Колхицин для 10-летней отсрочки сердечно-сосудистых событий и возможное омоложение стволовых клеток у людей

Ткани нашего тела состоят из клеток и окружающего их пространства, которое называют внеклеточной средой или матриксом. Основной белок, формирующий этот матрикс во многих тканях, – это коллаген. Однако с возрастом коллагеновые волокна сшиваются между собой веществом под названием глюкозепан. Это уменьшает их подвижность и делает внеклеточную среду жёстче.

Многие клетки взаимодействуют через адгезионные рецепторы с коллагеном внеклеточного матрикса. Жёсткий внеклеточный матрикс менее подвержен деформации, и передает механические сигналы и параметры нанотопографии среды через рецепторы и цитоскелет к ядру клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]. Это воздействие доходит до ядра клетки, где хранится ДНК. Когда форма ядра меняется, открываются новые участки ДНК, которые раньше были недоступны. В результате начинают активироваться гены, которые раньше не работали, и клетка начинает производить новые белки. Ядро клетки — это особая часть, которая постоянно испытывает различные механические воздействия. Его форма и жесткость окружающей ткани могут влиять на работу генов, изменяя структуру ДНК из-за механического напряжения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889].

Так начинается старение. Подробнее читайте здесь.

В 20-30 лет внеклеточная среда уже сильно сшита, потому что основные белки, такие как коллаген и эластин, к этому времени подверглись значительному гликированию. После этого процесс замедляется, так как загликированные белки теряют способность образовывать новые сшивки, а обновление тканей становится менее эффективным. Снижение метаболизма также уменьшает скорость гликирования, но уже образовавшиеся сшивки продолжают оказывать влияние на жесткость тканей и старение. И разрушение сшивок глюкозепана потенциально может быть опасным, потому что эти сшивки уже стали неотъемлемой частью тканей. Их удаление может нарушить структуру и функцию тканей, что может привести к опасным последствиям, таким как ослабление сосудов и повреждение органов. Само по себе сшивание внеклеточной среды не угрожает жизни человека. Они лишь запускают процесс старения. Опасны другие процессы, которые возникают в ответ на образование сшивок.

Перспективным направлением для компенсации воздействия сшивок глюкозепана в тканях на организм является подавление клонального гемопоэза. Хотя разрушение существующих сшивок, таких как глюкозепан, пока технически невозможно и может быть опасным для тканей, основное внимание следует уделить последствиям этих изменений, таким как воспаление и атеросклероз. Сшивки усиливают жесткость внеклеточного матрикса, что приводит к запуску фиброза, нарушению работы клеток и прогрессированию хронического воспаления. Это создает условия для клонального гемопоэза — состояния, при котором мутирующие стволовые клетки костного мозга становятся доминирующими и провоцируют воспаление, а также сердечно-сосудистые заболевания.
Итак, с возрастом в костном мозге начинают распространяться мутирующие стволовые клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483762] из-за воспаления в костном мозге [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256939]. Это приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям в результате воспаления в сосудах [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33883728] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36337911]. Чаще всего это происходит у пациентов с мутациями в гене TET2, но не только. Терапия канакинумабом пациентов с такими мутациями, когда у них уже начинают распространяться мутирующие стволовые клетки и, как следствие, повышается уровень высокочувствительного с-реактивного белка в крови выше 2 мг/л, приводит к задержке сердечно-сосудистых событий на 10 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385050]. Канакинумаб снижает уровень интерлейкина 1β в крови, снижает смертность у людей с ишемической болезнью сердца c уровнем с-реактивного белка выше 2 мг/л [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934948]. Аналогично действует и колхицин в дозе 0,5 мг один раз в день даже на фоне применения статинов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38558330] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865380]. Учитывая, что риск сердечно-сосудистых событий, а также риск распространения мутирующих стволовых клеток в костном мозге начинают заметно расти с 40-летнего возраста, то терапия колхицином в дозе 0.5 мг, начиная 40-летнего возраста, при повышенном уровне с-реактивного белка в крови выше 2 мг/л может быть перспективной терапией, потенциально способной выиграть 10 лет отсрочки сердечно-сосудистых событий [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385050].

