможно у меня это с рождения, раньше узи сердца не делала) в т.ч. питание с повышеннм содержанием коллагена советуют.
        Вот я и напирала на мясо/птицу/рыбу, как единственнй источник коллагена в продуктах.
        А изчив ваш блог, засомневалась, стоит ли? Может, когда я ем ежедневно 100-200г мяса/птицы я больше причиняю себе вреда, а пользы для предотвращения прогрессирования пролапсов никакой?

        1. Дмитрий Веремеенко
          04 марта 2019, 14:10

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          Повышение коллагена ничего не даст. Он не усваивается. А есои бы усваивался, то только бы ускорил фиброз и усугубил бы ситуацию.

        2. Виталий
          05 марта 2019, 21:36

          Правильная кардио-физнагрузка (150-300 мин в неделю с правильным пульсом), как было написано, улучшает состояние людей с сердечной недостаточностью, в тч пролапсами клапанов (у меня тоже пролапс, поэтому я заметил эту информацию)

  51. Виталий
    09 февраля 2019, 20:41

    Читал (в желтой прессе) об исследованиях на крысах, которым давали сорбент с пищей и это увеличило продолжительность их жизни на 30%.
    Еще читал подобное про чернику, либо экстракт черники. Один из тестов на старость – время, в течение которого крыса способна удерживаться на струне. Молодые держатся, в среднем, 13с, старые – 3с. После того как старых стали кормить черникой, они стали через какое-то время, вроде как, держаться на струне 11с.

    Если у Вас, Дмирий, будет возможность – прошу обратить внимание на эти исследования, если они были в действительности.

    1. Дмитрий Веремеенко
      17 февраля 2019, 23:23

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Черника никак жизнь не продевала долгоживущим мышам и ничего им не давала.
      Сорбенты продлевали жизнь мышам с почечной недостаточностью и только в исследованиях из России тех времен, когда в 90 е годы все исследованиях из РФ подделывались.

      1. Слава
        14 мая 2019, 09:50

        Книга “Экспериментальные пути продления жизни”, В.В.Фролькис, Х.К.Мурадян (изд.Наука, 1988г). Глава 9 посвящена влиянию энтеросорбации на продолжительность жизни. Книга ОЧЕНЬ не похожа на подделку. Приводятся конкретные результаты работ разных научных коллективов из всего СССР, в основном, за 80-е годы. Везде результаты однозначные. Упоминания о том, что бы крысы или мыши специально отбирались с почечной недостаточностью нигде не нашёл.

  52. Виталий
    09 февраля 2019, 20:36

    Димтрий, спасибо за Вашу работу!

    Получается пока что ОСНОВНАЯ ПРОБЛЕМА старения – это то что матрикс стареет БЫСТРЕЕ ЧЕМ ОМОЛАЖИВАЕТСЯ.
    Из приведенных Вами данных следует что матрикс омолаживается (регенерирует), примерно за лет 17, но стареет он несколько быстрее чем регенерируется.
    Значит, ускорив регенерацию матрикса, мы решим проблему старения, получается.
    Для этого нужно чтобы он восстанавливался быстрее чем стареет.

    Процесс регенерации матрикса (я это называю омоложением матрикса еще) состоит, как обычно, из двух встречно направленных процессов – УТИЛИЗАЦИЯ СТАРОГО И СИНТЕЗ НОВОГО. Прежде всего речь о коллагене идет, как я понимаю.
    Аналогия из сказок – “мертвая” и “живая” вода.
    Чтобы что-то строить новое, надо удалять старое.
    Итак, есть процессы утилизации матрикса, например, разбивка коллагеновых волокон на куски и дальше они куда-то деваются (не написано в ваших статьях). Либо разлагаются еще где-то, либо выводятся, либо используются как стройматериал.
    Нам сейчас важно что старый коллаген, вместе со всеми сшивками, утилизируется.

    Второй процесс – синтез нового коллагена клетками.

    Важно чтобы эти два процесса были согласованными. Т.к. если коллаген синтезируется быстрее, чем ликвидируется, то, из Ваших данных, получается фиброз – очень вредная вещь.
    Если утилизироваться будет больше коллагена, чем создается – тоже будет плохой вариант.

