Почему результаты терапий на мышах с близкородственным скрещиванием не могут обобщать эффекты на гетерогенных мышах?

Переносимость результатов доклинических исследований, полученных на мышах штамма C57BL/6, к человеку существенно ограничена. Это связано как с генетическим инбридингом этих животных, так и с искажённой физиологией и старением, которые кардинально отличаются от тех, что наблюдаются у диких или генетически гетерогенных мышей. Один из ключевых аргументов в пользу этой позиции — данные о диких североамериканских мышах Onychomys leucogaster, которые демонстрируют естественное старение и типичные возрастные патологии, в отличие от лабораторных C57BL/6. Подробно рассмотрим количественные и качественные различия.
В естественных условиях, у Onychomys leucogaster в первом поколении, выращенном в лаборатории, медианная продолжительность жизни составляла 1411 дней, а максимальная достигала 1915 дней, то есть более 5 лет. Эти животные умирали от характерных для старости заболеваний: опухолей, хронической почечной недостаточности, поражений суставов и артериолосклероза. Это указывает на то, что их физиология старения близка к человеческой.

Однако, когда этих диких мышей начали разводить в лаборатории в течение 5–7 поколений, происходил накопленный инбридинг, что резко изменило как продолжительность жизни, так и спектр причин смерти. У потомков продолжительность жизни значительно сократилась: у самцов медианная упала до 1258 дней, у самок — до 1152 дней. Более важно то, что мыши перестали умирать от возрастных болезней: они начали погибать от патологий, не характерных для старения, часто на более ранних этапах жизни. То есть животные не доживали до старости и не проявляли типичные возрастные фенотипы, что резко снижает ценность таких моделей в геронтологических исследованиях.

Для сравнения, у обычных диких полевых мышей максимальная зарегистрированная продолжительность жизни составляет до 1450 дней, а медианная — около 1050 дней, что всё ещё существенно больше, чем у C57BL/6. У последних медианная продолжительность жизни — 727 дней, а большинство лабораторных инбредных штаммов живут 600–900 дней, с редкими случаями дожития до 1200 дней. Эти данные подчёркивают, что лабораторные мыши, в том числе C57BL/6, имеют искусственно укороченный жизненный цикл и не проходят естественное старение.

Причина этих отличий кроется в инбридинге: скрещивание близкородственных особей на протяжении десятков поколений приводит к высокой гомозиготности — более 99,8% локусов после 40 поколений. Это повышает частоту проявления рецессивных мутаций, включая те, что снижают продолжительность жизни, увеличивают уязвимость к онкологии, заболеваниям почек, сердечно-сосудистой и иммунной систем. При этом лабораторные условия ещё больше усугубляют физиологическую искусственность модели — иммунная система, микробиота и обмен веществ развиваются в «стерильной» среде, не отражающей реальных условий жизни млекопитающих, включая человека.

Гетерогенные мыши, такие как UM-HET3, лишены этих недостатков. Они представляют собой потомство четырёх разных инбредных штаммов (C57BL/6J, BALB/cByJ, C3H/HeJ и DBA/2J) и обладают уникальной генетической структурой, где каждая особь генетически уникальна, но с контролируемой гетерогенностью. UM-HET3 мыши при тех же условиях показывают лучшие метаболические и сосудистые показатели: более низкий уровень глюкозы натощак (168±5 мг/дл против 192±6 у C57BL/6J), меньшую жёсткость аорты (255±4 см/с против 309±5) и более высокую способность сосудов к расширению, обусловленную оксидом азота (90±1% против 84±2%).

Кроме того, эффект ограничения калорий (CR), широко демонстрирующий увеличение продолжительности жизни у C57BL/6, теряет свою силу на гетерогенных или диких мышах. Это объясняется тем, что у лабораторных мышей уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) выше почти в 2 раза, чем у диких. Именно ИФР-1 — один из ключевых метаболических маркеров, через которые действует CR. У диких животных, как и у человека, уровень ИФР-1 уже низкий, и дальнейшее его снижение через ограничение калорий либо не оказывает эффекта, либо даже вредно. Это полностью согласуется с тем, что в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у людей ограничение калорий не снижает общую смертность. Оно может улучшать метаболические параметры, но не продлевает жизнь.

Таким образом, инбредные штаммы, такие как C57BL/6, демонстрируют продление жизни от интервенций (лекарства, диеты, гены) не потому, что им "добавляют годы", а потому, что им временно возвращают утерянный потенциал, свойственный их диким предкам. В этом кроется ключевая проблема трансляции: эффект "омоложения" у C57BL/6 — это зачастую лишь компенсация ущерба от инбридинга и лабораторной среды, чего у человека просто нет.

Исследования на C57BL/6 часто дают ложноположительные или переоценённые результаты, особенно в области старения, метаболизма и иммунологии. Гетерогенные, дикие или «дикарифицированные» модели (wildlings) предоставляют более реалистичные и переносимые на человека данные.

[https://www.osti.gov/biblio/7365192] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054664/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12094015/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19627267/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210149/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1295578/] [https://www.nature.com/articles/nm0513-519] [https://pubs.acs.org/doi/10.1021/tx200143x] [https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-017-0892-3] [https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/physiol.2023.38.S1.5763061] [https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw4361] [https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/030098589603300620] [https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0376635723000189] [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14362] [https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000689932030531X]