Запрограммировано ли старение?

Гипотеза о том, что старение запрограммировано весьма популярна среди обывателей, но имеет довольно мало сторонников среди ученых-геронтологов. При этом данная гипотеза кажется весьма логичной, на первый взгляд. Откуда такое расхождение? Может быть, ученые просто находятся в плену своих предубеждений и когнитивных ошибок, не давая зеленый свет смелой гипотезе? Автор следующей статьи Фединцев Александр. Оригинал статьи находится по адресу https://habr.com/ru/post/540210

"Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции"

Добржанский Феодосий Григорьевич

Для того, чтобы всерьез воспринимать гипотезу о наличии у абсолютного большинства видов некоей генетической программы старения нужны веские основания. Каким образом эволюция привела к тому, что гипотетическая генетическая программа закрепилась (далее просто Программа), какие преимущества она дает? Какую пользу старение может приносить отдельной особи, никто так и не придумал, поэтому вся аргументация сторонников "программы старения" сводится к групповому отбору. Групповой отбор - штука спорная [www.theguardian.com/science/2012/jun/24/battle-of-the-professors], но давайте сделаем вид, что он существует, и обратимся к работе [www.researchgate.net/publication/226028429_Evolutionary_Origins_of_Aging] Джоша Миттельдорфа, который является одним из сторонников "программы старения" с довольно серьезным научным обоснованием

Рисунок 2. Моделирование численности популяций нестареющих хищников и жертв.

Работа Джоша Миттельдорфа хороша тем, что она не заявляет голословно, что "программа старения" полезна для группы организмов, Миттельдорф приводит результаты симуляции, используя хорошо известную и проверенную модель популяционной динамики Лотки-Вольтерры. Давайте посмотрим на динамику (рис. 2) численности популяций хищников и их добычи ("не-хищников") в разных сценариях (без старения (рис. 2), и когда стареют жертвы (рис. 3)). Когда старения нет минимальная и максимальная численность обоих видов разнится на два порядка и довольно долгое время численность популяции находится возле нуля: малейшая флуктуация - и оба вида исчезнут! 

Рисунок 3. Моделирование численности популяций хищников и стареющих жертв.

А теперь взглянем на результаты (рис. 3) симуляции, где присутствует старение "не-хищников", и старые особи представляют более легкую добычу. Мы видим, что в этой симуляции динамика существенно стабилизировалась, и есть даже некий намек на сходимость - колебания уменьшаются со временем (популяция стареющих жертв при первом колебании вырастала до 3, затем до 2,8, затем до 1,9, затем до 1,6). Это ли не лучшее доказательство наличия "программы старения"!? Прежде чем ответить на этот вопрос, давайте изучим матчасть. А именно модель Лотки-Вольтерры, которую (с небольшими модификациями) использовал Джош Миттельдорф.

Модель Лотки-Вольтерры

"В сущности, все модели неправильны, но некоторые полезны"

Джордж Бокс

В 1925 году Лотка (и независимо от него в 1926 году Вольтерра) предложил модель взаимодействия двух видов типа «хищник — жертва», которая с успехом применяется и сейчас во многих задачах. 

Рисунок 4.

Модель представляют собой простую систему дифференциальных уравнений и во многом похожа на ставшую печально известной в последнее время эпидемиологическую модель SIR (про которую можно почитать, например тут [https://nplus1.ru/material/2019/12/26/epidemic-math]).

• x — численность жертв (травоядных);
• y — численность хищников;
• α — скорость роста популяции жертв;
• β — вероятность того, что жертва будет съедена хищником при контакте;
• γ — 1/γ имеет смысл среднего времени до голодной смерти хищника;
• δ — вероятность того, что хищнику хватит еды на дальнейшее размножение.

Рисунок 5. Оставим пока хищников в покое и рассмотрим уравнение для жертв. Как будет выглядеть динамика их численности при условии, что все хищники куда-то внезапно исчезли (y=0)? А вот как (рис. 5).

