Nestarenie course for scientist – часть 1 (курс Nestarenie для начинающих ученых)

Продолжительность 5 месяцев. Занятия предлагается проводить по субботам. Формат - теория, семинары и домашние задания. Оценки за домашние задания. Участие бесплатное. Оптимально для изучающих биологию или медицину: генетики, биоинженеры, врачи и студенты. Курс стартует весной 2023 годы

Желаемые знания для обучения на курсе:

• Базовые навыки работы: 1. Python или с Microsoft Excel - на выбор 2. Пользователь https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
• Программное обеспечение: Zoom, telegram, google таблицы, 

План учебного курса

Вводный урок А. Основные теории и термины биологии

• Строение клетки, ДНК, РНК, рибосомы, белок, эпигенетика, коллаген, митохондрии, нокауты генов, гормон роста, инсулин подобный фактор роста 1-го типа, mTOR, понятие рецепторов гормонов, внеклеточный матрикс, стволовые клетки, жесткость артерий, гены, матриксные металлопротеиназы, тимус, B-клетки (B-лимфоциты) иммунитета, Т-клетки (Т-лимфоциты) иммунитета.
• Домашнее задание. Выполнить итоговый тест.

Вводный урок В. Математика

• Генеральная совокупность, выборка, вероятность, логарифм, математическое ожидание, дисперсия, среднее квадратическое отклонение, факториал.
• Домашнее задание № 1: Рассчитать математическое ожидание, дисперсию и средне квадратическое отклонение
• Домашнее задание № 2: Рассчитать факториал
• Домашнее задание № 3: Вычислить логарифм

Урок 1. Внешние изменения и старение

• Внешние признаки омоложения и старение
• Домашнее задание: порассуждать, являются ли внешние изменения индикатором старения на предложенном примере

Урок 2. Что такое старение

• Определение старения
• Закон смертности Гомпертца
• Домашнее задание № 1. Примерно во сколько раз нужно снизить «Скорость старения», чтобы максимальная продолжительность жизни увеличилась примерно со 100 до 200 лет? Примерно во сколько раз нужно снизить «Базовую уязвимость», чтобы максимальная продолжительность жизни увеличилась со 100 примерно до 200 лет?
• Домашнее задание № 2. Назовите 3 фактора, не рассмотренные на уроке, влияющие на базовую уязвимость
• Домашнее задание № 4. Построить с помощью Python или с помощью Microsoft Excel две кривые выживания, иллюстрирующие разные медианную и максимальную продолжительность жизни, но одинаковую скорость старения
• Домашнее задание № 5. Построить с помощью Python или с помощью Microsoft Excel две кривые выживания, иллюстрирующие разные медианную и максимальную продолжительность жизни, но разную скорость старения
• Домашнее задание № 6. Рассмотрите эксперимент влияния на продолжительность жизни ограничения калорийности питания приматов, опубликованный в 2010 году [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094793]; можно ли визуально сделать вывод о том, что сокращение калорийности замедлило старение приматов, анализируя график кривых жизни без возрастных заболеваний; проверьте себя, анализируя аналогичный график из продолжения этого эксперимента, опубликованного в 2017 году [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094793]

Урок 3. Признаки старения и причины старения

• Чем отличаются признаки старения и причины старения
• Основные признаки старения
• Домашнее задание №1. Определите визуально, анализируя кривые выживания, было ли замедлено старение, либо была ли изменена базовая уязвимость в результате частичного нокаута mclk1 +/- [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16195414 [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29939249]. Аргументируйте, как вы это визуально определили?
• Домашнее задание №2. Определите визуально, анализируя кривые выживания, было ли замедлено старение, либо была ли изменена базовая уязвимость в результате, удаление стареющих p16Ink4a + клеток [nature.com/articles/nature16932]. Аргументируйте, как вы это визуально определили?
• Домашнее задание №3. Определите визуально, анализируя кривые выживания, было ли замедлено старение, либо была ли изменена базовая уязвимость в результате нокаута генов, приводящих к дефициту гормона роста [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536017]. Аргументируйте, как вы это визуально определили?

