Радикальное продление жизни – часть 11. Причины провала науки о старении человека

Одни и те же методы продевают жизнь мышам, но бесполезны или сокращают жизнь людям из-за того, что у людей и мышей разная структура смертности, разные причины и механизмы старения

Какой метод продления жизни выглядит круче?

• Продление жизни мышам нокаутом гена, кодирующего рецепторы гормона роста на 36%?
• Продление жизни мышам на 9.7% гипотиреозом?
• Продление жизни человеку на 4 года с помощью умеренных аэробных нагрузок?

Давайте рассмотрим эти методы.

Гетерозиготные близнецы, которые вели активный образ жизни с 50 лет, прожили дольше. Их смертность сократилась на 35% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586], что эквивалентно продлению жизни на 4 года [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34151374].

Рисунок. Влияние физической активности на продолжительность жизни. Кривые выживания гетерозиготных близнецов с 1990 по 2013 год [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586].

Почему нам интересны близнецы? У них близкая генетика и эпигенетика.

Это устраняет вопрос о том, что, может быть, физкультурники дольше живут не потому, что занимаются физкультурой, а потому, что генетически более здоровы. 

Мыши Ларона (-/-), у которых нокаутированы гены, кодирующие рецепторы гормона роста, живут дольше на 36% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536017] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10875265].

Рисунок. Слева в центре мыши Ларона (-/-), а справа люди маленького роста с синдромом Ларона вместе с учеными (нормального роста), которые изучают этот синдром.

Продолжительность жизни людей с синдромом Ларона не больше, чем у их родственников без синдрома Ларона [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325617]

Как мы видим, один и тот же нокаут генов рекордно продлевает жизнь мышам, но никак не продлевает жизнь людям. Причины такой разницы мы еще рассмотрим далее и в будущих статьях. Забегая вперед, это происходит потому, что синдром Ларона сокращает риск онкологических заболеваний, которые являются доминирующей причиной смертности для мышей, но не для человека.

Снижение функции щитовидной железы продлевало ожидаемую продолжительность жизни мышей на 9.7%.

Рисунок. Мыши с индуцированным гипотиреозом (снижение функции щитовидной железы) имеют ожидаемую продолжительность жизни 31 месяц, что на 3 месяца больше, чем ожидаемая продолжительность жизни мышей без гипотиреоза [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6632988].

Клинический гипотиреоз связан с повышенной смертностью у людей, что эквивалентно потере 4-х лет жизни [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25340819]. 

Как видим, один и тот же метод продлевает жизнь мышей и сокращает жизнь людей. Причины такой разницы мы еще рассмотрим далее и в будущих статьях. Забегая вперед, это происходит потому, что гипотиреоз ускоряет развитие атеросклероза - доминирующей причины смерти людей. Тогда как атеросклероз не является типичной причиной смерти мышей, если это не специальные трансгенные мыши с моделью атеросклероза.

Даже безопасные для мышей, собак и приматов терапии иногда заканчиваются быстрой массовой гибелью людей. Например, 1ТСМ1412, разработанное германской компанией TeGenero [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17084746] или ВИА 10-2474, разрабатываемое португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. SA, [web.archive.org/web/20160122105520/https://www.bial.com/en/pressroom.138/news.140/phase_i_clinical_trial_rennes.a558.html].

Старение мышей лишь внешне напоминает старение людей, но во многом разное

Рисунок. У мышей и людей совершенно разная структура смертности [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4053283]. У мышей доминирующей причиной смертности является рак, а у людей сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза. Более того, хотя мыши в 2,7% случаях умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, но это заболевания не атеросклеротического генеза в отличии от людей. Таким образом причины старения у мышей и людей разные.