    Поэтому, НАДО ОДНОВРЕМЕННО УСКОРИТЬ СИНТЕЗ И УТИЛИЗАЦИЮ КОЛЛАГЕНА в матриксе. Этим мы ускорим обновление матрикса, он будет обновляться быстрее чем стареет и проблема старости решится.
    И нам не надо тогда, в частности, решать сложнейшую проблему разбивки сшивок коллагена.
    Причем, ускорить регенерацию матрикса надо не так уж существенно, как понимаю.
    Что Вы думаете об этом, Дмитрий?

    1. Дмитрий Веремеенко
      17 февраля 2019, 23:24

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Мы не можем ускорить регенерацию матрикса, так как он со возрастом регенерирутеся все медленнее из-за все более сложного доступа ферментов между сшитыми волокнами.

      1. Виталий
        19 февраля 2019, 12:01

        Ну вы не спешите сразу так однозначно то заявлять)) Всегда есть какие-то возможности. Нанороботы) Или, может, побольше этих ферментов..

  53. аманда
    06 февраля 2019, 20:51

    и сколько все таки давать собаке, если есть такая информация

  54. аманда
    05 февраля 2019, 21:10

    Правильно я понимаю, что с помощью Алагебриума можно омолодить собак?

    Если давать им его на протяжении всей жизни, можно продлить жизнь животного на очень очень долго, верно?

    Подскажите , пожалуйста, в какой дозе нужно давать алагебриум на 10 кг веса и в какой дозе давали его в ходе эксперимента?

    1. Дмитрий Веремеенко
      05 февраля 2019, 23:22

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Собак нет. Крыс немного можно

      1. аманда
        06 февраля 2019, 20:47

        а в статье написано что алагебриум на собак повлиял очень положительно

        Как и у пожилого человека, желудочки сердца старой собаки растягиваются, принимая кровь, хуже, чем у молодого животного. В результате ее объем в них уменьшается, а давление одновременно возрастает. Иными словами, старые собаки страдают от слабой ДСН. Когда таким животным в течение месяца давали умеренные дозы алагебриума, эластичность их сердца возросла примерно на 42%, что выразилось в увеличении объема крови, способной заполнить их желудочки без какого–либоповышения в них давления. Улучшение стало еще более заметной, когда количествопоступающей в желудочки крови увеличили специальными лекарствами. До применения алагебриума такое вмешательство только подчеркивало разницу в диастолической функции между молодыми и старыми животными, а через несколько недель терапии этим средством податливость желудочков в обеих возрастных группах почти сравнялась18.

        ___________________________
        а сколько крысам давали приблизительно?

  55. ЛарисаА.
    25 января 2019, 15:33

    “Процесс неферментатиивного гликозилирования или гликирования — причины образования сшивок — практически не регулируется. Хотя есть возможность «сдерживания» гликозилирования через трансгликацию [19], при которой в «расход» идут глутатион, полиамины, тиолы, свободные аминокислоты, например, таурин, лизин, предотвращая формирование новых сшивок.” Следует ли из этой цитаты-польза ежедневного приёма таурина и лизина?

    1. Дмитрий Веремеенко
      25 января 2019, 20:32

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Не следует. Все определяет “смертность”. А эффекты не важны

  56. Ирина
    25 января 2019, 13:21

    Пишут, что почти все ноотропы являются ингибиторами перекисного окисления. Может тогда Пирацетам, как самый безвредный из ноотропов, включить в обязательную программу антистарения?

    1. Дмитрий Веремеенко
      25 января 2019, 20:34

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Зачем. Они не снижает смертность. Вы жить дольше хотите, или гадать?

  57. Жар
    24 января 2019, 13:13

    При Синдроме Вернера (Прогерия взрослых) начинает плохо работать белок WRN и у уже взрослых, но молодых людей – начинается весь каскад старения, как у старых людей, в том числе и ускоренное старение матрикса.

    Белок WRN – поддерживает стабильность генома и даже без Прогерии – начинает с возрастом работать хуже.
    Лечения Синдрома Вернера, которое бы активировало белок WRN – пока нет.

