Является ли старение болезнью и почему часть механизмов старения уже хорошо изучены и применяются в медицине

По большому счету, на сегодняшний день не существует убедительных доказательств существования единого универсального биологического механизма старения. Более того, с учетом современных данных такая модель представляется маловероятной. Человек не является видом, у которого эволюция сформировала специальную программу сокращения продолжительности жизни. Напротив, после завершения репродуктивного периода сила естественного отбора постепенно ослабевает, вследствие чего с возрастом начинают накапливаться многочисленные независимые патологические процессы.

С демографической и математической точки зрения старение наиболее корректно рассматривать не как единый молекулярный процесс, а как наблюдаемое возрастное увеличение силы смертности и силы заболеваемости. Этот феномен хорошо описывается математическими моделями, прежде всего законом Гомперца. Однако за этим единым математическим описанием скрывается большое количество различных возраст-зависимых заболеваний и патологических процессов, каждый из которых имеет собственные механизмы развития, факторы риска и потенциальные терапевтические мишени.

Современная фундаментальная биология активно изучает молекулярные механизмы старения и регулярно предлагает новые гипотезы. Однако здесь возникает серьезная методологическая проблема. Значительная часть опубликованных результатов, особенно на ранних стадиях исследований, впоследствии не воспроизводится в независимых экспериментах. Это связано с множественным тестированием, недостаточной статистической мощностью исследований, публикационными искажениями и другими хорошо известными источниками ложноположительных результатов. Поэтому многие перспективные на первый взгляд механизмы остаются лишь гипотезами, а не становятся надежной основой для медицинской практики.

Возникает закономерный вопрос. На какие данные следует опираться, если целью является не изучение фундаментальной биологии само по себе, а реальное снижение риска заболеваний и увеличение продолжительности жизни?

Ответ, на мой взгляд, находится гораздо ближе, чем принято считать. Проверенные механизмы возрастного увеличения смертности и заболеваемости уже отражены в современных медицинских клинических рекомендациях. Именно клинические рекомендации объединяют те возраст-зависимые патологические процессы, для которых накоплена достаточная доказательная база и показано, что их диагностика, профилактика или лечение улучшают клинические исходы. В этом смысле они представляют собой не только руководство по лечению заболеваний, но и наиболее надежную на сегодняшний день практическую классификацию тех механизмов возрастных изменений, влияние на которые уже подтверждено клиническими исследованиями.

Разумеется, этот перечень не является окончательным. По мере накопления качественных доказательств клинические рекомендации будут расширяться, а фундаментальная наука продолжит предлагать новые гипотезы. Однако до тех пор, пока эти гипотезы не пройдут строгую клиническую проверку, их следует рассматривать именно как гипотезы, а не как основание для вмешательств у человека.

Поэтому, если целью является не экспериментирование с недостаточно проверенными идеями, а максимальное увеличение вероятности сохранения здоровья и продления жизни, наиболее рациональной стратегией является опора на современные медицинские клинические рекомендации. Именно они содержат вмешательства, эффективность и безопасность которых подтверждены наиболее высоким уровнем клинических доказательств и которые уже сегодня позволяют воздействовать на значительную часть возраст-зависимых причин смертности и заболеваемости.

Существует ли единый биологический процесс старения — открытый научный вопрос. На сегодняшний день мирового консенсуса по этому поводу нет. Эволюция может сокращать продолжительность жизни короткоживущих видов через небольшое число биологических механизмов, если это повышает их приспособленность и репродуктивный успех. Для долгоживущих видов возможно, что продолжительность жизни определяется не одним таким механизмом, а совокупностью многих биологических свойств и ограничений.

Некоторые исследователи выдвигают идею рассматривать старение как заболевание. Однако в рамках модели, основанной на уравнении Гомпертца, старение представляет собой не изолированную патологию, а интегральную динамику роста силы смертности, возникающую в результате взаимодействия множества возраст-ассоциированных заболеваний, каждое из которых соответствует отдельной нозологической единице по классификации МКБ и характеризуется собственным возраст-зависимым вкладом в общий риск смерти. Поскольку совокупная сила смертности увеличивается экспоненциально с возрастом не за счёт одной причины, а в результате кумулятивного действия многочисленных патологических процессов, старение не может быть сведено к одной диагностируемой болезни и не укладывается в рамки существующей нозологической системы.