Старение мышей лишь внешне напоминает старение людей, но во многом разное. У мышей и людей приоритетно накапливаются разные конечные продукты гликирования [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23787467] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23787467]. У мышей более 100 раз вылечили диабет 1-го типа, тогда как ни один из успешных на мышах методов не смог вылечить диабет 1-го типа у людей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29490162]. У людей утрата функции эластина является ограничителем продолжительности жизни в 100-летнем возрасте, тогда как мыши до полной утраты эластином своей функции не доживают [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22702062]. У людей лучшая защит от рака, чем у мышей, и многие мышиные онкологические заболевания людям не угрожают с такой высокой вероятностью [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37860922] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14702199]. У людей и мышей разные факторы риска рака, механизмы и локализация рака [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16195752]. Мыши слишком мало живут, чтобы дожить до дистрофии микроглии, что может быть причиной старческих заболеваний мозга у людей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36599670]. У людей высокая степень стабильности ДНК в сравнении с мышами [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25645816]. По некоторым оценкам схожесть старения мозга между людьми и мышами всего на 15% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25814260] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31922322] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34571885]. Роль сенесцентных клеток в старении мышей и людей разная [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420669]. Для людей устранять сенесцентные клетки может быть даже вредно. Хотя мыши и люди болеют меланомой, но у них в некоторой степени разные механизмы ее развития [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24342721]. Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза не являются типичными для мышей, тогда как для людей - это доминирующая причина смертности при старении [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4053283]. 150 лекарств лечат сепсис у мышей, но ни одно из них не лечит сепсис у людей, так как у нас разная иммунная система [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23401516]. У мышей теломеры в 2 раза длиннее, чем у людей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21518243]. Во многом разные механизмы работы иммунитета приводят к бесполезности для человека эффективных для мышей методов лечения заболеваний иммунитета [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29490162].

Даже одни и те же методы могут продлевать жизнь одним линиям мышей и сокращать другим

Даже одни и те же методы могут продлевать жизнь одним мышам и сокращать другим. Например, рапамицин продлевал жизнь гетерогенным мышам линии UM-HET3 [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24341993], но сокращал продолжительность жизни долгоживущим мышам линии GHR-KO [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378959]. 

Даже безопасные терапии для одних линий мышей, могут убивать другие линии мышей. Так сокращение калорий рекордно продлевало жизнь мышам дикого типа [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3958810].

Однако (см. рисунок) сокращение калорий убило уже через 35 дней всех мышей с нокаутам гена, кодирующего аденилат циклазу 5-го типа [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104867] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23020244]. 

Как мы видим, даже одни и те же терапии по-разному и даже противоположно влияют на продолжительность жизни различных мышей, не говоря уже о том, как такие терапии повлияют на продолжительность жизни человека. 

Некоторые исследователи доходят до того, что спекулятивно предлагают создать аналог возраста мышей в сравнении с человеком

Некоторые исследователи спекулятивно предлагают создать аналог возраста мышей в сравнении с человеком [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31891723].

Например, предлагают считать возраст мышей 104 недель эквивалентом 80 лет для человека, как показано на рисунке.

Однако, мыши Ларона живут до 222 недель [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536017], что будто «эквивалентно возрасту» 171 года для человека. Но люди с синдромом Ларона никогда не жили больше, чем 90 лет [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325617]. Заметим, что 90 лет почти в 2 раза меньше, чем 171 год.

Поэтому мышиный эквивалент возраста человека некорректен.

Но это не останавливает некоторых ученых в попытках публиковать научные статьи с такими спекулятивными сравнениями. 

К сожалению, даже многие ученые ложно-пропорционально транслируют результаты продления жизни мышам на людей.

Например, вот так Даббу Кумар Джайджян (см. рисунок) транслирует результат продления жизни мышам на людей и пророчит людям 110 лет ожидаемой продолжительности жизни в результате удлинения теломер [pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2121499119]. 

