Как топили метформин?

Как "потопили" метформин, чтобы открыть дорогу новым лекарствам для диабета. ""С одной стороны, крупное исследование делает вывод о том, что, несмотря на эффективность метформина в предотвращении развития сахарного диабета 2 типа, его применение, так же как и изменение образа жизни, не привело к снижению общей смертности. Однако этот вывод основан на исследовании, которое страдает принципиальным методологическим недостатком: его статистическая мощность была заведомо недостаточной для выявления даже умеренного снижения смертности. Таким образом, отсутствие статистически значимого эффекта в данном случае не свидетельствует об отсутствии реального эффекта, а лишь отражает неспособность исследования его обнаружить.

Это исследование не доказывает, что метформин или изменение образа жизни не влияют на смертность. Причина в том, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью, чтобы выявить даже умеренное снижение смертности. За 21 год наблюдения в группе плацебо уровень смертности составил 6.59 случая на 1000 человеко-лет, то есть вероятность смерти за год была примерно 0.00659. Если считать эту вероятность как параметр распределения Бернулли, то дисперсия составляет 0.00659 × (1 – 0.00659) ≈ 0.006546.

Предположим, мы хотим выявить снижение смертности на 5% от базового уровня — это составляет абсолютную разницу в 0.05 × 0.00659 = 0.00033. Тогда, используя классическую формулу расчёта необходимой выборки для оценки малых эффектов (n = 18 × дисперсия / квадрат разницы), получаем: n = 18 × 0.006546 × 1,000,000 / 0.0001089 ≈ 1,082,210 человек в каждой группе. То есть, чтобы с высокой вероятностью заметить хотя бы 5% снижение смертности, нужно было более одного миллиона участников на группу. А в реальности в исследовании было всего около 1078 человек в каждой группе, что в тысячу раз меньше необходимого. С такой выборкой даже эффект снижения смертности в 10 раз не мог бы быть достоверно зафиксирован.

Более того, можно оценить, насколько большой должен быть эффект, чтобы его вообще можно было заметить при такой численности. Расчёт минимального обнаруживаемого эффекта даёт значение около 1.6% — это в 2.5 раза превышает базовую смертность, что делает любую реальную проверку бессмысленной. Иными словами, исследование не могло бы выявить даже крупный эффект, если бы он существовал.

Показатели, полученные в исследовании, неубедительны: для метформина коэффициент риска составил 0.99 с доверительным интервалом от 0.79 до 1.25, а для изменения образа жизни — 1.02 с интервалом от 0.81 до 1.28. Это означает, что реальный эффект может варьироваться от значительного снижения до значительного увеличения смертности, и ни одно из этих направлений не исключено.

Таким образом, утверждение об отсутствии эффекта является некорректным. Правильная формулировка — исследование не доказало ни наличие, ни отсутствие эффекта, потому что оно было недостаточно мощным. Это типичная ситуация, называемая «отсутствие доказательств» (absence of evidence), а не «доказательство отсутствия» (evidence of absence). Следовательно, любые выводы о неэффективности метформина или образа жизни на снижение смертности по результатам этого исследования статистически необоснованны.

Метформин уже доказал эффективность в ранних, хорошо спланированных исследованиях: он снижал риск развития диабета 2 типа, улучшал чувствительность к инсулину, уменьшал массу тела и даже демонстрировал тенденцию к снижению сердечно-сосудистых осложнений. То есть его польза была подтверждена многократно.

А потом вышло новое исследование с крошечной выборкой, не способной заметить даже умеренное снижение смертности — и именно на нём сделали громкий вывод об «отсутствии эффекта». Так метформин, препарат с реальной доказательной базой, был символически утоплен под предлогом статистики, чтобы освободить место новым дорогим лекарствам.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34697033/