Неверный выбор мишени, на которую направлена терапия, дает ложное представление о механизмах, благодаря которым лечение снижает риск смертности

Одна из проблем в медицине заключается в том, терапия по общепринятому в медицине мнению направлена на одну мишень, а смертность снижает за счет действия на другую мишень. То есть, возможно, неверно выбрана главная цель лечения. Поэтому поиск лекарств, действующих на подобные мишени, не гарантирует снижение смертности и даже не гарантирует, что жизнь пациента не сократится. Например, метформин, направлен на лучший гликемический контроль, повышение чувствительности к инсулину. В то же время, вероятно, он снижает смертность у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и инсулинорезистентностью за счет своих антивоспалительных свойств, например, воздействуя на ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15) [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30178545]. Так как его защитные свойства проявляются в сравнении с лечением инсулином и сульфонилмочевиной, независимо от степени гликемического контроля [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802803]. А многие средства, контролирующие глюкозу в крови, так и не показали в экспериментах способность снижать смертность. Более того, после начала инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа использование статинов было связано с менее хорошим гликемическим контролем (сахар в крови повышался) в краткосрочной перспективе, но с гораздо более низким риском крупных сердечно-сосудистых событий [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28830436]. И наконец, розувастатин, созданный для снижения холестерина, снижает смертность пациентам с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но изначально не имеющих повышенного холестерина [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18997196]. Что ставит под сомнение снижение холестерина, как основную цель терапии при атеросклерозе. Более подробно. Все чаще говорят о заменах метформина. Ищут новые средства для гликемического контроля. Все чаще говорят, в лучшем случае, как об альтернативе о новых группах лекарств: ингибиторах натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), ингибиторах дипептидилпептидазы IV типа (DPP-4), агонистах глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Также некоторые авторы уже окрестили берберин, как замену метформина. Но ни одно из этих средств или вообще не изучено на предмет влияния на смертность пациентов, либо очень плохо изучено. Часто приходится слышать, что препараты от диабета SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists круче метформина. В доказательство приводится ссылка на мета-анализ [jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2678616?fbclid=IwAR0DZDXnbyaA-w6pF1MDJdvMUw3-Qd-3jvjcnuMdXjs9Fvvh_gBdC5vW7yI]. Это не корректный для сравнения с метформином. Давайте сравним мета-анализ по метформину [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802803] и упомянутый выше мета-анализ. Анализируя исследования по смертности, многие наблюдали, что риски ССЗ и онкологии можно определить на длинной дистанции. Часто исходы по онкологии проявляются лишь на дистанции 5-10 лет. Также и ССЗ. Исследования длинною в несколько недель не могут говорить о смертности от развивающегося заболевания. В мета-анализе про SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists подавляющее большинство исследований длиною в несколько недель. Например, из мета-анализа по метформину средняя продолжительность исследования 6,1 года, а из мета-анализа по SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists 0,67 года. Самое длинное исследование по метформину — 21 год, а по SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists 5,65 года. По метформину исследований от 5 до 10 лет — 5 штук, а по SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists — только 1. По метформину 6 исследований от 10 лет и более, а по SGLT-2 inhibitors и GLP-1 agonists — 0. Таким образом, только 1 исследование с Canagliflozin (SGLT-2 Inhibitor) является действительно долгосрочным исследованием на смертность. Вот его и нужно рассматривать. CANVAS (Neal) 2017 год [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25468945] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29182250]. В исследовании было 4330 участников среднего возраста 62.4 ± 8.0 лет с индексом массы тела 32.1 ± 6.2 и гликированным гемоглобином 8.20 ± 0.90. Важно, что в исследованиях должны проверяться основные конечные точки, заявленные изначально при регистрации РКИ [ClinicalTrials.gov NCT01032629]. Основной конечной точкой этого РКИ было изменение в HbA1c от базиса на 18 неделях среди пациентов, использующих инсулин, а также на 52 неделе, а вовсе не изменение смертности. То есть смертность здесь не была конечной точкой. В 2017 году они подвели дополнительные итоги и обнаружили, что больные, получающие только инсулин и плацебо, умирали чаще, чем больные, получающие инсулин и Canagliflozin HR=0.86 (около 2-х лет жизни). Это пока не впечатляет, если вспомнить, что по данным мета-анализа