Алан А. Коэн из Университета Шербрука (Канада) в своей статье бросает вызов старению, как болезни [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637420301408]! В статье делаются выводы, что идея, что существует единый объект «старение», мешает правильно ставить вопросы — лучше говорить не «мы лечим/замедляем старение», а конкретизировать, что именно мы трогаем по международной классификации заболеваний (МКБ). Алан пишет, что старение не является единым биологическим процессом, а просто удобное слово, которым мы объединяем множество разных явлений. Термин «старение» мешает науке, потому что создаёт иллюзию одного коренного механизма, который можно «починить одной таблеткой». 

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства существования самостоятельной болезни под названием «старение», которая непосредственно вызывает смерть. Формулировка «умер от старости» обычно используется в тех случаях, когда непосредственная причина смерти не была установлена или не проводилось полноценное диагностическое обследование. Однако данные патологоанатомических исследований показывают другую картину. При вскрытии у умерших практически всегда обнаруживаются тяжёлые органные заболевания или острые патологические процессы, которые могли привести к смерти. Иными словами, смерть почти всегда сопровождается конкретной патологией органов, а не абстрактной «дряхлостью». Характерный пример приведён в исследовании долгожителей старше 100 лет [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/], в котором авторы бросают вызовы "здоровому долголетию". Около 60% из них при жизни считались «здоровыми» по мнению врачей или родственников. Однако при патологоанатомическом исследовании у всех были обнаружены потенциально фатальные заболевания, а у большинства — множественные хронические болезни. Наиболее частой причиной смерти были сердечно-сосудистые заболевания, тогда как рак встречался сравнительно редко. Авторы приходят к выводу, что результаты их патологоанатомического исследования не подтверждают концепцию «здорового долгожителя»

Разумеется, наличие при вскрытии потенциально смертельной патологии само по себе ещё не доказывает, что именно она стала непосредственной причиной смерти. Но справедливо и обратное - отсутствие установленного диагноза при жизни вовсе не означает, что человек умер не от возрастного заболевания. Просто человек не обращался к врачу для постановки диагноза и лечения. Поэтому диагноз «смерть от старости» следует рассматривать прежде всего как свидетельство недостаточной определённости причины смерти, а не как доказательство существования самостоятельной болезни под названием «старость».

Часто можно услышать, что если у короткоживущих животных удаётся многократно продлить жизнь, изменив один ген, то и у человека, вероятно, существует такой же «главный переключатель» старения. Однако данные эволюционной биологии говорят о том, что для человека такой сценарий маловероятен.

Хороший пример — голый землекоп. Он живёт примерно в 10 раз дольше мыши, но такое долголетие возникло не благодаря одной удачной мутации. Эти животные эволюционировали около 73 миллионов лет. За это время их геном существенно изменился: эволюция устранила около 320 генов, приобрела примерно 750 новых, а около 45 генов получили изменения, которые связывают с долголетием. Это показывает, что выдающееся увеличение продолжительности жизни у долгоживущих видов является результатом накопления большого числа генетических изменений, а не появления единственного «гена долголетия» [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21993625/].

Совсем иначе обстоит дело у короткоживущих модельных организмов. У нематоды Caenorhabditis elegans изменение всего одного гена Age-1 позволило увеличить продолжительность жизни почти в 9 раз [https://academic.oup.com/genetics/article/204/3/905/6066287]. Однако дальнейший эксперимент показал интересную закономерность. Когда долгоживущих мутантов поместили вместе с обычными короткоживущими червями, через несколько поколений именно короткоживущие черви вытеснили долгоживущих. Более быстрое размножение обеспечило им эволюционное преимущество. Это означает, что в некоторых условиях эволюция действительно может поддерживать короткую продолжительность жизни, если она способствует выживанию вида.

6. Существует множество теорий и предполагаемых механизмов старения. Лишь часть из них подтверждается надёжными клиническими исследованиями и становится основой клинических рекомендаций и практики доказательной медицины.

