Чем отличается старение от возраста

Сегодня мы рассмотрим принципиальное различие между возрастом и старением. Это два разных понятия, которые нельзя использовать как синонимы. Мы также разберем, почему исключение из исследований людей с заболеваниями фактически омолаживает исследуемую выборку и приводит к потере значительной части сигнала старения.

Когда из анализа удаляют людей с возраст-ассоциированными заболеваниями, исследователь получает не «чистое старение», а искусственно омоложенную популяцию. В результате многие процессы, которые действительно изменяются с возрастом, начинают ошибочно интерпретироваться как процессы старения или, наоборот, перестают выявляться. Такие модели фактически начинают изучать возраст здоровых людей, а не биологическое старение как процесс увеличения риска возраст-ассоциированных заболеваний и смерти.

Если исследователь хочет изучать исключительно изменения, происходящие с календарным возрастом у здоровых людей, то для этого достаточно использовать паспортный возраст. Он уже полностью отражает время, прошедшее с рождения, и никакие дополнительные биомаркеры для этой задачи не требуются. Однако если цель состоит в изучении именно старения, то простое прогнозирование паспортного возраста становится методологической ошибкой. В этом случае модель неизбежно начинает искажать оценки, омолаживая пожилых людей с высокой биологической скоростью старения и, наоборот, старя молодых людей с низкой скоростью старения.

Существует и другая, еще более фундаментальная проблема, характерная для эпигенетических часов первого поколения. Независимо от того, обучались ли они на здоровых людях или на смешанных популяциях, включающих пациентов с различными заболеваниями, их целевой переменной остается паспортный возраст. Следовательно, вся оптимизация модели направлена на максимально точное воспроизведение именно календарного возраста.

Из-за этого такие модели принципиально не способны надежно регистрировать истинное омоложение. Если биологическое вмешательство действительно уменьшит биологический возраст человека относительно его паспортного возраста, модель, обученная предсказывать календарный возраст, будет стремиться компенсировать это изменение и приблизить прогноз к возрасту, указанному в паспорте. Таким образом, сама постановка задачи ограничивает чувствительность таких моделей к эффектам омоложения.

Именно этим фундаментальным ограничением характеризуются эпигенетические часы первого поколения, включая первые модели, разработанные Стивом Хорватом. Поэтому использование таких часов в исследованиях, целью которых является оценка эффективности омолаживающих вмешательств, имеет серьезные методологические ограничения. Эти модели создавались для прогнозирования календарного возраста, а не для количественной оценки скорости биологического старения или степени омоложения организма.

Кроме того, мы рассмотрим исторический пример того, как в медицине первоначально предпринимались попытки моделировать именно календарный возраст, однако после 2016 года стало очевидно, что для изучения старения необходимы принципиально иные модели, оптимизированные не на прогнозирование паспортного возраста, а на прогнозирование клинически значимых исходов, непосредственно связанных с процессами старения.

Важно различать возраст и старение. Сам по себе возраст не является доказательством старения. Любое возрастное изменение может рассматриваться как компонент старения только в том случае, если клинически подтверждено связано с повышением риска заболевания или смерти и обладает достаточной прогностической ценностью в отношении этих исходов.

Часто исследователи пренебрегают самим фактом необходимости валидации с рисками любых возрастных изменений. Часто не проверяют, связаны ли наблюдаемые возрастные изменения с клинически значимыми исходами — ростом смертности, заболеваемости или утратой функций. Особенно это критично при создании моделей искусственного интеллекта, обучаемых только на данных лиц с первой группой здоровья. Если такие модели не являются лонгитюдными и не используют длительное наблюдение одних и тех же людей, они в значительной степени теряют сигнал старения. Основная причина заключается в том, что доля практически здоровых людей быстро уменьшается с возрастом: среди лиц 21–36 лет она может составлять около 60%, в возрасте 39–60 лет — лишь 18–22%, а после 60 лет — всего 2–3% (рисунок) [http://vestnik.mednet.ru/content/view/1434/30/lang,ru]. Возникает выраженный дисбаланс классов, вследствие которого алгоритм, минимизируя среднюю ошибку обучения, систематически смещает прогнозы к более молодому возрасту, занижая биологический возраст пожилых участников и завышая его у молодых. Это снижает способность модели корректно выявлять возрастные изменения, связанные именно со старением, а не с особенностями обучающей выборки.

