Удвоение продолжительности жизни взрослых мышей длиною в несколько дополнительных лет жизни для человека

Недавно было анонсировано намерение провести эксперимент на мышах. 14 января вышла статья с громким названием "Стартует эксперимент по удвоению продолжительности жизни взрослых мышей" [m.hightech.plus/2023/01/14/startuet-eksperiment-po-udvoeniyu-prodolzhitelnosti-zhizni-vzroslih-mishei]. Звучит круто. Так как еще никому не удавалось увеличить продолжительность жизни нормальных, а не короткоживущих мышей в 2 раза.

В эксперименте собираются проверить комбинированный подход, который в лучшем случае даст для людей дополнительных несколько лет к ожидаемой продолжительности жизни и не повлияет на скорость старения - читайте подробно обоснование [nestarenie.ru/5-let-bessmertiya.html]. В итоге коктейль продления жизни будет состоять из 1). рапамицина, 2). сенолитика, 3). теломеразы, и пересадки 4). стволовых клеток.

Сразу скажу, что сокращение калорий продлевало максимальную продолжительность жизни мышей на 33% до 1668 дней [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958]. И уже включало в себя весь коктейль методов, которые хотят применить в комбинированной терапии. Рассмотрим их подробнее:

Рисунок. Механизм продления жизни, общий для сокращения калорийности питания и рапамицина.

Лечение мышей рапамицином - ингибитором mTOR, продлевало их максимальную продолжительность жизни на 16% до 1410 дней [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24341993]. Ингибирование mTOR – это механизм продления жизни сокращением калорийности питания. После подавления ИФР-1 в результате дефицита калорий, далее снижается активность mTOR [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26135885] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139716].

1. Сенолитики уменьшают количество клеток со «стареющим» фенотипом. Сокращение калорийности питания также уменьшает количество клеток со «стареющим» фенотипом
   [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562419]. Кстати, для людей может даже оказаться, что удалять клетки со «стареющим» фенотипом - это хуже, чем оставлять их накапливаться [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485135].
2. Удлинение теломер с помощью теломеразы, продлевало медианную продолжительность жизни мышей на 24% до 1300 дней [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399]. Сокращение калорийности питания замедляет потерю длины теломер с возрастом [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22237065] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11446772].
3. Гемопоэтические стволовые клетки от молодого донора продлевали максимальную продолжительность жизни мышей на 6% до 1140 дней [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32012439]. Сокращение калорийности питания улучшает функцию гемопоэтических стволовых клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24905167].

Таким образом, просто пытаются мышам воспроизвести сокращение калорийности питания, но без сокращения калорий. 

Давайте разбираться, что на самом деле собираются сделать в этом эксперименте.

Я сразу сделаю заявление, которое ниже обосную. Удвоение продолжительности жизни взрослых мышей - это рекламный трюк, чтобы привлечь денег. Так как все знают, что удвоения жизни мышей еще никто не добивался. Слово "взрослых" будет забыто. Все запомнят, "удвоение продолжительности жизни мышей". 

Но на самом деле здесь собираются попытаться всего лишь удвоить срок дожития. Они берут мышей в 18-месячном возрасте, которым осталось прожить еще 12 месяцев, начнут изо лечить коктейлем. Ожидают, что мыши проживут еще не 12 месяцев, а 24 месяца. Если у них это получится, то как понять - много это или мало в переводе на продолжительность жизни человека.

Для начала вспомним, что срок дожития уже продлевали с помощью того же рапамицина или кетогенной диеты. Например, рапамицин, которым начинали лечить мышей с 20-25 месячного возраста, позволил мышам прожить еще 18-26 месяцев [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33145977]. То есть такого результата уже добивались? Или это другое? Кетогенная диета, которой начинали кормить мышей с 18-месячного возраста, позволил мышам прожить еще 22-25 месяцев [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877457]. На самом деле есть и другие подобные эксперименты. Так в чем новизна? В том, что методы продления жизни изменились? Но результат то банальный.

Второе, что стоит учесть для уточнения, чтобы не отложилось потом в памяти "удвоение жизни" - это то, что удвоение остатка жизни в анонсированном эксперименте = дополнительным 40% к продолжительности жизни мышей. 

Третье, что стоит учесть для уточнения, в анонсируемом эксперименте собираются продлить жизни мышей до 1260 дней, тогда как воспроизводимый рекорд в районе 1668 дней [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958]. А мышь Анджея Бартке вообще прожила 1800 дней. 

Теперь давайте пусть спекулятивно порассуждаем, сколько лет жизни такая терапия может добавить взрослому человеку среднего возраста. Почему спекулятивное? А потому, что вообще возраст мышей нельзя переводить на возраст человека. Так как мы совсем другие. Тем не менее - факты такие:

Продление жизни с помощью сокращения калорийности питания составило почти 14 месяцев для мышей. Что можно приравнять к 10 дополнительным годам в ожидаемой продолжительности жизни человека. Почему? Потому, что люди с делецией в генах, кодирующих рецепторы гормона роста, живут в среднем на 10 лет дольше, хотя их максимальная продолжительность жизни и не продлевается [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896]. Сокращение калорийности питания и делеция в генах, кодирующих рецепторы гормона роста, имеют общий механизм действия - через сигнал гормона роста. Так как сокращение калорийности питания вызывает дефицит сигнала гормона роста у мышей
[pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31888201]. Это конечно тоже спекулятивное сравнение, так как нудно прямое сравнение. Но оно очень правдоподобно. Тогда 12 месяцев для мышей, будет эквивалентом 8.5 лет для человека. Стоит также напомнить, что люди с синдромом Ларона [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325617] тоже имеют дефицит сигнала гормона роста, но их продолжительности жизни не отличается от их родственников, не имеющих нарушения сигнала гормона роста. Поэтому не факт, что рапамицин на людях будет продлевать жизнь вообще.