метформин в сравнении с инсулином снижал смертность лучше HR=0.78 (около 3-х лет жизни) — «Metformin users also had reduced cardiovascular disease (CVD) compared to diabetics receiving insulin (HR= 0.78, 95%CI 0.73-0.83)» Но стоит заметить, риск ампутации почти в два раза выше среди пациентов, получающих Canagliflozin, чем среди пациентов, получающих плацебо (hazard ratio, 1.97; 95% CI, 1.41 to 2.75). Это что — замена метформину? Конечно же нет. Единственное долгосрочное исследование SGLT-2 Inhibitor с более скромными результатами по снижению смертности, чем метформин и такими рисками?! Что еще важно заметить в этом исследовании, как говорилось ранее, изначально не была заявлена первичной точкой смертность, но уровень гликированного гемоглобина. И размер выборки изначально был рассчитан именно для этой первичной токи, что верно замечают критики, замечание можно прочитать в полном тексте данного исследования. Цитата из критики: «Sample-size calculations in the original protocol are related to changes in the glycated hemoglobin level and not to cardiovascular outcomes» [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29182250]. Глубокое заблуждение заключается в том, что метформин часто считается препаратом для повышения чувствительности к инсулину и для снижения уровня гликозилированного гемоглобина. Казалось бы, нужно взять другие средства, обладающие таким же или даже лучшим гликемическим контролем, и получить лекарство, которое будет лучше, чем метформин снижать смертность. Но на деле этого не наблюдается. И знаете, возможно, почему? В исследованиях РКИ получены данные, что у больных сахарным диабетом 2-го типа, интенсивное снижение HbA1c (гликированного гемоглобина) наоборот повышает смертность [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24595629]. Однако интенсивное снижение HbA1c с помощью метформина сопровождается снижением смертности [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28404659]. Парадокс? Это, вероятно, потому что HbA1c, похоже, повышает антивоспалительный GDF-15. Более того, более высокий уровень HbA1c связан с более высоким уровнем GDF-15 даже у людей без диабета «HbA1c, although with a smaller effect, was associated with higher GDF-15 levels in both participants with T2D and those without T2D, and this is a novel finding» [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30178545]. Однако метформин независимо повышает GDF-15 [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30178545]. Возможно, поэтому интенсивное снижение HbA1c метформином при сахарном диабете 2 типа связано со снижением смертности, тогда как при снижении HbA1c другими средствами для гликемического контроля, вероятно, снижается и защитный GDF-15. А метформин HbA1c снижает, а GDF-15 повышает, что может частично объяснить защитные сердечно-сосудистые эффекты метформина. Для справки Ростовой фактор дифференцировки 15 — сильный ингибитор воспаления, ингибирует экспрессию рецептора ЛПОНП, что тормозит перерождение макрофагов в пенистые клетки. GDF-15≥1800 ng/L сильно ассоциировался с кальцификацией и смертностью от всех причин (hazard ratio 3.5; 95% CI 2.1-5.9, P<0.0001) [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22065155]. Возможно поэтому метформин до сих пор остается препаратом первой линии для лечения диабета и инсулинорезистентности с хорошо доказанным в РКИ снижением смертности в долгосрочной перспективе [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802803]. То, что гликемический контроль, вероятно ошибочно, выбран главной мишенью лечения сахарного диабета 2-го типа, не позволяет гарантировать, что такая терапия снизит смертность пациента. Как мы увидели ранее, метформин независимо от гликемического контроля, способен снижать смертность при сахарном диабете 2-го типа [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802803], вероятно за счет своих свойств защищать от последствий воспаления [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30178545]. Известные антивоспалители – препараты группы ингибиторов HMG-CoA редуктазы или по-другому - статины. После начала инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа использование статинов было связано с менее хорошим гликемическим контролем (сахар в крови повышался) в краткосрочной перспективе, но с гораздо более низким риском крупных сердечно-сосудистых событий. Это означает, что несмотря на то, что статины могут повысить риск развития сахарного диабета, тем не менее риск получить инсульт и инфаркт ниже со статинами. Таким образом, неправильно выбранная главная мишень терапии, с точки зрения смертности – это еще одна проблема современной медицины. Но как избежать ошибки и выбрать правильную терапию? Часто это затруднительно. Но есть способ. Даже не понимая четких механизмов действия лекарства, можно доказать его эффективность, если главной целью исследования ставить не достижения значений каких-либо маркеров, а снижения риска смертности, либо снижения риск итоговых событий (инфаркт, инсульт и т.п).

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ

Узнайте подробнее помочь развитию блога.