То есть численность "не-хищников" по этой модели растет по экспоненте! И действительно, модель Лотки-Вольтерры предполагает [https://en.wikipedia.org/wiki/Lotka–Volterra_equations#Prey] что в распоряжении жертв неограниченные ресурсы (например, пища). Однако в реальности все совсем не так.

Логистическая модель роста

Рисунок 6. Вот как, например, выглядит рост численности популяции инфузорий туфелек (Paramecium).

Совершенно непохоже на экспоненциальный рост, не так ли? Современная наука давно объяснила [www.nature.com/scitable/knowledge/library/how-populations-grow-the-exponential-and-logistic-13240157] почему так происходит и разработала простую математическую модель, которая точно описывает кривые роста бактерий, дрожжей, инфузорий и даже млекопитающих. И эта модель - рост по логистической кривой [www.khanacademy.org/science/ap-biology/ecology-ap/population-ecology-ap/a/exponential-logistic-growth] (эта кривая изображена черным на рисунке 6). Логистическая модель основана на факте наличия у среды определенной емкости - того максимального количества особей данного вида, которое среда может вместить и прокормить. Наличие такого предела приводит к тому, что скорость роста популяции замедляется по мере приближения к пределу, а при его достижении рост вообще прекращается.

Чем же обусловлено такое замедление? Существуют, как минимум, две группы факторов: механистические и адаптивные (генетические).

• К механистическим можно, например, отнести недостаток пространства для размножения. Возьмем, к примеру, паразитическую осу, обитающую в Центральной Америке, которая откладывает яйца только на спинках гусениц определенного вида. Очевидно, что максимальный прирост популяции равен количеству гусениц помноженному на количество яиц, которое можно разместить на гусенице. Таким образом ограничивается бесконечный экспоненциальный рост в данном случае. Такая же логика применима и к другим животным: например, существует предел того, сколько гнезд чайки могут разместить в ареале своего обитания, или предел подходящих мест для нереста лососей. Другим чисто механистическим препятствием является голод: если не хватает пищи, то даже если места полно, потомство либо вовсе не родится, либо умрет, не успев продолжить род.
• Ко второй группе факторов можно отнести генетические адаптации: у мышей, например, в гипоталамусе обнаружили [https://newsroom.uw.edu/story/hunger-neurons-act-reduce-fertility-during-starvation] специальные нейроны, которые "отключают" репродуктивную функцию. Скорее всего, такие нейроны есть и у людей, потому что при экстремальной потере жировой массы женщины временно теряют фертильность. Снижение фертильности при голодании наблюдается [https://link.springer.com/article/10.1007/s10493-008-9211-5] и у более простых организмов [https://academic.oup.com/icesjms/article/57/6/1764/768652].

Рисунок 7. Итак, чтобы учитывать логистический рост популяции "не-хищников", я (Александр Фединцев) переписал первое уравнение Лотки-Вольтерры в следующем виде (рис. 7).

Рисунок 8. И вот какую динамику популяций мне удалось получить (рис. 8).

Из графика (нажмите на график, чтобы увеличить) видно, что замедления репродукции достаточно для стабилизации динамики численности популяций обоих видов (хищников и жертв)! Более того, тут [https://nplus1.ru/material/2019/12/04/lotka-volterra-model] приведена другая модифицированная модель, которая учитывает миграцию животных, в рамках которой тоже легко достигается равновесие. В общем, нет никакой нужды в программе старения для сглаживания колебаний численности популяций - при использовании более приближенных к реальности моделей колебания исчезают сами по себе.

Есть и другая точка зрения на то, почему эволюция могла привести к закреплению программы старения. Звучит она так:

Но в итоге эти виды, когда это преимущество уже закреплялось в генах достаточно большого количества особей, вымирали из-за голода, вызванного перенаселением, от которого такой вид страдал хотя бы один раз в течение миллионов лет эволюции. А избежали вымирания только те виды, в которых групповой отбор закрепил достаточное количество дублирующих механизмов старения, и те, которые научились пережидать “голодные времена” в виде спор или “затаившихся яиц” как нестареющая гидра [https://habr.com/ru/post/405101].