  58. Сергей
    21 января 2019, 21:26

    Ирина, Дмитрий!
    Действительно очень многообешающее действие Мексидола. Утверждают я его геропротекторные свойства.
    И такие его свойства как (и не только) :

    Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, перекисного окисления липидов, он активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшает отношение холестерол/ фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран. Вызываемое Мексидолом изменение функциональной активности биологической мембраны приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, вследствие чего Мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию с лигандами, повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов. Наряду с этим, Мексидол обладает выраженным гиполипидемическим действием, уменьшает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличивает липопротеиды высокой плотности. Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов, чрезвычайно малые побочные проявления и низкую токсичность, обладает способностью потенцировать действие других центральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.
    Конечно это его характеристики пока наверное не доказаны учёными по нестарению, но все же он видится как перспективный препарат.
    Дмитрий, как ваше мнение?

    1. Дмитрий Веремеенко
      22 января 2019, 04:28

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Лично я не увидел в этих словах никаких подтверждений его буд-то геропротективных свойств. Здесь ничего ненаписано прл его негативные свойства. А так небывает. И важно что перевесит – негативное или позитивное. Это можно доказать только мета-анализами долгосрочных (нн менне 5 лет) рандомизированных контролируемых исследований с целью определить, как ено применение влияет на смертность. Львиная доля таких вот потенциальных буд-то геропротекторов на самом деле сокращают жизнь

      1. Андрей
        22 января 2019, 09:30

        Мексидол – это препарат, который имеет очень спорные, мягко говоря, доказательства эффективности, однако его врачи выписывают на каждом шагу в неврологии. И цена у него приличная.

    2. Жар
      22 января 2019, 10:29

      Мексидол, как вещество похож на Коэнзим Q10, гипотетически он и похожим образом должен действовать.
      Но вот, что настораживает в Мексидоле:

      Мексидол активирует супероксиддисмутазу, а она например сильно активна у людей с синдромом Дауна и из-за этого образуется слишком много перекиси водорода в результате метаболизма и именно это связывают с ускоренным старением людей с синдромом Дауна.

      Так что, Мексидол может и ускорить старение. Тут не хватает исследований хотя бы на мышах.

      1. Юрій
        22 января 2019, 17:48

        Перекись водорода должно быть менее опасна, чем супероксид-радикал. То есть кажется, дело не в СОД, а в избытке активного кислорода.

    3. Жар
      22 января 2019, 15:20

      Что ещё интересно – при недостатке супероксиддисмутазы происходит быстрое поражение органов свободными радикалами и их гибель. Так что тут, как недостаток, так и избыток – вреден. Избыток особенно вреден мозгу, как при синдроме Дауна, образуемая в переизбытке в мозговой ткани перекись водорода от чрезмерно активной супероксиддисмутазы – ускорено старит мозг.

      1. Юрій
        24 января 2019, 17:09

        Та не, повышенная активность СОД это следствие. Она защищает. Если её активность повышена, значит идут свободнорадикальные процессы и это маркер, но не причина старения.

        1. Юрій
          24 января 2019, 17:16

          Меня же интересует вот что – написано: “Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы”. Такое действие следовало бы ожидать от митогорметинов, а не от антиоксидантов, ведь в данном случае повышается активность собственной антиоксидантной системы организма. С другой стороны известно, что АО могут провоцировать ПО в больших дозах, а значит могут проявлять действие, идентичное с митогорметинам.

          1. Дмитрий Веремеенко
            25 января 2019, 20:46

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            Пишите полностью. Я не понимаю про что идет речь

        2. Дмитрий Веремеенко
          25 января 2019, 20:46

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          Пишите полностью. Я не понимаю про что идет речь

  59. Ирина
    21 января 2019, 16:23

    Дмитрий, в инструкции к Мексидолу написано: “… Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть… ” Может ли этот препарат быть полезен в плане защиты от сшивок?

    1. Дмитрий Веремеенко
      21 января 2019, 19:11

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      А как он действует на продолжительность жизни. Я знаю ответ. Я просто хочу, чтобы чмтателя сначало это интересовало, а уде потом все остальное.

  60. Дмитрий Веремеенко
    20 января 2019, 09:43

    Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
    Отрезайте у ссылок http:

    Рекомендую читать про старение матрикса дополнительно инфо от Одинокова Дениса и Александра Фединцева
    medium.com/@denis.odinokov/старение-внеклеточного-матрикса-a6f91595539a

  61. Екатерина
    18 января 2019, 00:29

    Дмитрий, подскажите, вот этот препарат Хондроитин (по ссылке) пропивать курсами имеет смысл? shop.realcaps.ru/catalog/joint/khondroitin/

    1. Дмитрий Веремеенко
      21 января 2019, 19:20

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Нет.