Урок 4. Комбинированный подход в борьбе со старением

• Известные методы продления жизни мышей и их связь с сокращением калорийности питания
• Заканчиваются ли все достижения биологии старения на построении идеальной талии?
• С помощью исследований биологии мышей нельзя искать причины старения. Для мышей можно лишь создавать модели старения человека, найденные в результате исследования людей
• Домашнее задание №1. Увеличит ли продолжительность жизни сокращение калорийности питания для мышей, имеющих нокаут генов, кодирующих рецепторы гормона роста. Обоснуйте свой ответ. Проверьте себя, изучив следующие эксперименты [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483]
• Домашнее задание № 2. Увеличат ли продолжительность жизни интервальные голодания для мышей, имеющих нокаут генов, кодирующих рецепторы гормона роста. Обоснуйте свой ответ. Проверьте себя, изучив следующие эксперименты [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19747233]
• Домашнее задание № 3. Определите визуально, анализируя кривые выживания, было ли замедлено старение, либо была ли изменена базовая уязвимость в результате сокращения калорийности питания у мышей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958]. Аргументируйте, как вы это визуально определили?
• Домашнее задание № 4. Анализируя графики кривых смертности самок львов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27819303], определите визуально было ли замедлено старение, либо была ли изменена базовая уязвимость у самок львов, живущих в зоопарке, в сравнении с самками львов, живущих в дикой популяции. Проведите аналогию с людьми, сравнивая людей, живущих в современных условиях и в прошлом.
• Домашнее задание № 5. Напишите, какие механизмы продления жизни мышей, не были активизированы при сокращении калорийности питания у мышей.

Урок 5. Причины старения человека

• Код ДНК и факторы транскрипции
• Причины, почему клетки нервной ткани, мышечные и т. д. имеют одинаковую ДНК, но формируют разные ткани организма
• Механосенсинг в специализации клеток и старении
• Стареют ли клетки организма?
• На физическом уровне старение – это постепенное нарастание жесткости, потеря эластичности тканей, окружающих клетки организма
• Почему стволовые клетки не омолаживают сердце?
• Сшивки, аддукты и разлохмаченность
• Домашнее задание №1. Используя это исследование [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889], опишите своими словами подробный механихм, как среда, окружающая клетки организма, меняет их специализацию и «возраст»
• Домашнее задание №2. В чем главное молекулярное различие, имеющее решающее значение в жесткости сосудов у мышей и людей, которое не позволяет проверять в экспериментах с мышами, терапию предназначенную для снижения жесткости сосудов людей

Урок 6. Предел продолжительности жизни человека

• Как увеличивались рекорды продолжительности жизни людей с 1899 по 2014 годы
• Сближение показателей смертности в различных популяциях в пожилом возрасте
• Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-120 лет эластичными свойствами сердца, сосудов, и системы дыхания
• Семь наиболее частых причин неслучайной смерти
• Домашнее задание № 1. Найдите среди знакомых, либо с помощью Интернета людей, фактическая дата рождения которых отличается, от указанной в паспорте
• Домашнее задание № 2. Использую данные из статьи [kp.ru/daily/26977.3/4034526] опишите основные тезисы, которые объясняют, почему Жанна Кальман не жила 122 года, а всего 99 лет.

Урок 7. Восстановление эластина

• Доставка гена протоэластина в клетки с помощью аденовируса
• Повышенное разрушение эластических волокон ферментами MMP-2 и MMP-9 и аневризма аорты
• Технология введения малых интерферирующих РНК для нокдауна MMP2
• Восстановление экспрессии гена эластина на уровне мРНК
• Домашнее задание №1. Найти научные группы кроме уже рассмотренных на уроке, изучающие восстановление эластина, и описать подробно, чем они занимаются – их технологии
• Домашнее задание №2. Описать более подробно метод доставки гена протоэластина в клетки с помощью аденовируса
• Домашнее задание №3. Описать более подробно технологии введения малых интерферирующих РНК

Урок 8. Удаление кальция

• Роль соотношения воды и кальция в эластине
• Клетки сосудов меняются на клетки костной ткани и накапливают кальций потому, что внеклеточный матрикс сосудов становится более жестким из-за старения
• Роль дефицита рецепторов DDR1 на поверхности клеток для защиты от кальцификации 
• Эластокины, образующиеся в результате разрушения эластина от MMP, активируют рецепторы эластина, что вызывает отложение кальция в сосудах
• Роль рецепторов конечных продуктов гликирования в индукции кальцификации
• Матричный Гла белок подавляет кальцификацию сосудов за счет ингибирования образования минералов гидроксиапатита
• Домашнее задание №1. Описать подробно механизм кальцификации клеток сосудов из-за увеличения жесткости окружающих тканей, анализируя исследование [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]
• Домашнее задание №2. Составить индивидуальный план защиты от кальцификации артерий с помощью предложенного протокола.

