Ограничение калорий не продлевает жизнь – не худеть, а бегать.

В 1935–1939 годах было сделано парадоксальное открытие. При исследовании действия дефицита питания на продолжительность жизни белых крыс выяснилось, что сокращение калорий в рационе не сокращало, а продлевало жизнь животных [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2520283] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1095975]. Это стало основой гипотезы, что ограничение калорий — универсальный способ замедления старения.

Однако вскоре стало ясно: сокращение калорий и голодание не работают одинаково во всех случаях. Например, у мышей с отключением гена аденилатциклазы 5-го типа, участвующего в передаче сигналов в клетке, сокращение калорийности вызвало смерть всего за месяц — вместо продления жизни [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104867] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23020244].

То же самое касается диких полевых мышей, которых отлавливают в природе (рисунок). У них ограничение калорийности не продлевает жизнь, в отличие от лабораторных мышей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054664]. Почему так происходит?

Проблема в том, что почти все эксперименты по ограничению калорий проводятся на лабораторных мышах, выведенных в условиях многопоколенного инбридинга — близкородственного скрещивания. Такие животные генетически однородны и часто имеют врождённые нарушения обмена веществ, гормонального фона и иммунной системы. Эти нарушения ошибочно принимаются за признаки «естественного старения». 

Когда таким мышам уменьшают калорийность рациона, это компенсирует их врождённые отклонения. Например, у лабораторных мышей уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) может быть на 50% выше, чем у диких [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12094015]. Ограничение калорий снижает ИФР-1, и это даёт иллюзию действия на процессы старения. Но если взять здоровых диких мышей, у которых таких дефектов нет, и сократить им питание — жизнь у них не удлиняется [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054664].

Более того, у мышей с врождённо низким уровнем ИФР-1, как при синдроме Ларона, ограничение калорий и голодания тоже неэффективны [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19747233] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16682650]. Их гормональный профиль и так приближен к «идеальному», и снижать его ещё больше бессмысленно (рисунок).

Это подтверждает и другой важный факт. Дико живущие мыши изначально живут дольше, чем лабораторные. Например, у диких мышей Onychomys leucogaster медианная продолжительность жизни в первом поколении, выращенном в лаборатории, составляла 1411 дней, а максимальная достигала 1915 дней. Эти мыши развивали типичные возрастные заболевания, включая опухоли (47%), поражения почек (61%), дегенерацию суставов (54%) и артериолосклероз (31%) — всё как у нормального стареющего организма. Однако уже через 5–7 поколений лабораторного разведения их продолжительность жизни резко снижалась: до 1152 дней у самок и 1258 дней у самцов, а спектр болезней становился менее «старческим» — часть животных просто не доживала до возраста, когда начинаются возрастные патологии. Это значит, что лабораторные условия, включая близкородственное скрещивание, разрушают природный потенциал долголетия. Следовательно, продление жизни у таких лабораторных мышей через ограничение калорий — это не продление сверх нормы, а восстановление утраченной природной продолжительности жизни, которая была до того, как они стали генетически дефектными. Это ещё одно доказательство того, что эффект ограничения калорий — это исправление лабораторной патологии, а не универсальное средство борьбы со старением [jstor.org/stable/2424558].

Вывод: продление жизни от ограничения калорий — это не универсальный биологический механизм, а артефакт, наблюдаемый у животных с нарушениями, вызванными условиями лабораторного разведения. У здоровых животных, таких как дикие мыши, этот эффект не работает.

А как у макак?

В исследовании Национального института старения США (NIA), опубликованном в журнале Nature в 2012 году, было показано, что калорийное ограничение не продлило жизнь приматам: ни общая, ни возраст-ассоциированная смертность не снизились у обезьян, получавших на 30% меньше калорий, по сравнению с контрольной группой [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22932268]

В исследовании Mattison et al., 2017 не было доказано [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094793], что ограничение калорий продлевает жизнь макакам-резусам. Авторы прямо указывают, что выживаемость не была заявлена как первичная конечная точка: “The investigation of the impact of CR on longevity was not considered a primary outcome at either study location”. Это означает, что анализ смертности следует рассматривать как дополнительный или пост-хок, а не как заранее запланированную гипотезу. В рамках исследования было проведено более 20 различных статистических тестов, охватывающих разнообразные исходы: от смертности до уровня глюкозы, массы тела, жировой массы и частоты возрастных заболеваний. Поскольку заранее не были определены первичные и вторичные конечные точки, все тесты следует оценивать как равнозначные, что требует корректировки уровня значимости с учётом множественных сравнений. Применяя поправку Бонферрони, критический уровень значимости составляет α = 0,0025 (0,05 / 20). При этом p-значение для разницы в смертности между группами составило 0,017, что существенно превышает скорректированный порог и, следовательно, не является статистически значимым. Дополнительно, в исследовании не был проведён расчет размера выборки, необходимой для обеспечения достаточной статистической мощности. Авторы прямо признают, что мощность была недостаточной для достоверной оценки влияния калорийного ограничения на продолжительность жизни. Это создаёт высокий риск ошибки второго рода (β-ошибки), то есть вероятность принять ложную нулевую гипотезу или, напротив, зафиксировать ложноположительный эффект при малом числе событий. Таким образом, в совокупности — отсутствие заранее заявленных исходов, множественные статистические тесты без соответствующей поправки и недостаточная мощность — не позволяют интерпретировать полученные различия в смертности как достоверное доказательство продления жизни у макак.