Итак, если модель обучается только на выборке людей 1-й группы здоровья, то возникает выраженный возрастной дисбаланс возрастов. В итоге модель "омолаживает" старших и "старит" младших. Старение — это не болезнь, но болезни делают его видимым.

Если модель биологического возраста обучена на выборке, состоящей преимущественно из лиц с первой группой здоровья, она обычно воспроизводит не истинную зависимость «предсказанный возраст = календарный возраст», а более пологий тренд (рисунок). В результате у молодых людей модель систематически завышает возраст, а у людей старших возрастов — систематически его занижает. Иными словами, среднее предсказанное значение перестаёт совпадать со средним истинным возрастом, а наклон регрессионной линии оказывается меньше единицы. При корректной калибровке модели средние значения предсказанного и истинного возраста должны совпадать, а ошибки прогноза должны лишь случайным образом колебаться вокруг этой линии без систематического смещения.

Такое систематическое смещение создаёт серьёзную проблему при оценке потенциальных геропротекторов. Если биологический возраст измеряют подобной моделью до и после вмешательства, то с течением времени календарный возраст увеличивается быстрее, чем предсказанный моделью возраст. Поэтому даже при полном отсутствии какого-либо влияния препарата может возникнуть впечатление, что биологический возраст растёт медленнее календарного. Это способно создать ложное впечатление о замедлении старения.

Следовательно, модели с подобной возрастной некалиброванностью не позволяют надёжно оценивать геропротективные эффекты. Без предварительной проверки отсутствия систематической ошибки прогноза во всём возрастном диапазоне существует риск получения ложноположительных результатов, при которых вещества будут ошибочно классифицироваться как геропротекторы из-за статистического смещения модели, а не вследствие реального замедления процессов старения.

К сожалению, большинство моделей в мире создаются именно на искусственно оздоровленных выборках. Эту острую проблему поднимают многие авторы исследований. Например, в 2024 году Хунцянь Ци из Нанкайского университета (Китай) предложил модель DeepQA [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39757434/], которая обучалась на смешанных данных — и здоровых, и больных людей. А также Хунцянь Ци в этом же исследовании наглядно показал, что у моделей, созданных на оздоровленных выборках линии регрессии сжаты (наклон <1) - «омолаживающие» искажения.

Многие исследователи пытаются предсказывать возрастные изменения, а потом пытаются их лечить. Для этого они создают часы биологического возраста первого поколения. Часы первого поколения вместо риска обучаются предсказывать паспортный возраст. Если что-то меняется с возрастом, то это не обязательно убивает [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.06.597715v1]. С возрастом меняются отпечатки пальцев, но это нас не убивает. У растений больше колец с возрастом. Длина теломер в среднем очень слабо, но также меняется у людей с возрастом - корреляция около 9%. Однако, у людей длина теломер статистически значимо не предсказывает общую смертность (HR 0.882, p = 0.092) и не предсказывает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (HR 0.897, p = 0.150) [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920523/] (рисунок).

