Фруктозамин – маркер гликирования

Как только будет возможность после самоизоляции я пойду сдавать анализ крови на фруктозамин (сдавать буду здесь), чтобы потом применить ряд мер и через 3 недели сдать анализ повторно. Так я буду делать, видимо, ежемесячно, чтобы, как я осторожно предполагаю, косвенно проследить, ускоряется ли мое старение или замедляется. И повлиять на это. Это конечно только гипотеза. Параллельно я буду изучать этот вопрос все больше. Будут публиковаться все новые данные из свежих исследований. И предлагаю это сделать вместе. Я создам электронную таблицу, куда все участники эксперимента будут вносить свои данные. Но это все после окончания самоизоляции. А пока сижу дома, как птица в клетке с ноутбуком, и пишу о том, что меня привело к такой идее. 

Одной из основных причин старения человека, вероятно, является старении внеклеточного матрикса. Наш организм состоит не только из клеток. Внеклеточный матрикс - это внеклеточная среда, в которой находятся клетки. Рекомендую прочитать статью "Старение внеклеточного матрикса", перед тем, как читать дальше.

Если сравнить фотографии некоторых людей с одинаковым паспортным возрастом, можно заметить, что внешне они выглядят, будто один старше другого. Например: Джон Чо и Жан Дюжардена, Брэд Питт и Дин Норрис, Эдриан Пол и Хью Лори. Почему так может быть? Иногда такая разница – следствие косметологических процедур. Но в ряде случаев различия наблюдаются у людей, которые не пользовались услугами косметолога. Может быть у них разный биологический возраст? Действительно ли люди стареют с разной скоростью? И да, и нет. Старение может быть нормальным и ускоренным.

Если рассматривать скорость старения, как возрастное ускорение смертности [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638422], то на примере мышей никакое известное генетическое вмешательство не позволяло замедлить возрастное ускорение смертности, а продлевало жизнь лишь за счет снижения подверженности возрастным болезням.

То есть пока не получалось замедлить скорость нормального старения млекопитающих, к которым относится и человек. А вот у короткоживущих мышей, имеющих генетические заболевания, возрастное ускорение смертности может быть более высоким, чем у мышей дикого типа. То есть, у них может наблюдаться ускоренное старение. Ускоренное старение можно трансформировать в нормальное, однако, на скорость нормального старения людей повлиять пока не удавалось. Так, люди с сахарным диабетом стареют быстрее, отчасти потому, что у них в 1,5–2 раза быстрее накапливаются глюкосепановые сшивки коллагена во внеклеточном матриксе [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978796]. Если диабет 2-го типа начался в 40 лет, то он в среднем сокращает жизнь мужчин на 11,6 лет и женщин – на 14 лет. То есть срок дожития в среднем сокращается в 1,5 раза [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14532317]. А лечение пациентов с диабетом 2-го типа позволяет им жить так же долго, как и здоровым [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25041462], так как блокируется ускоренное накопление глюкосепана в тканях кожи, сердце и сосудах, косвенно на это указывает снижение в крови уровня гликированного гемоглобина [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978796] – ускоренное старение превращается в нормальное. У здоровых людей сшивки глюкосепана тоже накапливаются, но медленнее. Замедлить накопление глюкосепана у здоровых людей, то есть повлиять на скорость нормального старения, уже не удается.

Рисунок 2. Сближение показателей смертности в различных популяциях в пожилом возрасте (компенсационный закон смертности). Показатели смертности (с удаленным параметром Мейкхема) строятся в логарифмической шкале в зависимости от возраста (от 35 до 70 лет) в разных странах

На рисунке 2 приведены графики, отражающие динамику показателей смертности в зависимости от возраста в разных странах, из исследования Леонида Гаврилова и соавт. [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12867663]. Логично предположить (мнение автора www.nestarenie.ru), что в тех странах, где смертность самая низкая, она быстрее всего растёт во второй половине жизни. Это происходит, видимо, потому что нормальное старение у долгожителей всех стран идёт с одинаковой скоростью независимо от условий жизни, образа жизни и уровня медицины. А лучшие условия жизни, образ жизни и медицина помогают предупредить ускоренное старение. Однако, рекорд продолжительности жизни во всех странах примерно одинаковый, тогда как средняя продолжительность жизни разная.

