Радикальное продление жизни – часть 16. Чтобы замедлить старение, нужно остановить кальцификацию артерий

Глюкозепан и его роль в старении

Глюкозепан — это конечный продукт неферментативного гликирования, который образуется в результате реакции сахаров (например, глюкозы) с белками в тканях организма без участия ферментов. Этот процесс приводит к образованию прочных сшивок между молекулами коллагена, которые делают ткани жесткими и менее эластичными. Глюкозепан особенно накапливается в коллагеновых структурах с возрастом, что способствует старению тканей и снижению их функциональности. Разрушение этих сшивок в организме пока невозможно, и именно это делает глюкозепан важным фактором в исследованиях старения.

Неферментативное гликирование, как механизм старения

Неферментативное гликирование - это механизм старения. Неферментативное гликирование вызывает образование прочных сшивок между белками, такими как коллаген, что делает ткани жесткими и нарушает их функцию, ускоряя старение организма. Глюкозепан образуется в процессе, когда сахар (глюкоза) связывается с белками в тканях без участия ферментов. Это называется неферментативным гликированием [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10428377] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15677467] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037276]. Сначала возникают промежуточные соединения, известные как продукты Амадори, которые со временем превращаются в конечные продукты гликирования, такие как глюкозепан. Ученые не умеют разрушать глюкозепан в организме, но можно не допустить образование глюкозепана, блокируя его образование на более ранней стадии с помощью фермента фруктозамин 3-киназы, способного превращать фруктозамин (продукт Амадори - один из ранних продуктов гликирования) в 3-дезоксиглюкозон [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654]. Однако, как мы узнаем ниже, для взрослого человека это уже делать поздно.

Глюкозепан и коллаген - сшивание тканей

Глюкозепан образует прочные сшивки между молекулами коллагена, который является основой соединительной ткани. Эти сшивки "склеивают" коллагеновые волокна, что делает ткани организма более жесткими, более старыми [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14641061].

Но как именно глюкозепан запускает процесс старения?

Как глюкозепан запускает процесс старения?

Ткани нашего тела состоят из клеток и окружающего их пространства, которое называют внеклеточной средой или матриксом. Основной белок, формирующий этот матрикс во многих тканях, – это коллаген. Однако с возрастом коллагеновые волокна сшиваются между собой веществом под названием глюкозепан. Это уменьшает их подвижность и делает внеклеточную среду жёстче.

Каждая клетка имеет рецепторы и внутренний скелет, и более жёсткая среда начинает давить на неё. Клетка цепляется своими рецепторами за коллаген, но теперь, из-за его жёсткости, она словно "тянется" за него, что меняет её форму [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]. Это воздействие доходит до ядра клетки, где хранится ДНК. Когда форма ядра меняется, открываются новые участки ДНК, которые раньше были недоступны. В результате начинают активироваться гены, которые раньше не работали, и клетка начинает производить новые белки. Ядро клетки — это особая часть, которая постоянно испытывает различные механические воздействия. Его форма и жесткость окружающей ткани могут влиять на работу генов, изменяя структуру ДНК из-за механического напряжения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889].

Фиброз как следствие жесткости тканей

Если это происходит, например, в сосудах или мышцах, то клетка воспринимает жёсткость окружающей среды как признак фиброза (утолщения тканей), согласно гипотезе Александра Фединцева. В такой ситуации клетка перестаёт делиться, "думая", что её окружает фиброзная ткань. Хотя на самом деле фиброза может не быть, клетка ведёт себя так, будто она уже старая. Таким образом, сшивание коллагена глюкозепаном может ускорить процесс старения тканей. Подробно эта теория описана в 2020 году в научном журнале «Ageing Research Reviews» Александром Фединцевым и Алексеем Москалевым [sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720302324]. И уже в 2022 году эта теория официально пополнила список признаков старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35347083].

Почему замедлять процесс гликирования поздно?

Для обновления областей внеклеточной среды, склеенных сшивками, в организме работают специальные ферменты. Они разрушают участки этой среды вместе со сшивками, создавая условия для формирования новой внеклеточной структуры.

Однако, уже в раннем взрослом возрасте ткани становятся настолько склеенными сшивками, что ферменты не могут эффективно их разрушать. Способность тканей растворяться под действием ферментов, а также степень сшивания достигают уровня, который обычно наблюдается у пожилых людей.

Это значит, что замедлять процесс гликирования во взрослом возрасте уже слишком поздно.

Так в 20-30 лет внеклеточная среда человека уже достаточно сшита сшивками (таблица). В 24 года ткани у женщины были сшиты (не переваривались ферментами) в 80 раз больше, чем при рождении. В 75 лет ткани сшиты всего в 1,4 раза больше, чем в 24 года [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6813368].

Старый эластин и образование новых сшивок

В том числе сшитый из-за воздействия рибозы коллаген не поддается деградации ферментом коллагеназа даже через 25 часов [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316373].

