Является ли доноры NAD+ (NMN, NR) геропротекторами и продлевали ли они жизнь мышам?

Доноры NAD+ — это соединения, повышающие уровень никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), ключевого кофермента, участвующего в метаболизме, энергетическом обмене. Основные известные доноры включают никотинамид рибозид (NR), никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотиновую кислоту (NA), которые в организме превращаются в NAD+ через различные метаболические пути. Эти соединения активно изучаются на предмет их влияния на продолжительность жизни.

В некоторых исследованиях наблюдалось продление жизни у мышей при применении никотинамида рибозида (NR) и никотинамида мононуклеотида (NMN). Однако корректность таких выводов зависит от используемой модели животных.

Исследование 2016 года [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236] демонстрировало продление жизни у мышей линии C57BL/6J, которые являются инбредными. Генетическая гомогенность таких моделей снижает их применимость к оценке универсальных механизмов старения, поскольку эффекты могут быть обусловлены устранением специфических генетических дефектов, характерных для данной линии, а не воздействием на фундаментальные механизмы долголетия.

Продление жизни у инбредных мышей не означает продление жизни за счёт замедления процессов старения, потому что такие мыши изначально обладают специфическими генетическими дефектами, возникающими из-за многократного близкородственного скрещивания. Это приводит к ослабленному иммунитету, повышенной предрасположенности к определённым заболеваниям и общей хрупкости организма. Если какое-либо вещество продлевает жизнь этим мышам, это может происходить не потому, что оно замедляет универсальные механизмы старения, а потому что оно устраняет или компенсирует именно те проблемы, которые характерны для данной линии. Например, если у этих мышей высокая склонность к воспалению или митохондриальной дисфункции, то соединение, подавляющее воспаление или улучшающее работу митохондрий, может увеличить их продолжительность жизни. Однако это не значит, что такое же влияние будет наблюдаться у животных с нормальной генетикой или у людей. В реальности же старение – это комплексный процесс, который включает накопление повреждений в ДНК, снижение эффективности репаративных механизмов, истощение стволовых клеток, нарушение межклеточной коммуникации и другие изменения. Инбредные линии мышей – это искусственные модели с предсказуемыми и однотипными генетическими отклонениями, которые не отражают реальное многофакторное старение в дикой популяции или у человека. Поэтому тестирование геропротекторов на инбредных моделях, таких как C57BL/6J, не даёт объективной информации о реальных механизмах продления жизни, тогда как генетически разнообразные линии, такие как UM-HET3, позволяют оценивать влияние веществ на старение в более естественных условиях.

В отличие от исследований на инбредных моделях, исследование (см. рисунок) в рамках Intervention Testing Program (ITP) [phenome.jax.org/itp/surv/NR/C2016] на линии UM-HET3 показало сокращение продолжительности жизни самок при применении NR.

Мыши линии UM-HET3 является золотым стандартом для тестирования геропротекторов, поскольку это генетически разнообразная линия, лучше моделирующая естественную популяцию. В данном исследовании у самок NR статистически значимо сокращал медианную продолжительность жизни на 7% (799 против 858 дней), а также снижал 25-й, 75-й и 90-й перцентили продолжительности жизни.

Подобная проблема касается и исследований NMN. Например, исследование Kane et al. (2024) [lifespan.io/news/nmn-increases-lifespan-in-female-mice] сообщало о продлении жизни самок на 8,5%, но вновь использовались инбредные мыши C57BL/6J. В отсутствие данных на UM-HET3 нельзя утверждать, что NMN обладает геропротективным эффектом. Более того, на самках UM-HET3 доноры NAD+ либо не увеличивали продолжительность жизни, либо сокращали ее.

Использование инбредных моделей для оценки воздействия соединений на продолжительность жизни может приводить к методологическим ошибкам. Такие мыши часто несут специфические генетические мутации и предрасположенность к заболеваниям, отсутствующим у диких популяций. В результате вещество может продлевать жизнь за счет коррекции данных нарушений, но это не свидетельствует о его способности замедлять универсальные механизмы старения.

Таким образом, продление жизни, наблюдаемое у инбредных линий, не может быть экстраполировано на более гетерогенные популяции. Единственные данные, полученные на линии UM-HET3, указывают на сокращение продолжительности жизни при применении доноров NAD+ или на бесполезность для долголетия. Это означает, что эффект NR и NMN на процессы старения остается неопределенным, а их положительное влияние на инбредных моделях может быть связано с устранением специфических генетических аномалий, а не с реальным замедлением старения.