В настоящий момент существует много методов, которые толи продлевают жизнь, то ли нет. Неопределенность возникает потому, что регулирование исследований допускает к публикации исследования со статистически маломощными исходами из-за недостаточной выборки. Мощность — это вероятность заметить настоящий эффект, если он действительно существует. Так исследования на близнецах не находят связь двигательной активности с долголетием, если выборка 180 пар близнецов [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586/], но находят уже тогда, когда выборка состоит из 5240 пар близнецов [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17493950/].

Статистически маломощные исследования не только не могут с высокой достоверностью выявить различия в долголетии, если они есть, но и порождают ложные открытия, которые путают науку, порождая ложные теории старения, так как при p≈0.05 доля ложных открытий может достигать ~50–70% (рисунок), если статистическая мощность исследований 20–30% [Колкухон, Университетский колледж Лондона] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064558/] [https://stats.stackexchange.com/questions/176384/do-underpowered-studies-have-increased-likelihood-of-false-positives]. В доклинических исследованиях, несмотря на рекомендации из международных документов, размер выборки для достижения требуемой статистической мощности результатов рассчитывается крайне редко [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21956292/] [Малкольм Маклеод, Эдинбургский университет, Великобритания].

В поисковых областях с множественными тестированиями и малыми эффектами, таких как молекулярная биология старения, до ~50 - 80% статистически значимых ассоциаций могут не отражать причинные механизмы, а быть следствием низкой статистической мощности и методологических искажений [Эндрю Д. Хиггинсон, Университет Эксетера, Великобритания] [https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0020124] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27832072/]. Нужна системная перепроверка всей биологии. Сегодня до 75% всех доклинических исследований не воспроизводятся [https://nplus1.ru/material/2021/12/10/project-reproducibility-cancer-biology] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225100] [https://techxplore.com/news/2022-04-robot-scientist-eve-one-third-scientific.html]. Из-за низкой достоверности результатов доклинических исследований схемы старения во многом теряют смысл. На основании таких схем становится невозможным понять, что именно мы видим на схеме – болезнь или ошибку, так как доля (9.5%) возможных ошибок связей в сигнальных путях сопоставима с долей (< 9.5%) наблюдаемых изменений при болезни [https://arxiv.org/abs/1411.7919] [Цзин Ма, Мичиганский университет, США]. На основании таких схем сигнальных и метаболических путей часто можно сделать ложные находки, а не реальные причины болезней [https://arxiv.org/abs/2201.05593] [Сара Мубин, Университет Бонна, Германия]. Классические схемы молекулярных путей старения полезны для наглядности, но они часто вводят в заблуждение, если по ним пытаться делать практические выводы о болезни. Пути в схемах изолированы, но в реальности между ними много перекрестных связей [https://arxiv.org/abs/0706.0194] [Марк Б. Герштейн, Йельский университет, США].

Возможно в том числе и из-за этого успех приходит только в 8.7% случаев (рисунок), когда потенциальные лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, полученные на таких данных из доклинических исследований, попадают в клинические эксперименты [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20130567/]. Среди новых кардиологических молекул, впервые вошедших в первую фазу клинических испытаний в 1993–2004 годах, к моменту анализа (июнь 2009 года) одобрение получили лишь около 3% препаратов - всего 4 из 134. 

С развитием искусственного интеллекта (ИИ) появляется и новая проблема. ИИ всё чаще генерирует вымышленные ссылки в научных работах. Это уже приводит к десяткам тысяч публикаций с ложными ссылками, количество которых растет с ускорением и создаёт риск усугубления кризиса воспроизводимости в науке [https://www.nature.com/articles/d41586-026-00969-z]. ChatGPT-5.0 часто использует отозванные научные статьи [https://link.springer.com/article/10.1007/s11192-025-05484-y]. «Мусор на входе, мусор на выходе». Мусор лежит в обычной научной публикации с DOI, журналом, авторами и цитатами.

Учёные из Техасского университета, США решили проверить, тупеют ли ИИ-модели, если кормить их тем же мусором, что и нас — вирусными твитами, хайпом и бессмысленными постами. Тупеют (рисунок). Они назвали это цифровой деменцией ИИ [https://arxiv.org/pdf/2510.13928]. Потенциально такую же цифровую деменцию можно ожидать и по результату обучения нейронных сетей на мусорных данных.

