Что такое старение, как его изучать и как им управлять?

Сегодня мы рассмотрим, почему математическое моделирование, основанное на законе Гомперца, является одним из наиболее полезных инструментов в биогеронтологии. Этот подход нередко недооценивают, поскольку его возможности часто рассматривают слишком поверхностно. При корректном применении математические модели позволяют не только описывать возрастные закономерности смертности, но и количественно анализировать изменение риска с возрастом.

Аналогичные математические принципы широко используются и в современных методах машинного обучения, где они применяются для прогнозирования и классификации рисков. Однако ценность моделей зависит не только от самой математической основы, но и от уровня детализации данных. Если анализировать только общую смертность, возможности модели существенно ограничены, а выводы могут оказаться слишком грубыми для изучения механизмов старения.

Значительно более информативным является анализ отдельных причин смерти и заболеваемости по классам и нозологиям Международной классификации болезней. Такой подход позволяет исследовать возрастную динамику риска для конкретных заболеваний, выявлять различия между ними и получать более точное представление о биологических процессах старения. Поэтому ограничения часто связаны не с законом Гомперца как математической моделью, а с чрезмерным упрощением объекта анализа. При использовании детализированных данных этот подход остается ценным инструментом количественного изучения старения и возрастных изменений риска.

Если бы возрастные изменения не увеличивали риск смерти и тяжёлых заболеваний, то старение не было бы серьёзной медицинской проблемой.

Старение — это не седина, не морщины и не возраст в паспорте. Если бы возрастные изменения не увеличивали риск смерти и тяжёлых заболеваний, старение не было бы серьёзной медицинской проблемой. Седые волосы сами по себе не мешают радоваться жизни. Настоящая трагедия старения заключается в другом. С каждым прожитым годом всё быстрее растёт вероятность инфаркта, инсульта, рака, деменции, потери самостоятельности и смерти. Именно поэтому современная медицина рассматривает старение прежде всего как главный фактор риска большинства хронических заболеваний [https://www.nature.com/articles/s41467-021-23014-1].

Самое тревожное заключается в том, что этот риск растёт не линейно, а почти экспоненциально. Для взрослых людей вероятность смерти приблизительно удваивается каждые 8 - 11 лет (по разным оценкам) — эта закономерность, известная как закон Гомпертца и многократно подтверждённая на больших демографических массивах [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30729179/] [https://biobank.ndph.ox.ac.uk/ukb/pub.cgi?id=1828]. Аналогичным образом с возрастом ускоряется накопление хронических заболеваний и функциональных нарушений. Поэтому главная проблема старения — не изменение внешности, а всё более быстрое увеличение вероятности тяжёлой болезни, инвалидности и смерти [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38622100/]. Именно это делает борьбу с биологическими причинами старения одной из важнейших задач современной медицины.

Все эти факты позволяют сделать выводы, что любая теория старения должна математически объяснять реальные возрастные закономерности смертности. По мнению исследователей старения Леонида Гаврилова и Натальи Гавриловой [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38622100/] именно воспроизведение законов смертности является важным критерием адекватности модели старения. 

Поскольку главная медицинская проблема старения состоит в возрастном росте смертности и заболеваемости, эти явления необходимо описывать количественно и математически.

Из предыдущего раздела мы определили, что любая теория старения должна математически объяснять реальные возрастные закономерности смертности. Математически старение - это процесс или совокупность процессов, приводящих с возрастом к росту вероятности умереть в каждый следующий момент времени [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750242/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9074828/] или к росту силы смертности. R(t) = A * e ^ (G*t), где R - это сила смертности, t - это возраст, A - базовая сила смертности, G - показатель роста силы смертности. При старении G всегда больше нуля.

Нестарение — это состояние, при котором с возрастом не происходит увеличения силы смертности. Математически это выражается тем, что в формуле R(t) = A * e^(G*t) показатель роста силы смертности G всегда равен нулю. При этом сила смертности R(t) остаётся постоянной и равной A на всём протяжении жизни. Важно понимать, что даже при нестарении вероятность умереть с возрастом всё равно растёт, потому что увеличивается накопительная вероятность смерти. Чем больше проходит времени, тем выше шанс, что в какой-то момент произойдёт случайная гибель, но сама по себе мгновенная вероятность умереть в каждый отдельный момент времени остаётся неизменной.

В уравнении Гомпертца базовая сила смертности A отражает суммарный уровень возраст-зависимых рисков на начальном этапе, тогда как G описывает "скорость старения", то есть темп экспоненциального увеличения этих рисков с возрастом. Если мы устраняем одну из причин старения, имеющую ту же скорость роста риска (тот же G), что и другие причины, мы тем самым главным образом уменьшаем A — общее начальное бремя возраст-зависимых причин — но радикально не влияем на G, поскольку оставшиеся причины продолжают нарастать с почти с прежней скоростью. Таким образом, устраняя одну из причин старения, мы можем продлить жизнь без изменения самой скорости старения.