Целесообразно попытаться найти способ управлять скоростью старения, попытаться ее замедлить. Если одним из основных драйверов старения человека является увеличение жесткости внеклеточный матрикса с возрастом [sciencedirect.com/science/article/pii/S0945053X17301300], то нужно найти основной фактор, способствующий этому. Таким фактором может быть накопление поперечных сшивок коллагеновых волокон внеклеточного матрикса. К 80 годам человеческой жизни 40-60% таких поперечных сшивок в коже и в сосудах составляет глюкосепан [jbc.org/content/280/13/12310.full].

Глюкосепан - это результат ковалентного поперечного сшивания лизина и аргинина производной от молекулы D-глюкозы

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10428377

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15677467

Глюкосепан у человека встречается примерно в 100 раз чаще чем иные известные поперечные сшивки коллагена ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26049074

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037276

Глюкосепан значительно накапливается только в пожилом возрасте у долгоживущих животных (в том числе у человека), когда было достаточно времени для неферментативного гликирования, и при сахарном диабете, где присутствие высокого уровня свободного сахара во внеклеточном матриксе увеличивает скорость гликирования

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29873266

Именно поэтому опыты над старением и продлением жизни мышей и крыс не обязательно смогут повториться для человека. Сравните сами. К 30-40 годам человеческой жизни концентрация глюкосепана составляет - 1500 пмоль/мг коллагена

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23787467

А к 1 году жизни крыс концентрация глюкосепана всего 100 пмоль/мг коллагена

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23787467

Крысы живут в среднем 2 года и максимум около 3-х лет. А слепыш Ansell’s (на рисунке 3) живет значительно больше крыс - вероятно, до 20 лет. Рисунок 3. Уровень глюкосепана в нерастворимом коллагене кожи слепыша Ansell’s в зависимости от возраста. Мы видим, что в 2-х летнем возрасте слепыш имеет концентрацию глюкосепана 100 пмоль/мг коллагена. Но уже к 10-14 летнему возрасту слепыш Ansell’s имеет уже концентрацию глюкосепана 300-400 пмоль/мг коллагена.

В результате накопления жесткости внеклеточного матрикса с возрастом (внеклеточной среды, в которой находятся клетки организма), аорта человека к 100 годам становится такой жесткой, что почти перестает растягиваться и не может эффективно пропускать кровь, которую качает сердце.

Наступает состояние, несовместимое с жизнью

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654

На рисунке 4 - возрастная потеря эластичности аорты человека.

Исследовательская группа Дэвида Шпигеля из Йельского университета, получающая частичное финансирование от фонда SENS, работает над разрушением глюкосепановых сшивок в коллагене, и существует предположение, что эффективная терапия может быть разработана в течение следующих 10-20 лет.

Сегодня исследовательская группа Дэвида Шпигеля из Йельского Университета (рисунок 5), частично финансируемая фондом SENS, работает над разрушением глюкосепановых сшивок. Дэвид говорит, что, возможно, мы можем получить полноценную терапию в течение 10-20 лет

habr.com/ru/post/408157/?mobile=no

В 2018 году была опубликована статья в соавторстве с Дэвидом, где было впервые анонсировано, что глюкосепан может расщепляться ферментативно

doi.org/10.2337/db18-1229-P

Однако, фермента может оказаться недостаточно для разрушения глюкосепановых сшивок коллагена. Неферментативное гликирование изменяет плотность упаковки коллагеновых фибрилл с возрастом, нарушая доступ ферментов для разрушения глюкосепана. Так в эксперименте за 7 дней в рибозе коллаген сшивается так, что его уже коллагеназа не может деградировать, даже если держать в коллагеназе сутки

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316373

К тому же сахаросодержащие поперечные связи могут раздвигать соседние молекулы в плотно упакованных областях перекрытия фибрилл,

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1643089

doi.org/10.1134/S0006350907050065

что также нарушает доступ слишком крупных молекул, таких как ферменты, ко всем областям коллагена. 