Недавно было анонсировано намерение провести эксперимент на мышах. 14 января вышла статья с громким названием "Стартует эксперимент по удвоению продолжительности жизни взрослых мышей" [m.hightech.plus/2023/01/14/startuet-eksperiment-po-udvoeniyu-prodolzhitelnosti-zhizni-vzroslih-mishei]. На самом деле они собираются попытаться всего лишь удвоить срок дожития. Они берут мышей в 18-месячном возрасте, которым осталось прожить еще 12 месяцев, начнут их лечить коктейлем. Ожидают, что мыши проживут еще не 12 месяцев, а 24 месяца. Если у них это получится, то как понять - много это или мало в переводе на продолжительность жизни человека? И вообще продлит ли это людям жизнь, окажется бесполезным или сократит? Второе, что стоит учесть для уточнения, чтобы не отложилось потом в памяти "удвоение жизни" - это то, что удвоение остатка жизни в анонсированном эксперименте равно всего лишь дополнительным 40% к продолжительности жизни мышей. Теперь давайте пусть спекулятивно порассуждаем, сколько лет жизни такая терапия может добавить взрослому человеку среднего возраста. Почему спекулятивно? А потому, что вообще возраст мышей нельзя переводить на возраст человека. Это может даже наоборот сократить жизнь людям, как мы видели выше.

Устранение известных биологам признаков старения, скорее всего, не увеличит продолжительность жизни человека

Биологи открыли много различных признаков старения: сокращение теломер, накопление сенесцентных клеток, повреждения ДНК, ухудшение функции митохондрий, изменение метилирования ДНК, старение стволовых клеток и другие [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23746838]. Известны методы, которые замедляют накопление всех известных признаков старения.

Так сокращение калорийности питания или голодания замедляют сокращение теломер [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22237065] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11446772], задерживают накопление сенесцентных клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562419], уменьшают повреждения ДНК, например, из-за снижения экспрессии SIRT6 [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26940461], замедляют возрастное ухудшение функции митохондрий [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128], задерживают возрастное изменение метилирования ДНК [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502], омолаживают стволовые клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24905167] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562419].

Устранение известных биологам признаков старения, скорее всего, не увеличит продолжительность жизни человека.

Потому, что голодания и сокращение калорий замедляют накопление известных из биологии мышей признаков старения или даже обращают некоторые из них вспять, но не продлевают жизнь самым долгоживущим мышам, например, мышам Ларона.

Мышам Ларона (см. рисунок) сокращать калории и голодать бесполезно для продления жизни [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19747233].

Следовательно, не похоже, чтобы сокращение известных признаков старения, даже собранных вместе, продлевало бы жизнь долгоживущим мышам. А люди живут еще дольше, чем любые мыши. 

Аналогично у человека. Сокращение калорий без недоедания у человека замедляет накопление признаков старения, но приносит пользу только при ожирении [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27544442]. Если человек уже имеет стройную талию, то сокращать калории уже не имеет смысла. Разница между ожидаемой продолжительностью жизни у мужчин с максимальной и минимальной окружностью талии составила 3 года [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24582192].

До 75% всех исследований на животных могут быть недостоверны

В борьбе за славу и сенсацию ученые ради роста своей карьеры торопятся опубликовать удачные эксперименты. Вместо того, чтобы воспроизвести их несколько раз и убедиться, что эффективность была не ошибочной. А некоторые ученые намеренно публикуют фальшивые данные.

Например, в 2008 году было показано (см. верхний график на рисунке), как терапия фуллереном c60 продлила ожидаемую продолжительность жизни грызунам в 2 раза [sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961212003237]. В 2020 году (см. нижний график на рисунке) попытка воспроизвести эксперимент с C60-OO показала, что C60-OO не продлевает жизнь вообще. Воспроизвести результат не удалось. Скорее всего предыдущий результат был ложью [doi.org/10.1007/s11357-020-00292-z]. 

До 75% всех доклинических на животных исследований не воспроизводятся [nplus1.ru/material/2021/12/10/project-reproducibility-cancer-biology?fbclid=IwAR02sVxIbMCKHGxmJa3k48wg12qnP-g1Ui8IQQ4ZfxVvMJPqeG3T1MJ0AII]. 