Оценка эффективности такой терапии для взрослых людей - это дополнительные от 0 до 8.5 лет жизни. Однако - это называется - делить шкуру неубитого медведя. Такой результат еще нужно получить. Цель эксперимента не обязана быть автоматически достигнута. Намного чаще бывают провалы. также стоит вспомнить, что человек, ведущий здоровый образ жизни живет на 12-14 лет дольше [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29712712]. 

Синие (мужчины) и оранжевые (женщины) линии - кривые Каплана-Майера без учета младенческой смертности, построенные на основании анализа индивидуальных данных пациентов одного из лечебно-профилактических учреждений города Самары. Такой анализ не может быть репрезентативным для всей России, но на его основе можно показать приблизительную динамику смертности [demoscope.ru/weekly/2013/0539/analit03.php]. Серые (мужчины) и желтые (женщины) кривые Каплана-Майера построены гипотетически на основании модели, созданной Александром Фединцевым [afedintsev.shinyapps.io/mortality], прогнозирующей ожидаемую продолжительность жизни в зависимости от факторов образа жизни в стране с хорошим уровнем медицины. Согласно этой модели, ожидаемая продолжительность жизни мужчин - 95 лет, а женщин 98. Гипотетический прирост ожидаемой продолжительности жизни мужчин и женщин, имеющих доступ к европейскому образу жизни и хорошему уровню медицины, по сравнению с населением России составит 18-27 лет. Однако на графике отсутствует прирост максимальной продолжительности жизни. Это лишь приблизительные цифры, которые наглядно продемонстрируют примерную величину эффекта.

1. В итоге заявленное продление жизни в будущем эксперименте - не означает, что оно будет достигнуто
2. Если продление жизни будет достигнуто, то это потенциально для человека может означать дополнительные от 0 до 8.5 лет жизни. Опять же - для тех, кто и так ведет здоровый образ жизни это терапия ничего не добавит. Так как физические упражнения и исключение чрезмерного потребления калорий предотвращают преждевременное накопление со «стареющим» фенотипом [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983960] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27518560]. Сокращение калорийности питания, либо сохранение стройной талии улучшает функцию гемопоэтических стволовых клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24905167]. Физические упражнения и исключение чрезмерного потребления калорий предотвращают преждевременное накопление стареющих клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983960, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27518560]. 
3. Стоит также напомнить, что удаление клеток со стареющим фенотипом, не актуально для человека. Чем дольше живут животные, тем больше их клетки склонны к старению для защиты от мутаций [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098949]. В настоящий момент известна и вредная, и парадоксально полезная роль стареющих клеток в организме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374361]. Стареющие клетки могут не только способствовать фиброзу, но и тормозить фиброз тканей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18724938]. У эмбрионов старые клетки необходимы для заживления ран. Cтарые клетки могут защищать печень и сосуды от фиброза, берут на себя 90% роли очистки организма от вирусов, поглощают холестерин ЛПНП, контролируя сердечно-сосудистый риск, компенсируют в печени утраченную с возрастом функцию очистки. Удаление старых клеток может, наоборот ускорить старение из-за интоксикации и фиброза в печени, нарушения барьеров в кровеносных сосудах. Было показано, что удаленные старых клеток кровеносных сосудов не заменяются новыми, а вместо этого активируется фиброз сосудов. Может даже оказаться, что удалять старые клетки - это хуже, чем оставлять их накапливаться [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485135]. Вообще правильным будет заменить термин "клеточное старение" на "активацию ремоделирования", а SASP на RASP (связанный с ремоделированием секреторный фенотип). Старых клеток не бывает [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068483].
4. В эксперимент идет речь об устранении клеток мозга со стареющим фенотипом с помощью навитоклакса. Это также скорее всего тупиковая затея. Дело в том, что с возрастом мы теряем когнитивные способности вовсе не потому, что в мозге погибают нейроны, как это считалось ранее, а из-за того, что мозг теряет нейропластичность- способность нейронов (основных клеток мозга) формировать связи друг с другом [rlegroup.net/2020/04/06/starenie-mozga-neobratimaja-poterja-nejronov/?fbclid=IwAR2iLnLqeXic51Q8f9_dD2uClQAax3rPY53Y9J97ZABMhK7SuwNDhDDoUXY]. 
5. Удлинение теломер также может быть не актуально и даже губительно для людей и других долгоживущих животных. Дело в том, что при сравнении около 60 видов млекопитающих было показано, что чем длиннее теломеры у вида животных, тем быстрее накапливаются у него мутации, больше онкологии и короче продолжительность жизни. Вспомним, что мыши в основном умирают от рака. Мы хот превратить себя в мышей? Длина теломер обратно коррелирует с продолжительностью жизни видов животных, а теломеры людей в 2 раза короче, чем у мышей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518243]. У мужчин теломеры были значительно длиннее, чем у женщин, однако мужчины живут меньше женщин [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21194798]. Не найдено никаких доказательств значимой связь между длиной теломер в возрасте 70 лет и ухудшением памяти, скоростью обработки информации в возрасте 70 лет, или когнитивными нарушениями в возрасте от 11 до 70 лет. Нет доказательств связи между длиной теломер и результатами измерений физического здоровья [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21194798].

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично. Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.)