Нужно искать молекулы в несколько раз меньшего размера. Так, как есть вероятность, что антитела и энзимы, по причине своих размеров, не смогут проникнуть между фибриллами коллагена

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655

Такие молекулы с заданной каталитической активностью – спиролигомеры (spiroligomeres) разрабатывает группа Христиана Шафмейстера из Темпльского Университета

en.wikipedia.org/wiki/Spiroligomer

Спиролигомеры - это пептидомиметики, полностью устойчивые к протеазам и не способные вызвать иммунный ответ. Сегодня лаборатория Кристиана Шафмейстер (Christian Schafmeister) ищет себе сотрудника в США в области химии. Начать работу планировалось с весны 2020 года. А сама работа по прогнозам должна была занять 3 года. 

Но, разрушение уже сформированных сшивок глюкосепана - это омоложение. И это сложная задача будущего. Но может быть можно что-то сделать, чтобы задержать образование глюкосепановых сшивок на промежуточных стадиях их формирования, когда этот процесс еще можно обратить вспять? Чтобы хотя бы снизить скорость старения. Для этого, как предполагается, нужно блокировать образование продуктов Амадори (см.рисунок 6) с помощью амадориазных ферментов и оснований Шиффа. Рисунок 6 - схема образования глюкосепана из глюкозы и образование других конечных продуктов гликирования

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14641061

Дело в том, что если конечный продукт гликирования глюкосепан пока не получается разрушить, то образование ранних продуктов гликирования на промежуточных стадиях формирования глюкосепана обратимо, и их можно попытаться ДЕгликировать. Было показано, что фруктозамин 3-киназа (FN3K) - деглицирующий фермент, способен превращать фруктозамин (продукт амадори - один из ранних продуктов гликирования) в 3-дезоксиглюкозон [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654]. А у мышей с дефицитом FN3K накапливаются продукты амадори (фруктозамин) больше, чем обычно [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16819943] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967558].

Способность дегликировать ранние продукты гликирования у всех разная - генетически обусловлена. Если читатель делал генетический тест, то в нем достаточно найти rs1056534, чтобы определить свою предрасположенность к уровню фермента FN3K для ДЕгликации раннего продукта гликирования - фруктозамина. У обладателей rs1056534 = СС даже при сахарном диабете гликированный гемоглобин обычно ниже. Это косвенно указывает на то, что у них в среднем лучше дегликируется фруктозамин с помощью FN3K (косвенно, так как генетическая предрасположенность далеко не всегда реализуется в организме). Если Rs1056534 = GС или GG, то таким людям повезло меньше [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19834870] [www.snpedia.com/index.php/Rs1056534]. В будущем с помощью генной инженерии можно будет редактировать этот ген [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16920277] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27394048]. Rs1056534 CC связан с более низкой концентрацией гликированного гемоглобина (HbA1c) и с более поздним началом заболевания сахарным диабетом 2-го типа GG [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21288167]

Если фруктозамин и гликированный гемоглобин в анализах крови показывают на степень гликирования, то в чем их отличия?. Гликированный гемоглобин имеет ряд недостатков. Его уровень формируется около 3-х месяцев. А уровень фруктозамина меняется каждые 2-3 недели. И сдавать анализ крови на уровень фруктозамина можно часто, чтобы не ждать 3 месяца, а оперативно менять стратегию лечения. При анемиях или при снижении жизненного цикла эритроцитов крови уровень гликированного гемоглобина некорректен. И полезно иметь дополнительный (страховочный) маркер.

Но главное - гликированный гемоглобин показывает результат за долгий период. Фруктозамин показывает результат изменения образа жизни и лечения за короткий период (2-3 недели) и позволяет постоянно корректировать лечение, не дожидаясь 3-х месяцев.

Но нужно помнить, что анализ крови на фруктозамин показывает ложные значения, если уровень альбумина в анализах крови ниже нормы, при гипертиреозе, при приеме высоких доз аскорбиновый кислоты (витамина С). Референсные значения фруктозамина в анализах крови 161 - 285 мкмоль/л [https://gidanaliz.ru/analiz/biohim/fruktozamin.html]. Однако, чем этот показатель ниже, тем, вероятно, лучше. Однако, этот факт (лучше это или без разницы) еще предстоит выяснить в будущих исследованиях.