  62. Вася
    13 января 2019, 12:11

    Сегодня попытался посчитать скорость старения матрикса и отношение к скорости накопления сшивок. Вот что у меня получилось:
    Пример будет на виртуальном человеке. Всё это конечно условно, но в целом я думаю годно.
    Здесь в разных местах написана разная скорость полного оборота внеклеточного матрикса: 10-15 лет, 15 лет, 15-20 лет. Я возьму средний показатель в 15 лет. Возраст на начало отсчёта будет 25 лет. Условно в этом возрасте прекращается рост, и матрикс начинает стариться по полной. Пусть человек будет долгожителем и умрёт в 100 лет именно из за того, что накоплено критическое число сшивок – 100%)) Условимся, что в 25 лет у него идеальный матрикс и количество сшивок 0%. Значит человеку нужно за 75 лет испортить 100% своего матрикса. 15 лет – это округлённо 5 500 дней. За это время матрикс полностью обновляется. Процесс обновления идёт непрерывно каждый день. Если за 5 500 дней обновляется 100% матрикса, то за один день обновляется 0.0182% округлённо. И этого всё равно не достаточно для того, что-бы омолодить матрикс, так как скорость накопления сшивок за один день больше. Посчитав, я выяснил, что для того, что-бы к 100 годам у человека матрикс был сшит на 100% скорость сшивания должна быть выше скорости обновления на 20%. То есть если за один день заменено 0.0182% матрикса, то испорчено 0.02184%, что на 0.00364% больше, чем заменено. Грубо говоря, если за день уничтожено матрикса в котором было 100 сшивок, то за этот же день появилось 120 новых сшивок.
    Это крайность, в которой большая погрешность, но… В 25 лет у человека нет чистого матрикса, и можно условиться, что к 25 года у человека 15% матрикса уже сшито. Скорее всего человек умирает раньше, чем его матрикс сшивается на 100%, я думаю и 80% будет уже критично. Если это учитывать, то за 75 лет человеку надо сшить ещё 65% своего матрикса до 80% и умереть в 100 лет. При таких условиях скорость накопления сшивок выше скорости обновления матрикса уже на 13% а не на 20%. Значит, в теории, если снизить скорость накопления сшивок хоть на немного больше чем 13%, сшивки не будут успевать накапливаться и будут утилизироваться вместе со старым матриксом. Таким образом теоретически можно обратить вспять состояние матрикса.
    Вопрос только в том, как добиться такой разницы в скорости накопления сшивок и оборота матрикса.
    И тут я подумал вот о чём. Сшивок очень много разных видов, и многие ещё даже не открыты, и к каждой нужен свой подход и всё такое. Но открыт уже Глюкозепан, который самый распространённый у человека и составляет 20% от всех сшивок в организме. То есть, если условиться, что за день вместе с матриксом разрушается 100 сшивок, а образуется 120, то 24 из них – это Глюкозепан. И если предположить, что есть средство, которое будет полностью блокировать появление Глюкозепана, то получается, что разрушено будет 100 сшивок, а появиться всего только 80 без Глюкозепена. Или не блокировать, а просто разрушить весь Глюкозепан принудительно, что освободит сразу 20% матрикса, или и то и то одновременно. И не надо при этом трогать фибробласты и металлопротеиназы, только за счёт ликвидации одного вида сшивок, ну или 2-3х, самых распространённых, как например карбоксиметил-лизин, пентозидин, чтоб наверняка, можно добиться снижения скорости сшивания матрикса по отношению к скорости его оборота. А все остальные сшивки открытые и неизвестные просто разрушаться со временем в процессе обновления матрикса.
    Я не верю в то, что разные сшивки конкурируют между собой. Если взять условно 40-летнего человека, у которого 40% матрикса сшито, какой смысл разным видам сшивок конкурировать между собой? Ещё есть 60% свежего нетронутого матрикса – не паханное поле, бери да сшивайся. Я считаю, что такой разброс процентного соотношения сшивок обусловлен только скоростью возникновения этих сшивок. Для Глюкозепана просто создаются самые комфортные условия, поэтому его и больше. И я думаю, если Глюкозепан условно убрать, то другие с какой скоростью появлялись, с такой и будут появляться.
    Если снизить по максимуму скорость накопления сшивок, и найти средство против Глюкозепана, И других самых распространённых видов сшивок, то я думаю, этого будет достаточно для обращения старения матрикса вспять. И при этом не надо будет колдовать со всякими индукторами и ингибиторами.
    Вот такие мысли пришли мне сегодня)