По другим данным более 70% исследователей пытались, но не смогли воспроизвести эксперименты других ученых [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225100]. 

"Ученый-робот" Ева обнаруживает, что только менее трети научных результатов воспроизводимы [techxplore.com/news/2022-04-robot-scientist-eve-one-third-scientific.html].

Ошибочные исследования, особенно если они широко цитируются, могут создать "снежный ком" ошибок, когда последующие работы строятся на основе неверных предпосылок.

Это причина провала экспериментов с проверкой новых терапий для лечения рака, заболеваний иммунитета и многих возрастных заболеваний. 

Так фальсифицированная статья от 2006 года была процитирована в других работах более 2000 раз. С тех пор гипотеза амилоидных бляшек стала главной в поиске лекарства от болезни Альцгеймера. В 2022 году в журнале Science вышло расследование, компрометирующее главную теорию развития болезни Альцгеймера. Мэттью Шрэг, нейробиолог, обнаружил сфальсифицированные изображения в научных статьях Университета Миннесоты от 2006 года. Более половины всего бюджета на поиск терапий от болезни Альцгеймера тратятся на исследования амилоидных бляшек [science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease]. 19 лет бесполезных поисков в ложном направлении.

Почему такой застой в науке? Если ученый будет публиковать прорывные статьи, то столкнется с барьерами, которые будут вредить его карьере

Йохан и Джеймс из калифорнийского университета изучили 1,8 миллиарда ссылок на 90 миллионов статей по 241 теме. Оказалось, что огромное количество статей приводят не к развитию науки, а к «окостенению» старого, так как вынуждены ссылаться на широко цитируемые работы, чтобы быть опубликованными быстрее [pnas.org/doi/10.1073/pnas.2021636118]. 

Как не нужно продлевать свою жизнь? Нужно опираться не на мнение экспертов, а искать экспериментальные доказательства на людях

В 2019 году состоялась онлайн-презентация книги австралийского биолога и профессора генетики Дэвида Синклера под названием «Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему это делать не обязательно».

В 2008 году Синклер продал ресвератрол, будто бы активатор сиртуинов (sirt1) фармгиганту GlaxoSmithKline за 720 миллионов долларов. Синклер высказывал уверенность, что эта молекула через сто лет, возможно, будет приниматься ежедневно, чтобы предотвратить сердечные заболевания, инсульт и рак.

Однако проверка ресвератрола в клинических исследованиях показала, что ресвератрол не активирует sirt1 [fiercebiotech.com/r-d/updated-gsk-moves-to-shutter-sirtris-cambridge-office-integrate-r-d] [blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs-controversial-longevity-company.html]. 

А в 2010 году ученые Pfizer опубликовали статью, в которой сделан вывод: «работа Синклера над сиртуинами была ложью, так как ресвератрол не является прямым активатором sirt1» [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378]. 

Несмотря на фиаско с ресвератролом, Синклер не перестает давать другие грандиозные обещания, не имеющие доказательств в исследованиях на людях. Одна из его последних молекул называется NMN, которая повышает уровень NAD+ [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair]. В журнале Time Синклер заявил, что NAD+ ближе всего к фонтану молодости.

Рисунок. В клинических исследованиях на людях эффективность никотинамида рибозида (донора NAD+) не подтвердилась, хотя уровень NAD+ в крови повышался. 

Никотинамид рибозид (донор NAD+) в клинических исследованиях у людей не изменял чувствительность клеток к инсулину [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29992272], несмотря на то, что в клинических исследованиях он достоверно повышал уровень NAD+ [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29184669][ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30155270]. Никотинамид рибозид не оказывал влияния на толерантность к глюкозе, функции β-клеток и α-клеток, а также на секрецию инсулина у недиабетических мужчин с ожирением [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31390002]. Никотинамид Рибозид не влиял на митохондрии скелетных мышц у тучных и инсулинорезистентных мужчин [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31710095]. 