Существует примерная зависимость, каким будет уровень гликированного гемоглобина, если известен уровень фруктозамина (рисунок 7)

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29135663

Однако, это зависит от того, на сколько хорошо работает фермент FN3K

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29066600

Я буду сдавать анализ крови на фруктозамин здесь.

Лучший способ управлять уровнем фруктозамина - это питание с низкой гликемической нагрузкой. Для этого нужен мониторинг уровня глюкозы в крови до и после еды с помощью глюкометра (прибор для измерения уровня глюкозы), чтобы точно настроить свой выбор продуктов питания [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16820731] [https://sci-hub.si/10.1159/000094406#]. Подробнее в видео - питание для долголетия. Либо читайте краткую инструкцию [https://nestarenie.ru/chtobyi-s-bolshey.html].

На рисунке 8 - замена аортального клапана сердца. Помимо кальцификации, накопление продуктов гликирования, как предполагается, является основным механизмом повышения жесткости клапанов сердца в процессе старения. Поскольку коллаген является основным компонентом внеклеточного матрикса аортального клапана, сшивание внеклеточного матрикса гликированным коллагеном изменяет функцию ткани, а также механические свойства клапана. Клапаны теряю эластичность, теряют свои свойства, что в итоге может привести к смерти.

В 2016 году было опубликовано исследование, в котором приняли участие 67 пациентов (возраст 76±8 лет, 25% из них с сахарным диабетом) со стенозом аортальных клапанов, которым потребовалась оперативная замена аортального клапана. 

Исследование показало, что обработка аортальных клапанов сердца ферментом FN3K снижает содержание фруктозамина и увеличивает их эластичность, в отличие от клапанов, не подвергшихся такой обработке.

Образцы клапанов сердца собирали во время операции и хранили при температуре -20°C. Сахарный диабет и концентрация фруктозамина в аортальном клапане были связаны с растяжимостью и жесткостью аортальных клапанов. После обработки клапанов ферментом FN3K было снижено содержание фруктозамина клапанах сердца (см. рисунок 9), а также повышена их эластичность (см. рисунок 10). Все эти изменения не происходили без фермента FN3K. Механизмы влияния сокращения фруктозамина на повышение эластичности аортальных клапанов предстоит еще выяснить в будущих исследованиях

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26850632

Возможным механизмом может быть то, что, как предполагается, клеточно-связывающие белки специфически взаимодействуют с аддуктами Амадори, благодаря чему происходит подавление роста и деление клеток, стимулирование выработки коллагена через активацию трансформирующего фактора роста-бета - возникает фиброз ткани, который и снижает ее эластичность [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8264568].

Одна из основных причин старения человека, вероятно - это старение внеклеточного матрикса. Несмотря на то, что мы не умеем омолаживать матрикс человека, мы лучше знаем, что такое старение. А значит имеем большие шансы победить его. Но для этого нужно правильно фокусировать научные усилия.

В течение 100 лет с момента открытия старения внеклеточного матрикса, мы искали причину старения в клетке и не задумывались, что она может быть во внеклеточном матриксе. С тех пор было проведено много попыток омолодить клетки, но ни одной удачной попытки омолодить внеклеточный матрикс пожилого человека.

Глюкосепан - важнейший фактор сшивания волокон внеклеточного матрикса с возрастом. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды и т.п. Когда отвердение тканей из-за «сшивок» в матриксе достигает угрожающих жизни масштабов, человек умирает от старости.

Разрушая фруктозамин (продукт Амадори), мы можем замедлить накопление сшивок глюкосепана и продлить себе жизнь. Но образование продуктов Амадори можно реверсировать АТФ-зависимой реакцией, катализируемой фруктозамин-3-киназой (FN3K) [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037312], а индукторы (активаторы) FN3K могут быть новым способом лечения осложнений сахарного диабета [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29066600]

Однако нет известных оптимальных значений уровня фруктозамина [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445881]. Он у всех индивидуальный. Важна дельта - то есть изменение. Если удалось его снизить, то, вероятно, это хорошо.