    1. Дмитрий Веремеенко
      13 января 2019, 13:44

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Какая бы не быа скорость – обратная сторона медали – это фиброз, если оборот коллагена повышать. Варианта только два. Постоянно расти в размерах, или разрушать сшивки

      1. Вася
        13 января 2019, 14:15

        Дмитрий, вы имеете ввиду, что фиброз неизбежен только потому-что матрикс сам по себе обновляется, или только если усилить его обновление?

      2. Виталий
        10 июня 2019, 23:47

        Вот это я тоже не понял. Фиброз – это если СИНТЕЗ коллагена повышать. А НЕ ОБОРОТ коллагена. Так ведь?

        1. Дмитрий Веремеенко
          11 июня 2019, 04:08

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          Оборот состоит из деградации старого и синтеза нового. Процесс синтеза нового может быть контрпродуктивен и чрезмерен.

    2. Жар
      13 января 2019, 15:01

      Вася, я видел в литературе про Глюкозепам, что он в пожилом возрасте у людей образует более 50% сшивок матрикса из всех. То, что сшивки конкурируют между собой – пока точно не выяснено, я во всяком случае такого не видел в источниках, хотя может быть пока не сшитого матрикса полно – нет конкуренции, а когда мало, тогда есть.

      Фиброз – это чрезмерная работа фибропластов в ответ на воспаление и другие факторы, по идее можно найти средства, которые его практически уберут, но будет хуже обновляться матрикс.

      То есть пока имеем путь – замедления образования Глюкозепама (диеты) и может появится фарма, что его разбивает и одновременно не допускать Фиброза – тут труднее, если воспаление ещё можно нивелировать, то нужно выделить в срок ровно столько матрикса и не больше, сколько разрушилось, а это уже наверное только Нанороботы подключённые к Фибропластам смогут.

      1. Дмитрий Веремеенко
        13 января 2019, 15:10

        Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
        Отрезайте у ссылок http:

        В исследованиях на крысах, когда разбивали один вид сшивок, то сразу после завершения терапии весь результат откатывался назад изза того, что их матрикс быстро снова сшивался. И даже во время разбивания обнаруживали ускоренное накопление других. Так был сделан вывод о конкуренции сшивок.

      2. Вася
        13 января 2019, 15:36

        В общем я понял одно точно, Диета – это однозначно, бег и физуха однозначно, витамины однозначно, плюс безопасные ингибиторы гликирования и КПГ, И самое главное чем раньше начать это делать,тем лучше. Я б знал бы, с 15 лет булки перестал бы есть)) Ну и ждать революцию по сшивкам. Крысы крысами, но по сшивкам всё равно надо на результаты у людей смотреть, а смотреть пока нечего)))

      3. Жар
        13 января 2019, 21:56

        Ещё наблюдая за детьми – я у них не увидел более быстрого заживления ран, чем у взрослых и видимо у детей нет более быстрого оборота матрикса, другое дело, что у них сшивок матрикса ещё мало – которое растёт с возрастом с прогрессией. А вот то, что дети растут – это нивелирует фиброз.

        Когда рост заканчивается в 16-18 лет, то уже начинает постепенно накапливаться фиброз, да и сшивки тоже копятся.

        Думаю – оборот матрикса нельзя ускорять, это может закончиться раком. Нужно именно замедлять накопление сшивок матрикса, а также найти путь их разбивать. Второе это – контроль фибропластов, тогда не будет фиброза, с ними задача наверное ещё посложнее будет, чем разбивка сшивок.