Люди, воспринимая новую реальность, не видят ее в точности, а лишь частично. Недостающую часть реконструирует наш мозг на основании предшествующего опыта. Например, у человека есть слепое пятно на сетчатке глаза, но мы его не замечаем, потому что мозг дорисовывает изображение [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042698906003932]. Подобно нейронным сетям, ученые учёные без гигиены в получении научной информации могут иметь проблемы, подобные нейронным сетям. Ведь они видят не саму реальность, а её версию, которая предсказана мозгом с помощью реконструкции на основе 70% ложных открытий с небольшим процентом новых данных. Когда учёный читает научные статьи, то новые данные занимают лишь часть восприятия, а остальное – это тоже реконструкция. 

Заголовки в СМИ ежегодно обещают прорыв, спасение, революцию. Проходит время — и почти всё рассыпается. Но зачем великим и умным людям "системно обманывать мир"? И именно в этом замешательстве и есть главный прикол. Никто не злодей. Просто система поощряет не правду, а сенсацию. Карьера ученого зависит от количества публикаций, поэтому ученому выгоднее делать много небольших статистически недостоверных исследований, чем больших, но статистически достоверных. Небольшие, но сенсационные исследования почти всегда имеют низкую статистическую мощность. В модели Эндрю Д. Хиггинсон из Университета Эксетера (Великобритания) выгодная для карьеры статистическая мощность таких исследований составляет всего 10 - 40%. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27832072/]. При такой статистической мощности значительная часть выводов в таких публикациях - это ошибка (рисунок). 

Многие утверждают, что на исследования, связанные со старением и продлением жизни, выделяется недостаточно средств. Предыдущие данные позволяют предположить, что проблема может быть не в недостатке денег, а в системе, которая мешают достигать реальных результатов. Около 18,3% ВВП США расходуется на здравоохранение. Кроме того, ежегодно значительные средства направляются на биомедицинские научные исследования, включая исследования старения. Чем больше средств тратится на карьерно-выгодные исследования с низкой статистической мощностью, множественными тестированиями и высоким риском bias, тем больше денег уходит на результаты, которые с высокой вероятностью окажутся ложными. Большая часть научных исследований не обладают достаточной достоверностью, а из вероятность имеют низкую вероятность, что выводы таких исследования окажутся верными (рисунок), согласно исследованию от Джона П. А. Иоаннидиса из Стэнфордского университета (США) [https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0020124].

Если значительная часть фундаментальной биологии старения страдает от низкой воспроизводимости, то возникает вопрос, где искать более надёжные механизмы старения человека. Один из ответов уже находится в клинической медицине. Современные рекомендации по дислипидемии [https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001423] — это не просто протокол снижения холестерина. Это карта молекулярных мишеней сосудистого старения, потому что каждая такая мишень связана не с абстрактным возрастным изменением, а с риском инфаркта, инсульта и смерти.

Главная идея проста. Атеросклероз развивается десятилетиями, а его молекулярная основа — длительное воздействие атерогенных липопротеинов на сосудистую стенку. Поэтому медицина атакует не «возраст» вообще, а конкретные молекулы, которые создают пожизненную экспозицию сосудов к повреждающим частицам.

Первая мишень — ГМГ-КоА-редуктаза. Это фермент синтеза холестерина в печени. Его блокируют статины. Когда синтез холестерина снижается, печень активнее захватывает липопротеины низкой плотности из крови, и сосуды получают меньшую дозу атерогенных частиц.

Вторая мишень — NPC1L1. Это белок, через который холестерин всасывается в кишечнике. Его блокирует эзетимиб. Смысл этой атаки в том, чтобы уменьшить поступление холестерина из кишечника и дополнительно снизить концентрацию атерогенных липопротеинов.

Третья мишень — PCSK9. Этот белок разрушает рецепторы липопротеинов низкой плотности в печени. Чем активнее PCSK9, тем меньше рецепторов остаётся на поверхности гепатоцитов и тем хуже кровь очищается от атерогенных частиц. На эту мишень медицина уже атакует двумя способами. Первый способ — моноклональные антитела к PCSK9, например эволокумаб и алирокумаб. Второй способ — малая интерферирующая РНК, например инклисиран, который снижает синтез PCSK9 на уровне матричной РНК. Это уже не «общая профилактика», а точечное молекулярное вмешательство.