В работе Tardif и соавт., 2024 (поданализ исследования COLCOT) [medrxiv.org/content/10.1101/2024.10.17.24315679v1], были изучены пациенты после инфаркта миокарда, которые в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого исследования получали колхицин 0,5 мг в сутки или плацебо. У 848 участников имелись повторные образцы крови, что позволило проследить изменения так называемого клонального гемопоэза во времени. Было показано, что в группе колхицина доля мутантных кроветворных клеток в среднем снижалась или росла медленнее, чем в группе плацебо. Наиболее выраженный эффект наблюдался для мутаций в гене TET2, а также для TP53 и SF3B1. Это означает, что у людей, принимавших колхицин, мутантные клоны крови со временем занимали меньшую долю кроветворения.

Похожие результаты были получены в исследовании Mohammadnia и соавт., 2025 [jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.08.025], опубликованном как субанализ рандомизированного исследования LoDoCo2 у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца. Там также применялся колхицин 0,5 мг в сутки и плацебо. При анализе динамики клонального гемопоэза во времени оказалось, что у носителей мутаций TET2 на фоне колхицина рост мутантных клонов был ослаблен по сравнению с плацебо. Одновременно у этих пациентов отмечалось меньшее усиление хронического воспаления, что хорошо согласуется с известной биологией TET2-мутантных клеток. Третье важное звено добавляет работа Zuriaga, Fuster, Natarajan и соавт., 2024 [academic.oup.com/eurheartj/article/45/43/4601/7742978], опубликованная в European Heart Journal. В этой работе колхицин изучался в экспериментальной модели на мышах с TET2-дефицитным клональным гемопоэзом и в больших человеческих биобанках. У мышей колхицин предотвращал ускоренное развитие атеросклероза, связанного с мутациями TET2, за счёт подавления воспалительных сигналов. У людей, по данным Mass General Brigham Biobank и UK Biobank, при назначении колхицина ослаблялась связь между наличием TET2-мутаций в кроветворных клетках и риском инфаркта миокарда. Для других генов такой эффект выражен не был.

Все эти данные складываются в последовательную картину. С возрастом мутантные кроветворные стволовые клетки, особенно с мутацией TET2, получают преимущество в условиях хронического воспаления и постепенно вытесняют нормальные клетки. Колхицин снижает воспалительную активность, за счёт чего это преимущество уменьшается. В результате кроветворение становится более сбалансированным и функционально ближе к состоянию, характерному для более молодого возраста. В этом смысле можно говорить о возможном омоложении функции гемопоэтических стволовых клеток, а не о прямом «исправлении» генов.

При этом важно понимать границы этих выводов. Во всех упомянутых человеческих работах анализ клонального гемопоэза был вторичным, то есть выполненным на основе уже проведённых рандомизированных исследований. Не было заранее заданной основной конечной точки именно для кроветворения, не проводился отдельный расчёт мощности под эти показатели и не применялись строгие поправки на множественные сравнения между генами. Поэтому с точки зрения доказательной медицины это не окончательное доказательство, а предварительная, но достаточно сильная гипотеза.

Итоговый смысл на сегодняшний день можно сформулировать так: на основании работ Tardif и соавт., 2024, Mohammadnia и соавт., 2025, а также Zuriaga, Fuster, Natarajan и соавт., 2024, существует обоснованная гипотеза, что длительный приём колхицина в дозе около 0,5 мг 1 раз в день способен замедлять возрастное ухудшение функции кроветворных стволовых клеток, особенно у людей с мутациями TET2. Это не окончательный вывод, но сильный сигнал, выходящий за рамки простых наблюдений и требующий отдельных специально спланированных клинических исследований.