    3. Виталий
      10 июня 2019, 23:51

      Вася, ваши рассуждения прямо с языка сняли) Я даже сначала подумал – не я ли это написал когда-то? )))
      Я тоже так понимаю ситуацию что достаточно СОВСЕМ НЕМНОГО ускорить оборот коллагена и НЕМНОГО уменьшить скорость образования сшивок – и разрыв между скоростями образования мшивок и регенерации коллагена даст БОЛЬШОЙ ИЛИ ОГРОМНЫЙ прирост продолжительности жизни.
      Там немного то ведь надо

  63. Вася
    12 января 2019, 10:56

    Додумываю свою мысль)
    Как я понимаю, в процессе замены старого матрикса на новый, сначала идёт разрушение старого, а затем постройка нового. То есть сначала работают металлопротеиназы, а затем фибробласты. Возможно, можно стимулировать замену старого матрикса на новый с помощью кратковременной небольшой стимуляции металлопротеиназ, которые разрушат небольшую чать матрикса, которая затем будет отстроена заново. И так по чуть-чуть шаг за шагом уничтожить старыйй матрикс и заменить на новый, в котором сшивок будет гораздо меньше)

    1. Дмитрий Веремеенко
      12 января 2019, 11:43

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Теоретически да. Но повышенная актиность матриксных метадлопротеиназ повышает смертность, так как ими пользуются раковые опухоли для вторжения и роста, а также они активизируют фиброзные пути. Видимо поэтому почки и матка мало или почти нн накапливают сшивки. Однако стареют чуть ли не быстрее изза фиброза. Но можно заблокировать пути фиброза. Что из этого выйдет – позволит понять Тераностика_про старения, которая на своем вооружении имеет все необходимые маркеры для контроля скорости оьорота коллагена и фиброза.

      1. Жар
        12 января 2019, 19:39

        Судя по всему – ускорять оборот матрикса как раз нельзя, видимо это прилично расходует пул стволовых клеток и ускоряет старение. Доксициклин и Пентоксифиллин, которые замедляют скорость разрушения существующего матрикса – способствуют удлинению жизни.

        1. Вася
          13 января 2019, 03:05

          Пока не соглашусь. Если бы Доксициклин и Пентоксифиллин продлевали жизнь полностью здоровым людям, тогда да, соглашусь. Но таких же исследований нет. Например Доксициклин. Профилактирует рак и мешает метастазам распространятся. За счёт ингибирования матриксных металлопротеиназ. При этом разрушение матрикса идёт меньше и это мешает опухолям разрастаться, а метастазам распростронятся. К тому же надо помнить, что сами раковые клетки увеличивают экспрессию матриксных металлопротеиназ для лучшего распространение. И если подумать логически, то если у человека есть раковая опухоль, то препятствовать её разрастанию продлит жизнь. Но если никакого рака нет, сердечной недостаточности, как в случая с пентоксифиллином, – нет, то размышляя логически мы придём к тому, что ингибирование матриксных металлопротеиназ уменьшит разрушение старого матрикса, а значит и уменьшится скорость оборота всего матрикса, что ускорит старение, так как скорость накопления сшивок по отношению к скорости обновления матрикса увеличится. Дмитрий ещё не опубликовал мой предыдущий пост, там я писал об этом.
          Поэтому я считаю, что такие вещи как доксициклин и пентоксифиллин нужны только тем, у кого есть реальные проблемы в виде рака или сердечной недостаточности. Но надо помнить, что Доксициклин при раке то поможет, но сшивки начнут копиться быстрее и максимальную продолжительность жизни это не продлит.
          На своём примере напишу, что я употреблял доксициклин, аспирин и пентоксифиллин курсами не имея ни рака ни сердечной недостаточности, ни каких то серьёзных проблем со здоровьем, где эти препараты были-бы уместны. Так вот кожа стала хуже, раны заживать стали на много хуже и появились новые морщины, причём это всё как то очень быстро появилось всё. У Дмитрий в архиве лежит одна статья про аспирин, в которой сказано, что аспирин ухудшает состояние кожи. Остальные препараты ингибируют ММР. А ММР учавствуют в том числе и в заживлении ран. Результат на лицо. Поэтому я от этих препаратов отказался, пока к ним нет явных показаний.

          1. Дмитрий Веремеенко
            13 января 2019, 10:26

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            Здоровым людям ничто жизнь не продлевает. Но здоровых людей в мире можно посчитать очень быстро. Это те кто прожил выше 100 лет примерно. Остальные встречаются с проблемами.