Четвёртая мишень — АТФ-цитрат-лиаза. Это фермент, расположенный выше ГМГ-КоА-редуктазы в цепочке синтеза холестерина. Его блокирует бемпедоевая кислота. Это ещё один способ уменьшить производство холестерина в печени и снизить атерогенную нагрузку.

Пятая мишень — аполипопротеин B. Это главный структурный белок атерогенных частиц. Если частица содержит аполипопротеин B, она потенциально может участвовать в развитии атеросклероза. Поэтому аполипопротеин B — это не просто лабораторный показатель, а интегральная молекулярная мишень всей атерогенной нагрузки.

Шестая мишень — липопротеин(а). Это генетически заданная атерогенная частица, связанная с риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и кальцифицирующего аортального стеноза. Её опасность в том, что она может оставаться высокой даже при хорошем уровне липопротеинов низкой плотности. Поэтому липопротеин(а) — отдельная мишень сосудистого старения, для которой развиваются РНК-технологии, направленные на снижение продукции аполипопротеина(а).

Седьмая мишень — ANGPTL3, ангиопоэтин-подобный белок 3. Его блокирует эвинокумаб. Это особенно важно при тяжёлых наследственных нарушениях липидного обмена, потому что подавление ANGPTL3 усиливает печёночный захват остатков липопротеинов очень низкой плотности и промежуточной плотности, снижая атерогенные частицы даже частично независимо от рецептора липопротеинов низкой плотности.

Восьмая мишень — микросомальный белок переноса триглицеридов. Его блокирует ломитапид. Этот белок нужен для сборки аполипопротеин-B-содержащих липопротеинов, включая липопротеины очень низкой плотности, липопротеины низкой плотности и хиломикроны. Блокада этой мишени уменьшает образование атерогенных частиц, но применяется ограниченно из-за безопасности.

Девятая мишень — аполипопротеин C-III. Он тормозит клиренс триглицерид-богатых частиц. Антисмысловой олигонуклеотид олезарсен связывает и разрушает матричную РНК аполипопротеина C-III, снижая его продукцию и ускоряя очищение крови от триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности.

Десятая мишень — сосудистое воспаление. В рекомендациях это отражено через высокочувствительный С-реактивный белок. Если он устойчиво повышен, это указывает на дополнительный воспалительный компонент сердечно-сосудистого риска. То есть атеросклероз — не только липиды, но и воспалительная болезнь сосудистой стенки.

Таким образом, клиническая медицина уже описывает не одну, а целую систему молекулярных мишеней сосудистого старения. Это синтез холестерина, всасывание холестерина, разрушение рецепторов липопротеинов низкой плотности, продукция аполипопротеин-B-содержащих частиц, липопротеин(а), триглицерид-богатые липопротеины, ANGPTL3, аполипопротеин C-III и воспаление. Именно это и есть пример настоящей клинической теории старения сосудов: молекулярная мишень, препарат против неё, проверка на людях и оценка влияния на риск инфаркта, инсульта и смерти.

Или, например, рекомендации по кардиоваскулярной профилактике [https://old.scardio.ru/content/Guidelines/Kardiovascular_profilaktika_2022.pdf]. Они уже выходят далеко за пределы липидного обмена и описывают другие доказанные механизмы сосудистого старения, включая эндотелиальную дисфункцию, хроническую гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушения сигнального пути натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, тромбообразование, симпатическую гиперактивацию, хроническое сосудистое воспаление и остаточный сердечно-сосудистый риск. Для большинства этих молекулярных и физиологических мишеней уже существуют препараты, эффективность которых подтверждена снижением риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности. Если рассматривать старение как совокупность возраст-ассоциированных заболеваний, приводящих к экспоненциальному росту силы смертности, то современные клинические рекомендации фактически представляют собой клиническую теорию старения, изложенную не в одном документе, а в виде системы рекомендаций по отдельным нозологиям.