Pubmed пестрит исследованиями о том, как применение NMN может промотировать рак, если повышение NAD+  не оптимально высокое. FK866 ингибирует Nampt и истощает запасы NAD+ в клетках, что позволяет предположить, что FK866 может быть многообещающим средством против раковых клеток, которые полагаются на никотинамид для синтеза NAD+ [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19109034]. FK866 подавляет жизнеспособность клеток рака поджелудочной железы, но блокируется NMN и никотиновой кислотой. 

Уничтожение клеток рака с помощью FK866 было полностью отменено обработкой предшественниками NAD+, такими как NMN и никотиновой кислотой [clincancerres.aacrjournals.org/content/20/1/120.long]. Так как избыток NAD+ способствует выживанию раковых клеток
[pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30048742]. А снижение NAD+ рассматривается, как эффективная терапия рака [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27816507] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27582489].

Для тех, кто думает, что исследования на мышах с донорами NAD+ имеют значения вопреки всему тому, что мы рассмотрели выше, есть еще одна новость.

Никотинамид Рибозид (донор NAD+) сократил ожидаемую продолжительность жизни мышей (см. рисунок) почти на 4% [phenome.jax.org/itp/surv/NR/C2016]. 

Лечение высокими дозами никотинамида рибозида (донора NAD+) усугубило атеросклероз и усугубило системное воспаление у мышей с нокаутом аполипопротеина Е [academic.oup.com/eurheartj/article/44/Supplement_2/ehad655.3271/7392051]. 

Tally Health - последний бизнес Дэвида Синклера, который включает часы биологического старения, домашние диагностические тесты (ДНК мазка со щеки) и персонализированные меры по борьбе со старением. Пациенты измеряют свой будто биологический возраст с помощью эпигенетических часов, принимают ежедневную добавку для долголетия Vitality: альфа-кетоглутарат кальция, физетин, кверцетин, ресвератрол, спермидин [longevity.technology/news/tally-health-unveiled-dr-david-sinclairs-consumer-longevity-company-launches], а через какое-то время обнаруживают, что будто стареют медленнее, чем стареют по паспорту. 

Правда заключается в том, что нет никаких доказательств, что эпигенетические часы Синклера показывают темпы старения, а не что-то другое. 

Пока не существует доказательств, что хоть какие-то эпигенетические часы показывают скорость старения верно и верно предсказывают изменения фенотипического возраста со временем.

Например, лонгитюдные данные делают вывод, что показания эпигенетических часов Хорвата растут медленнее хронологического возраста на 18-40% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29718110]. И если человек принимает даже пустышку, а не лекарство, то через 15 лет он может обнаружить (см. рисунок), что постарел "эпигенетически" всего на 10.65 лет (9 – 12.3) и сделать ложный вывод, что будто пустышка продлила ему жизнь на остальные 4,35 года.

Синклер продает подписку на добавку (с ресвератролом в составе, конечно же) и тест для оценки эпигенетического возраста (метилирования ДНК) в рамках Tally Health. Вот так недостоверно, опираясь лишь на авторитет, без экспериментальных доказательств на людях, можно заниматься чем угодно, но не продлением жизни. 

Почему только проверка в клинических исследованиях, а не на животных может выявить эффективность терапии для продолжительности жизни? Наиболее частая причина смертности людей в старости - это сердечно-сосудистые заболевания. И вроде ученые не глупые.

Но статистика показывает (см. рисунок), что из 100% терапий для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у людей, подобранных умными учеными, только 8.7% получают доказательства эффективности в клинических исследованиях, и регистрируется лекарство. А 37.1% из них даже не проходят проверку на безопасность в клинических исследованиях [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20130567].

Таким образом, если вы мы проверяем лекарство только на животных, но не проверили его на людях, то шансы навредить примерно в 4 раза выше, чем шансы принести пользу. А если мы пьем много таких непроверенных лекарств, то шансы навредить близки к 100% по теории вероятности.