А почему уже в 20-30 лет внеклеточная среда человека (коллаген, эластин) уже достаточно сшит сшивками, и в старости сшивание мало увеличивается после этого? 

Дело в том, что старый эластин плохо образует (рисунок) новый фруктозамин (промежуточный продукт на пути образования сшивки глюкозепана), так как уже достаточно загликирован [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036419]. 

Если тормозить образование новых сшивок уже поздно, то нужно ли разрушать уже имеющиеся?

Итак, в 20-30 лет внеклеточная среда уже сильно сшита, потому что основные белки, такие как коллаген и эластин, к этому времени подверглись значительному гликированию. После этого процесс замедляется, так как загликированные белки теряют способность образовывать новые сшивки, а обновление тканей становится менее эффективным. Снижение метаболизма также уменьшает скорость гликирования, но уже образовавшиеся сшивки продолжают оказывать влияние на жесткость тканей и старение.

Опасности разрушения существующих сшивок

Если мы научимся разрушать сшивки, это не приведет к омоложению, а, наоборот, может оказаться опасным для жизни. Сшивки уже стали неотъемлемой частью тканей организма, и их разрушение может нарушить их нормальную работу.

Хотя сшивки внеклеточного матрикса могут быть пусковым механизмом старения, но даже если мы и научимся их удалять, то это может, наоборот, убить.

Diabetes/ALT-711 — это экспериментальный препарат, разработанный для лечения диабета и его осложнений. Он разрушает сшивки между молекулами белков, которые образуются с возрастом и при диабете, делая ткани более жёсткими. При его создании предполагали, что он поможет вернуть гибкость сосудов и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний при диабете.

Рисунок. Образец сосуда от диабетических мышей, обработанных алагебриумом (Diabetes/ALT-711), показывает более выраженные признаки деградации эластиновых волокон в сравнении с другими группами [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37158066]. Это значит, что
разрушение сшивок алагебриумом (ALT-711) может ослаблять сосудистые стенки, что повышает риск разрыва аневризм, являясь потенциально смертельным. 

А значит, что и разрушение сшивок глюкозепана потенциально может быть опасным, потому что эти сшивки уже стали неотъемлемой частью тканей. Их удаление может нарушить структуру и функцию тканей, что может привести к опасным последствиям, таким как ослабление сосудов и повреждение органов.

Само по себе сшивание не угрожает жизни

Само по себе сшивание внеклеточной среды не угрожает жизни человека. Они лишь запускают процесс старения. Опасны другие процессы, которые возникают в ответ на образование сшивок. Наиболее опасным из них является кальцификация артерий и утрата эластичности тканей из-за повреждения эластина

Рост жесткости артерий с возрастом

Если внеклеточная среда достаточно уже сшита даже в 20-30 лет, то почему жесткость, например, сосудов продолжает расти с возрастом? Скорость распространения пульсовой волны (PWV) — это показатель, который показывает, насколько жесткие артерии. Чем быстрее волна проходит по сосудам, тем они жестче и старше. Измеряют PWV, устанавливая датчики на крупных артериях, например, на шее и бедре, и фиксируя время, за которое волна проходит между ними. Так средняя скорость распространения пульсовой волны в 20-30 лет немного менее 6 метров в секунду, а в 70 лет уже 11 метров в секунду. Подробнее про это читайте встатье. 

График. Старение частей организма. Возрастное снижение нескольких физиологических функций с указанием приблизительного возраста, когда функции достигнут нулевого уровня [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-120 лет эластичными свойствами сердца, сосудов и системы дыхания [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

Эластические волокна постепенно разрушаются во время старения за счет механических воздействий (усталость) и действия ферментов (например, матриксных металлопротеаз или катепсина), уровень которых повышается из-за воспаления в результате старения иммунной системы и воспалительных заболеваний.

Рисунок. Гистологические срезы аорты человека, показывающие возрастное разрушение эластических волокон, прогрессирующее от внутренней стороны аорты к более глубоким частям: (a) около 20 лет; (b) около 60 лет; (c) около 85 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

В результате старения прогрессирует фрагментация эластиновых волокон - теряется непрерывность. При старении в медианной оболочке артерии прогрессирует нарушении организации с потерей упорядоченного расположения волокон и пластин эластина. Они подвергаются истончению, расщеплению, стиранию и фрагментации.

К 100 годам аорта теряет свою эластичность на столько, что наступает состояние несовместимое с жизнью [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654].

Накопление кальция в эластине

Из-за того, что артерии становятся более жесткими, скорость распространения пульсовой волны увеличивается, усиливается пульсирующий ток в микрососудах мозга, почек. А возрастание сопротивления, которое оказывает восходящая аорта прохождению волны кровотока, приводит в конечном итоге к сердечной недостаточности даже в отсутствии атеросклероза [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20733089].