Урок 9. Омоложение иммунитета

• Как устроен и как стареет иммунитет
• Использование внеклеточной матрицы в качестве каркаса для клеток с целью регенерации тимуса
• Лечение эверолимусом для улучшения реакции на вакцинацию против гриппа
• Введение рекомбинантного интерлейкина 7-го типа для улучшения реакции на вакцинацию
• Терапия плазмидой (слияния ДНК CCR9 и IL-7 ) для улучшения функции CD8 T-клеток и снижения вирусной нагрузки после заражения вирусом гриппа
• Снижение процента наивных Т клеток иммунитета с возрастом можно восстановить
• Достижение ремиссии красной волчанки с помощью анти-CD19 CAR-T-клеточной терапии
• Люди обладают многими характеристиками — генетическим разнообразием и широким воздействием микробов окружающей среды, которых нет у инбредных моделей мышей
• Домашнее задание № 1. Составить индивидуальный план восстановления функции иммунитета с помощью предложенного протокола
• Домашнее задание № 2. Анализируя график продолжительности жизни мышей с тимэктомией и без тимэктомии определите, ускорило ли старение мышей удаление тимуса.
• Домашнее задание №3. В чем главное различие старения иммунитета людей от старения иммунитета у мышей, которое не позволяет изучать старение иммунитета человека, анализируя старение иммунитета мышей?

Урок 10. Омоложение почек

• Фиброз, как критический фактор, развития хронической болезни почек
• Ингибиторы натрий-глюкозного транспортера 2-го типа для предотвращения прогрессирование хронической болезни почек
• Трансплантация поджелудочной железы для реверсирования фиброза почек
• Генетическая абляция клеток Gli1
• Глушение ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, как потенциальная стратегия лечения фиброза почек
• Пирфенидон – единственное лекарство, оцениваемое в КИ для лечения фиброза почек
• Домашнее задание. Составить индивидуальный план замедления потери функции почек с возрастом с помощью предложенного протокола

Урок 11. Омоложение мозга

• С возрастом мы теряем когнитивные способности вовсе не потому, что в мозге погибают нейроны, как это считалось ранее, а в результате снижения нейропластичности
• Нокаут гена, кодирующего IL-33, приводит к когнитивным нарушениям, а введение извне ферментов, расщепляющих матрикс, восстанавливает нормальную нейропластичность
• Воспалительная теория старения мозга не подтверждается, а антивоспалительные лекарства не показали эффективности в рандомизированных контролируемых исследования для профилактики, либо лечения болезни Альцгеймера
• Наиболее убедительная гипотеза потери умственных способностей с возрастом — это снижения нейропластичности, возможно из-за или также из-за утраты функции микроглии
• Домашнее задание №1. В чем главное различие старения мозга людей от старения мозга у мышей, которое не позволяет изучать старение мозга человека, анализируя старение мозга мышей?
• Домашнее задание №2. Составить индивидуальный план замедления старения мозга с помощью предложенного протокола

Урок 12. Как строятся доказательства в медицине - часть 1

• Отличие клинического исследования от доклинического
• Кризис воспроизводимости
• Шансы получить лекарство
• Мнение эксперта в сравнении с экспериментом
• Как не попасть в ловушку иллюзии правдивости?
• Почему связь не является причиной?
• Примеры искажения научных фактов (испорченный телефон)
• Размер выборки
• Домашнее задание. Рассчитать объем выборки на основании имеющихся в задаче исходных данных

Урок 13. Как строятся доказательства в медицине - часть 2

• Научный эксперимент в медицине
• Эффект “плацебо” и рандомизация
• Проспективность и ретроспективность эксперимента
• Основные критерии, свидетельствующие об успешности эксперимента на примере траумеля
• Домашнее задание. Оценить успешность и результаты эксперимента профилактического лечения аспирином, с целью снижения риска смертности от рака [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30221595].

Урок 14. Как узнать, на сколько лет продлевает жизнь то или иное лекарство

• Оценка риска HR (hazard ratio - отношение опасности) и RR (relative risk - относительный риск).
• Расчет потерянных (добавленных лет жизни), используя HR (hazard ratio) или RR (relative risk)
• Доверительные интервалы для оценки результатов экспериментов
• Домашнее задание №1. Рассчитать сколько лет жизни отнимает или добавляет лечение, если известно HR (hazard ratio - отношение опасности). Проверить результат с помощью калькулятора https://nestarenie.ru/matematika_1.html
• Домашнее задание №2. Рассчитать сколько лет жизни отнимает или добавляет лечение, если известен RR (relative risk - относительный риск). Проверить результат с помощью калькулятора https://nestarenie.ru/matematika-2.html

Урок 15. Дорожная карта студента и итоговый проект

• Консультации по итоговому проекту
• Выполнение и сдача итогового проекта

Данный курс является базовым для всех. После успешного окончания курса, выполнения всех домашних заданий, выполнения итогового проекта, будет возможность изучения дополнительных курсов - в зависимости от выбранного направления, Это могут быть курсы для работы в области искусственного интеллекта в старении, либо в области доказательной медицине для врачей и так далее.