Но откуда берётся смертность молодых людей, если исключить несчастные случаи и инфекции? Неужели отсутствие возрастного роста смертности означает почти вечную жизнь? Нет. Уже в возрасте 10–24 лет около 27% всех смертей в мире обусловлены неинфекционными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые болезни, онкологические заболевания, диабет и другие хронические патологии. Следовательно, даже при отсутствии выраженного старения человек сохраняет базовый риск смерти от заболеваний. Старение не создаёт смертность с нуля, а при старении главным образом многократно увеличивается уже существующий риск [https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/piis0140-6736%2821%2901546-4/fulltext] (рисунок).

Представим себе две банки: одну на 2 литра, другую на 5 литров. В обе мы начинаем наливать воду. Пусть в одну вода льётся быстро, а в другую медленно. Интуитивно кажется, что важнее, где вода льётся быстрее — ведь она скорее наполнится. Но это не всегда так. Если банка большая, даже при быстром наполнении она может переполниться позже, чем маленькая банка, в которую вода льётся медленно. Главное не то, насколько быстро наливается вода, а в какой банке она первой перельётся через край. Именно это и есть суть различия между скоростью старения и базовой силой смертности, если говорить языком науки о жизни и смерти.

В законе Гомпертца, описывающем, как меняется риск смерти с возрастом, есть два главных параметра. Первый — это базовая сила смертности: начальный уровень уязвимости организма. Это как размер банки — изначальный запас прочности. Второй параметр — это темп роста силы смертности, то есть скорость старения. Это как скорость, с которой вода льётся в банку. И часто именно на скорость мы обращаем основное внимание: мол, если стареешь медленно — живёшь дольше. Но это не обязательно так.

Человек с высокой базовой уязвимостью (маленькой банкой) может прожить меньше, даже если стареет медленно. А человек с низкой изначальной уязвимостью (большой банкой) способен дожить до глубокой старости, несмотря на относительно быстрый темп старения. Важно не только, как быстро идёт процесс, но и откуда он начинается. Жизнь — это не только про скорость, это про объём.

Именно поэтому нельзя судить о продолжительности жизни, глядя только на скорость старения. Как и в случае с банками, конечный результат — когда вода перельётся, а человек — умрёт — зависит от сочетания двух факторов: базовой силы смертности и темпа её роста. В реальности важно не то, кто стареет быстрее, а у кого жизнь "переполняется" раньше.

Давайте рассмотрим пример, как можно иметь даже "нулевую" скорость старения, но при этом умирать намного быстрее, чем при старении. У голых землекопов базовая сила смертности А уже с детства такая, как у людей в 72 года. Это значит, что у них ожидаемая продолжительность жизни такая же, как у 72-летних людей, то есть половина из них умрёт через 27 лет. Если бы люди перестали стареть в 72 года, они всё равно долго бы не прожили, потому что их сила смертности уже высокая. У голых землекопов либо рост силы смертности от возрастных заболеваний маскируется очень высокой смертностью из-за драк, либо, даже если они и не стареют, то всё равно долго не проживут из-за высокой базовой силы смертности по Гомпертцу. Старение увеличивает вероятность смерти в каждый следующий момент времени, а нестарение означает лишь неизменную силу смертности, но не её исчезновение. У человека в 35 лет вероятность умереть в течение года составляет 0.0015, тогда как у голого землекопа этот показатель через 35 лет жизни остаётся 0.0365 в год, что соответствует уровню смертности 72-летнего человека. Если сила смертности остаётся постоянной, ожидаемая продолжительность жизни землекопа составит 1 / 0.0365 = 27 лет, а значит, половина 35-летних особей умрёт в течение 27 лет, достигая 62 лет. Однако это справедливо только в случае, если сила смертности действительно не увеличивается с возрастом, что не факт. Поэтому не со скоростью старения нужно бороться, а с любыми проявлениями, сокращающими жизнь [https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-024-01201-4].

Математические модели позволяют классифицировать биологические процессы по их связи с возрастным ростом смертности и заболеваемости. Они не объясняют механизмы старения, но позволяют оценивать их клиническую значимость.

Важно отличать скорость старения, механизмы старения и причины старения. Механизмы и причины старения лежал в области биологии. А скорость старения – это математическое явление роста силы смертности с возрастом. Математическое явление не позволяет понять причины старения и механизмы, но позволяет оценить является ли старением то, что мы наблюдаем в биологии.

Если определять старение как набор биологических процессов, возникает риск ошибки, поскольку сами по себе эти процессы без математического критерия не позволяют строго установить, ведут ли они именно к росту силы смертности с возрастом.