          2. Жар
            13 января 2019, 11:06

            Вася, допускаю, что Вы правы, на самом деле не хватает исследований о влиянии Доксициклина и Пентоксифиллина на МПЖ и СПЖ долгоживущих мышей.

            И действительно, часто оказывается, что препарат очень прилично продлевает жизнь больному, но здоровому этот же препарат жизнь может даже и сократить.

          3. Андрей
            13 января 2019, 11:57

            Дмитрий, если будет время, можете ответить на пост Васи, в частности на его реацию на пентоксифиллин-доксициклин-аспирин, которая по его словам быстро ухудшило состояние кожи, замедлило заживление ран и появление морщин. То есть более быстрое старение матрикса.

          4. Дмитрий Веремеенко
            13 января 2019, 13:45

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            А чего мне отвечать. Я против биохакерства. Вася истинный биохакер. Вот пусть сам и разбирается.

  64. Вася
    12 января 2019, 10:31

    Размышлял вчера на счёт старения матрикса и пришёл к таким мыслям:
    Что можно сделать. Уже сейчас можно снизить скорость накопления сшивок. Если соблюдать диету, стимулировать глиаксолазную систему и т.д. Открытым остаётся только вопрос о том, как сильно снижается скорость накопления сшивок. Скорее всего доступные средства не снизят скорость накопления сшивок меньше скорости замены матрикса, но всё же полезно было бы знать на сколько можно эту скорость накопления уменьшить.
    Далее, теоретически можно разбивать сшивки в имеющемся матриксе. Но сшивок много разных видов, многие ещё не открыты, и не получится разбить все сшивки одной пилюлей и для каждой придётся искать свой ключ. В общем это довольно сложный путь.

    Второй путь – это заменить старый матрикс на новый. Этот процесс и так идёт в организме человека, тут ничего придумывать не надо. Но скорость обновления матрикса ниже скорости накопления сшивок. Соответственно, теоретически можно найти способ увеличения скорости замены матрикса собственным организмом. При этом по максимуму снизить скорость накопления сшивок всеми доступными способами, что-бы скорость обновления матрикса повышать как можно меньше. Но в обновлении матрикса участвуют два процесса: разрушение старого матрикса с помощью металлопротеиназ и синтез нового матрикса с помощью фибробластов и скорее всего факторов роста. И эти два процесса, по-хорошему, взаимокомпенсируют скорость друг друга. Если процесс разрушения будет превалировать над процессом синтеза во взрослом организме – получится просто разрушение тканей. Если процесс синтеза будет превалировать над процессом разрушения во взрослом организме – то получится разрастание соединительной ткани и фиброз.Значит для того, что-бы повысить скорость замены матрикса нужно одновременно повышать и активность металлопротеиназ и активность фибробластов, в теории. А если попытаться ингибировать что-то из этого, то баланс скорее всего нарушится. Поэтому я думаю не стоит увлекаться доксициклином и ингибировать металлопротеиназы, так как это замедлит и без того низкую скорость обновления матрикса.
    Второй путь – путь поиска способа повысить скорость обновления матрикса мне кажется более простым, чем путь поиска способов расшивки старого матрикса. К тому же в природе есть примеры очень быстрой регенерации потерянных конечностей, как, например, рыбки Данио, ящерицы с оторванными хвостами, дождевые черви, разрубленные пополам. По сути механизм быстрой регенерации существует в природе, надо только его раскрыть и понять. Я думаю это сможет дать ключи к решению проблемы с обновлением матрикса)

    1. Дмитрий Веремеенко
      13 января 2019, 13:57

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Пл доксициклину верно. Его нужно пить только если активность ммр выше нормы и грозит фиброз.

  65. Андрей
    11 января 2019, 21:56

    Ваших программ антистарения будет достаточно?

    1. Дмитрий Веремеенко
      11 января 2019, 22:03

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Тераностика_про старения – вот, что нужно для этого.

  66. Андрей
    11 января 2019, 21:29

    А обратимо ли действие алкоголя на печень? или лучше вообщеине употреблять данный яд?

    1. Дмитрий Веремеенко
      11 января 2019, 21:33

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      А в чем заключается действие. Действий на печень много. Какое Вас интересует? Фиброз – не обратим.