Часы биологического возраста первого поколения изначально обучались предсказывать только хронологический (паспортный) возраст. Именно возраст был их целевой переменной. Поэтому модель оптимизировалась исключительно на минимизацию ошибки прогноза возраста, а не риска смерти, скорости старения или омоложения. Это принципиально отличает их от часов второго поколения. Часы второго поколения обучаются на клинических исходах — смертности, заболеваемости или других показателях риска. Поэтому отклонения их предсказаний от среднего возрастного тренда содержат информацию об индивидуальных различиях риска. Именно эти отклонения и являются для них полезным сигналом [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.06.597715v1]. У часов же первого поколения ситуация иная. Любые отклонения предсказанного возраста от паспортного не являются тем, чему модель специально обучалась. Для такой модели это лишь остаточная ошибка прогноза возраста. Даже если у отдельного человека эта ошибка случайно совпадёт с реальным изменением риска смерти, такое совпадение не означает, что модель научилась измерять риск. Она этому никогда не обучалась.

Главная причина заключается в том, что возраст и сила смертности — разные переменные. По закону Гомпертца сила смертности обычно увеличивается с возрастом, однако даже если вмешательство снижает силу смертности R(t), сам хронологический возраст t продолжает неуклонно увеличиваться. Следовательно, корреляция возраста со смертностью в популяции не означает, что модель, обученная предсказывать возраст, автоматически становится измерителем изменений риска смерти. Иными словами, часы первого поколения умеют предсказывать только ту величину, которой их обучали, — паспортный возраст. Они не обучались распознавать индивидуальные отклонения риска вокруг возрастного тренда. Поэтому их ошибки прогноза нельзя автоматически интерпретировать как ускорение или замедление старения, омоложение или снижение риска смерти. Для таких выводов необходимы модели, специально обученные и валидированные на соответствующих клинических исходах. 

Часы первого поколения являются ярким примером предсказания возраста (паспортный возраст), но не старения (риск) (рисунок). 

Представим в теории, что удалось уменьшить проявление каких-то возрастных изменений человека, которые не связаны с риском. Теломеры станут длиннее, но риск смертности не изменится [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920523/]. Отпечатки на пальцах станут похожи на более молодого человека, но это также не повлияет на продолжительность жизнь. Точно также можно и изменить цифру в паспорте. Ведь она тоже меняется с возрастом. Но повлияет ли это на долголетие?

Ярким примером различия между возрастными изменениями и старением служит эволюция критериев диагностики диастолической дисфункции левого желудочка. Старые критерии отражали главным образом возрастные изменения диастолической функции сердца, однако многие из этих изменений не были валидированы как предикторы сердечной недостаточности или смертности. В результате распространённость диастолической дисфункции по старым критериям стремительно увеличивалась с возрастом и у большинства пожилых людей достигала очень высоких значений [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195749] (рисунок). Это свидетельствовало скорее о накоплении возрастных изменений, чем о выявлении процессов, определяющих прогноз.

Поэтому даже если вмешательство улучшало такие возрастные параметры, это само по себе ещё не означало снижения риска сердечной недостаточности или улучшения выживаемости. Лечение возрастных изменений в данном случае не приводило к улучшению клинического прогноза.

Именно поэтому в 2016 году были предложены новые критерии диагностики диастолической дисфункции, основанные преимущественно на признаках повышения давления наполнения левого желудочка. Эти критерии значительно лучше связаны с риском сердечной недостаточности и позволяют выделять не просто возрастные изменения, а пациентов с действительно неблагоприятным прогнозом [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32741597/]. В результате диагноз стал встречаться значительно реже, поскольку новые критерии перестали относить к заболеванию большое число пожилых людей, имеющих лишь возрастные изменения без признаков повышения риска (рисунок).

Этот пример наглядно показывает фундаментальное различие между возрастом и старением. Возрастные изменения могут встречаться очень часто, но сами по себе не обязательно определяют вероятность развития заболевания или смерти. Старение же должно определяться теми изменениями, которые сопровождаются увеличением риска клинически значимых исходов. Поэтому любые биомаркеры и потенциальные методы лечения необходимо валидировать именно по рискам сердечной недостаточности, смертности и другим клиническим исходам, а не только по их связи с возрастом. В противном случае существует риск успешно лечить возрастные изменения, практически не влияя на здоровье, продолжительность жизни и прогноз пациентов.