А как у человека?

Может показаться, что если ограничение калорий «работает» на мышах, оно должно помочь и людям. Однако в большинстве исследований преднамеренное снижение веса у людей с ожирением не снижает смертность. 

Рандомизированные анализы показывают, что потеря веса через диеты не уменьшает риск смерти по сравнению с отсутствием похудения у возрастных людей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26808532] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30390361] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28002198]. Это значит, что риски, связанные с ожирением, сохраняются, даже если человек похудел с помощью диеты.

Более того, в исследовании, продолжавшемся 18 лет, было показано, что у тех, кто худел только на диете, без физической активности, риск смерти увеличивался на 87% — эквивалентно потере 9 лет жизни [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15971946], хотя это только наблюдение и не может являться доказательством.

Почему так происходит?

У возрастных людей без тренировок снижение калорийности может привести к саркопеническому ожирению, состоянию снижение мышечной массы и относительное увеличение жировой ткани, даже если абсолютное кол-во жира остается неизменным или уменьшается. Это происходит из-за того, что сокращая калории для похудения, мы сокращаем и необходимые для организма компоненты, состав которых пока точно не понятен, но частично известен. Но это не значит, что можно есть все подряд и толстеть!

Ограничение избыточного потребления пищи с целью поддержания нормальной массы тела — физиологически обоснованная и безопасная стратегия, поскольку позволяет организму получать достаточное количество энергии и питательных веществ для поддержания всех жизненных функций, включая сохранение мышечной и костной массы. При этом сохраняется адекватное питание без необходимости переходить на дефицит калорий.

В отличие от этого, при наличии ожирения для снижения массы тела требуется создание энергетического дефицита, то есть снижение калорийности рациона ниже уровня, необходимого для текущих потребностей организма. Такая стратегия, если она реализуется преимущественно за счёт снижения калорий без соответствующей коррекции пищевой плотности (соотношения калорий к количеству необходимых нутриентов), нередко приводит к дефициту белка, витаминов и микроэлементов. Это повышает риск потери мышечной и костной ткани, что может усугублять состояние здоровья, особенно у пожилых людей.

Таким образом, профилактика набора лишнего веса — метаболически более выгодная стратегия, чем его последующее снижение. Поддержание нормальной массы тела за счёт рационального питания и ограничения избыточных калорий снижает риск хронических заболеваний без необходимости создавать физиологически вредный дефицит. В случае необходимости снижения веса, предпочтение должно отдаваться программам, сочетающим физическую активность с полноценным по составу питанием, обеспечивающим сохранение функциональной массы тела.

Таким образом, если ожирение уже есть, то возрастным людям при ожирении нужно не калории сокращать, хотя и переедать не стоит, а повысить физическую активность [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755078]. Физическая активность у возрастных не уменьшает жир вместе с мышечной и костной тканью, а изменяет состав жировой ткани, что приводит к похудению без потери мышцы и костной ткани. Нужно тренироваться минимум 150 минут в неделю с умеренной нагрузкой (например, быстрая ходьба) или 75 минут в неделю с высокой нагрузкой (например, бег), а лучше 300 минут в неделю с умеренной нагрузкой (например, быстрая ходьба) или 150 минут в неделю с высокой нагрузкой (например, бег) [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755078]. 

В отличии от похудения, физическая активность скорее всего связана с долголетием. В 2013 году финские учёные завершили большое исследование с участием 5062 пар двуяйцевых близнецов, родившихся до 1958 года. Эти близнецы выросли в одних и тех же семьях, имели похожее воспитание и условия жизни, но при этом различались по уровню физической активности во взрослом возрасте. Это позволило оценить, влияет ли физическая активность на продолжительность жизни, исключив влияние генетики и ранней среды [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38768019].

Оказалось, что в парах, где один из близнецов был активным, а другой — нет, активный жил в среднем на 4–5 лет дольше. Под активностью понимались хотя бы шесть занятий в месяц продолжительностью не менее 30 минут с умеренной или высокой нагрузкой. Такой подход по своей точности приближается к рандомизированному исследованию, потому что автоматически исключает многие постоянные факторы.

В двух других исследованиях с участием однояйцевых близнецов (генетически идентичных), сравнение не выявило различий в смертности между активными и неактивными. Однако авторы подчёркивают, что это связано не с отсутствием эффекта, а с тем, что пар для сравнения было слишком мало — всего 180, что недостаточно для надёжной оценки редких исходов, таких как смерть [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37333101]. Физическая активность действительно связана со снижением смертности. А если эффект не удалось обнаружить у однояйцевых близнецов, то лишь потому, что их было слишком мало, чтобы сделать надёжные выводы.