Рисунок. Увеличение содержания кальция с возрастом в очищенном эластине аорты человека [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

Вода наделяет эластин эластичными свойствами. С возрастом в эластине вода вытесняется кальцием и холестерином [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

Устойчивый высокий уровень концентрации кальция в межклеточной жидкости, окружающей эластичные волокна, достаточен для постепенного насыщения кальцием доступных участков эластина в течение первых шести десятилетий жизни человека. Уровень кальция повышается при гиперпаратиреозе и терапии высокими дозами витамина D, если нет его дефицита. Поглощение липидов и кальция постепенно увеличивается в течение, по крайней мере, первых шести десятилетий жизни, быстрее у людей с образом жизни и питанием, благоприятствующими повышению уровня холестерина [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. 

Ускорение кальцификации после 40 лет

Таким образом, мы видим, что наши сосуды с возрастом кальцифицируются. При чем, начиная с 40-летнего возраста, этот процесс сильно ускоряется. 

Рисунок. После 40 лет кальций в аорте накапливается с большой скоростью. Кальциевое окрашивание грудной аорты человека, взятое у человека в возрасте 30, 40 и 59 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16706654].

Невозможность омоложения кальцифицированных сосудов

Более того, отложение кальция в сосудах, делает процесс их омоложения невозможным, так как мешает ферментам деградировать старые сшитые коллагеновые волокна, что препятствует обновлению внеклеточной среды и способствует более быстрому старению [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28634008]. Если вы действительно хотите замедлить свое старение, сосредоточьтесь на поиске способов замедлить или даже обратить вспять кальцификацию артерий. Сосудистая кальцификация – это патология, приводящая к смерти, характеризующаяся отложением кристаллов кальция в стенках сосудов чаще всего в результате повышения жесткости и снижения эластичности внеклеточной среды из-за старения. От кальцификации сердечно-сосудистой системы умирают 17 миллионов человек ежегодно. Кальцификация аортального клапана приводит к сердечной недостаточности у 26% людей старше 65 лет и у почти 50% людей старше 85 лет. Атеросклеротические бляшки с кальцинатами встречаются у 85% людей старше 40 лет [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23603848]. Кальцификация аортального клапана - третье по распространенности заболевание сердца в западном мире [ecrjournal.com/articles/calcific-aortic-valve-disease-molecular-mechanisms-and-therapeutic-approaches]. 

Причины кальцификации сосудов

Кальций накапливается в стенках сосудов не пассивно сам по себе. А из-за того, что клетки более мягких тканей сосудов (гладкомышечные клеток сосудов) меняются на клетки, характерные для хрящевой (остеохондроцитарные клетки) или костной ткани, а костная ткань и должна накапливать кальций для прочности. Клетки сосудов меняются на клетки костной ткани потому, что внеклеточная среда сосудов становится более жесткой из-за старения. И сигналы жесткости передаются клеткам через рецепторы на их поверхности, меняя работу генов внутри клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820].

Так рецепторы DDR1 способствует кальцификации сосудов при атеросклерозе и диабете. А дефицит рецепторов DDR1 на поверхности клеток защищает от кальцификации сосудов даже при диабете и атеросклерозе [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Будущие лекарства могут быть направлены на разрушение рецепторов DDR1 на поверхности клеток.

Что делать?

• Факторы риска, связанные с кальцификацией сосудов, включают высокий уровень гормона паращитовидной железы, высокие дозы витамина D, хроническую болезнь почек, сахарный диабет 2-го типа, воспаление и возраст [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Поэтому нужно правильно лечить эти заболевания, а не пускать их на самотек. 
• Индекс Агатстона это полуавтоматический метод вычислений степени кальцификации коронарных артерий с помощью низкодозной неусиленной компьютерной томографии, который рутинно применяют при КТ исследовании сердца. Это метод для поиска отложения кальция в коронарных артериях, которые могут сужать артерии и увеличивать риск сердечного приступа. В настоящее время основными методами оценки коронарного кальция являются электронно-лучевая компьютерная томография и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Пост-специальный анализ двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования позволяет делать предварительные выводы о том, что у людей с сахарным диабетом и установленной кальцификацией коронарных артерий (индекс Агатстона>10) добавление 10 мг витамина K1 в сутки может предотвратить развитие новых кальцифицирующих поражений в аорте и коронарных артериях, выявленных с помощью ПЭТ 18F-NaF [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34637494].
• Статины (лекарства, назначаемые для снижения уровня холестерина) снижают риски инфаркта сердца, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с высоким уровнем коронарного кальция [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409567], измеренного с помощью индекса Агатстона.
• К сожалению, витамин К2(МК-7) не эффективен для лечения кальцификации. Так у пожилых мужчин с оценкой кальцификации аортального клапана (AVC) > 300 AU лечение в течение 2-х лет витамином К2 (MK-7) плюс добавкой витамина D не влияли на прогрессирование AVC - было бесполезно [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35465686].