Колхицин для 10-летней отсрочки сердечно-сосудистых событий

Ткани нашего тела состоят из клеток и окружающего их пространства, которое называют внеклеточной средой или матриксом. Основной белок, формирующий этот матрикс во многих тканях, – это коллаген. Однако с возрастом коллагеновые волокна сшиваются между собой веществом под названием глюкозепан. Это уменьшает их подвижность и делает внеклеточную среду жёстче.

Многие клетки взаимодействуют через адгезионные рецепторы с коллагеном внеклеточного матрикса. Жёсткий внеклеточный матрикс менее подвержен деформации, и передает механические сигналы и параметры нанотопографии среды через рецепторы и цитоскелет к ядру клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]. Это воздействие доходит до ядра клетки, где хранится ДНК. Когда форма ядра меняется, открываются новые участки ДНК, которые раньше были недоступны. В результате начинают активироваться гены, которые раньше не работали, и клетка начинает производить новые белки. Ядро клетки — это особая часть, которая постоянно испытывает различные механические воздействия. Его форма и жесткость окружающей ткани могут влиять на работу генов, изменяя структуру ДНК из-за механического напряжения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889].

Так начинается старение. Подробнее читайте здесь.

В 20-30 лет внеклеточная среда уже сильно сшита, потому что основные белки, такие как коллаген и эластин, к этому времени подверглись значительному гликированию. После этого процесс замедляется, так как загликированные белки теряют способность образовывать новые сшивки, а обновление тканей становится менее эффективным. Снижение метаболизма также уменьшает скорость гликирования, но уже образовавшиеся сшивки продолжают оказывать влияние на жесткость тканей и старение. И разрушение сшивок глюкозепана потенциально может быть опасным, потому что эти сшивки уже стали неотъемлемой частью тканей. Их удаление может нарушить структуру и функцию тканей, что может привести к опасным последствиям, таким как ослабление сосудов и повреждение органов. Само по себе сшивание внеклеточной среды не угрожает жизни человека. Они лишь запускают процесс старения. Опасны другие процессы, которые возникают в ответ на образование сшивок.

Перспективным направлением для компенсации воздействия сшивок глюкозепана в тканях на организм является подавление клонального гемопоэза. Хотя разрушение существующих сшивок, таких как глюкозепан, пока технически невозможно и может быть опасным для тканей, основное внимание следует уделить последствиям этих изменений, таким как воспаление и атеросклероз. Сшивки усиливают жесткость внеклеточного матрикса, что приводит к запуску фиброза, нарушению работы клеток и прогрессированию хронического воспаления. Это создает условия для клонального гемопоэза — состояния, при котором мутирующие стволовые клетки костного мозга становятся доминирующими и провоцируют воспаление, а также сердечно-сосудистые заболевания.
Итак, с возрастом в костном мозге начинают распространяться мутирующие стволовые клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483762] из-за воспаления в костном мозге [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256939]. Это приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям в результате воспаления в сосудах [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33883728] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36337911]. Чаще всего это происходит у пациентов с мутациями в гене TET2, но не только. Терапия канакинумабом пациентов с такими мутациями, когда у них уже начинают распространяться мутирующие стволовые клетки и, как следствие, повышается уровень высокочувствительного с-реактивного белка в крови выше 2 мг/л, приводит к задержке сердечно-сосудистых событий на 10 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385050]. Канакинумаб снижает уровень интерлейкина 1β в крови, снижает смертность у людей с ишемической болезнью сердца c уровнем с-реактивного белка выше 2 мг/л [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934948]. Аналогично действует и колхицин в дозе 0,5 мг один раз в день даже на фоне применения статинов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38558330] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865380]. Учитывая, что риск сердечно-сосудистых событий, а также риск распространения мутирующих стволовых клеток в костном мозге начинают заметно расти с 40-летнего возраста, то терапия колхицином в дозе 0.5 мг, начиная 40-летнего возраста, при повышенном уровне с-реактивного белка в крови выше 2 мг/л может быть перспективной терапией, потенциально способной выиграть 10 лет отсрочки сердечно-сосудистых событий [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385050].