Тогда как определение старения как самого роста силы смертности с возрастом задаёт точный и воспроизводимый критерий, после чего уже можно исследовать, какие конкретные биологические механизмы формируют этот наблюдаемый математический процесс.

Процесс старения — это биология, связанная с совокупностью изменений в организме, которые приводят к постепенному ухудшению функций и увеличению риска смертности. Закон Гомпертца описывает скорость роста смертности с возрастом, но не объясняет сами биологические процессы. Он основан на наблюдении, что с возрастом риск смерти от некоторых причин увеличивается экспоненциально. Чтобы понять, какие процессы в организме связаны со старением, мы можем применять следующее правило: процесс считается связанным со старением, если он приводит к растущей силе смертности, которая в обозримом будущем станет причиной смерти, даже при отсутствии других возрастных изменений. Однако не все причины смертности соответствуют этому критерию. Например, злокачественное новообразование шейки матки не демонстрирует экспоненциального роста силы смертности с возрастом и, следовательно, не может быть отнесено к старению. Таким образом, математические методы, такие как анализ Гомпертца, необходимы для классификации процессов на связанные и не связанные со старением. Они не описывают механизмы, но позволяют оценить влияние процессов на смертность. Без количественных методов мы не можем объективно различать процессы, что делает измерения критически важными для понимания старения.

Скорость старения, как математическое явление – это фундаментальная теория, которая применяется с 1975 года до сих пор. Расчет MRDT (Mortality Rate Doubling Time) для определения скорости старения на основании закона Гомпертца в 1975 году впервые был предложен американским эпидемиологом Ричардом Дж. Пайнтом. И до сих пор многие авторитетные геронтологи во всем мире используют MRDT и функцию Гомпертца для оценки скорости старения [https://academic.oup.com/genetics/article/204/3/905/6066287] [https://academic.oup.com/genetics/article/208/4/1617/6084259] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34151374]. Скорость старения отражает увеличение вероятности смерти в каждый следующий отдельно взятый момент времени по мере увеличения возраста, что сопровождается ростом силы смертности. 

Независимо от метода измерения, будь то распределение Вейбулла или закон Гомпертца, наблюдается одно и то же явление - старение имеет определённую скорость, которая проявляется в возрастающей вероятности смерти в отдельные моменты времени с течением возраста.

Сам по себе закон Гомперца, описывающий экспоненциальный рост общей силы смертности с возрастом, не раскрывает причинно-следственных механизмов старения. Общая смертность представляет собой сумму смертности от множества различных причин и поэтому имеет ограниченную информативность для анализа биологических процессов. Более содержательный подход заключается в анализе возрастной динамики силы смертности отдельно по группам заболеваний (рисунок), а еще лучше для каждой нозологии, классифицированной по Международной классификации болезней (МКБ). Именно такой анализ позволяет определить, какие заболевания действительно демонстрируют характерный для старения экспоненциальный рост риска [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099284/].

Ещё более информативным является анализ не силы смертности, а силы инцидентности каждого заболевания. Смерть является конечным исходом и у каждого человека может наступить только один раз, тогда как возрастные заболевания способны накапливаться одновременно. Поэтому анализ возрастной динамики инцидентности позволяет точнее количественно описывать процессы старения, чем анализ общей смертности. Если сила инцидентности заболевания возрастает с той же закономерностью и скоростью [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30729179/] (рисунок), что и сила смертности от него, это служит дополнительным основанием рассматривать данную патологию как проявление возрастного процесса.

Однако для практического мониторинга старения ожидать появления заболевания уже слишком поздно. Любому клиническому диагнозу предшествует постепенное снижение функции органа или физиологической системы. Например, диагноз диастолической дисфункции устанавливается после снижения диастолической функции сердца ниже диагностического порога, а диагноз хронической болезни почек — после снижения скорости клубочковой фильтрации до соответствующего уровня. Следовательно, непрерывное измерение функциональных показателей позволяет отслеживать возрастные изменения задолго до возникновения клинической инцидентности. Эти функциональные показатели не являются произвольными биомаркерами. Они валидированы в клинической медицине как предикторы будущей инцидентности и смертности и лежат в основе современных диагностических критериев (являются "золотыми стандартами"), что делает их одними из наиболее надёжных инструментов для оценки риска возрастных заболеваний.

Таким образом, практическое применение закона Гомперца заключается не в анализе общей смертности как таковой, а в использовании возрастных закономерностей смертности и инцидентности для идентификации возраст-зависимых заболеваний, после чего становится возможным мониторинг индивидуальной траектории старения по изменениям функций органов и систем. Дополнительное повышение точности такого подхода потенциально может быть достигнуто за счёт методов машинного обучения, позволяющих оценивать индивидуальные темпы возрастных изменений и прогнозировать переход функциональных показателей через диагностические пороги.