Но спасает ли старение от перенаселения? Давайте рассмотрим простейший пример: пусть у нас есть бактерия, которая умирает от старения через 2 деления. Похожим образом стареют пекарские дрожжи Saccharomyces cerevisiae: от материнской клетки отпочковывается дочерняя клетка, которой достаются самые хорошие органеллы, а все плохие органеллы и клеточный мусор остаются в материнской клетке, которая через несколько десятков таких делений умирает. У дрожжей есть еще хронологическое старение, но это отдельная история.

Так как же будет выглядеть рост популяции в нашей простейшей модели очень быстрого старения? А вот как (см. рисунок внизу для пояснения):

1. 1 бактерия
2. 2 бактерии
3. 4 бактерии - 1 умершая от старости = 3
4. 6 бактерий - 1 умершая от старости = 5
5. 10 бактерий - 2 умерших от старости = 8
6. 16 бактерий - 3 умерших от старости = 13
7. ...

Светлые кружочки - молодые бактерии, наполовину черные - старые, полностью черные - мертвые

1 2 3 5 8 13... Да это же последовательность чисел Фибоначчи (каждое число равно сумме двух предыдущих)! Но это в свою очередь означает, что старение никак не ограничивает экспоненциальный рост популяции, потому что последовательность Фибоначчи растет по экспоненте [https://math.stackexchange.com/questions/2981007/is-the-fibonacci-sequence-exponential]. Поэтому эволюция никак не могла прийти к программе старения с этой целью, но она вполне могла прийти к механизмам ограничения размножения, что ученые и обнаружили у мышей.

Это, конечно, не единственные попытки придать эволюционный смысл гипотезе запрограммированного старения, но Алекс Ковальд и Томас Кирквуд подробно разобрали [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12510] математические модели сторонников запрограммированного старения и в каждой из них нашли серьезные ошибки и/или несоответствия.

Также встречается такой аргумент, что существование эпигенетических часов, которые тесно коррелируют с возрастом человека (и других млекопитающих), является доказательством наличия программы старения. Но это является ничем иным как логической ошибкой: в автомобиле, например, есть одометр, показания которого (пробег авто) тесно коррелируют с возрастом автомобиля, однако это вовсе не означает, что автомобиль начинает функционировать хуже, потому что с определенного пробега включается специальная программа. Частные случаи, впрочем, могут быть, но в общем, это не так.

Выводы:

1. Гипотетическая программа старения вредит индивидуальному отбору и НЕ дает никаких ощутимых преимуществ при групповом отборе (который до сих пор не является общепризнанным).
2. Гипотеза запрограммированного старения нарушает принцип бритвы Оккама [https://ru.wikipedia.org/wiki/Бритва_Оккама]: постулируется новая сущность без надобности (см. пункт 1). Бритва Оккама - методологический принцип, в кратком виде гласящий: «Не следует множить сущее без необходимости».
3. До сих пор не найдено ни намека на генетическую программу старения у млекопитающих, хотя другие генетические программы давно найдены (например, вышеупомянутая программа отключения фертильности).
4. Самое главное: не существует примеров взломов "программы старения" внутри одного вида. Если есть программа, значит, чисто статистически должны быть особи, у которых она ломается со временем. Например, у каждой клеточки нашего организма есть программа самоубийства, но она с завидной регулярностью ломается, что служит одним из механизмов развития онкологических заболеваний. Благодаря самоуничтожению раковые опухоли погибают. Но если программа самоуничтожения опухоли ломается, то начинается рак. Где среди 7 миллиардов людей нестареющие мутанты с отключенной программой старения!? Ведь ожидаемая продолжительность жизни таких людей должна составлять как минимум сотни лет.

С эволюционной точки зрения старение по-прежнему лучше всего описывается [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12510] различными модификациями гипотезы Медавара [https://ru.wikipedia.org/wiki/Теория_накопления_мутаций], которая сводится к тому, что в дикой природе смертность от старения у большинства видов пренебрежимо мала в сравнении со смертностью от внешних причин (болезни, хищники и т. п.) и поэтому мутации, которые увеличивают максимальную продолжительность жизни в популяции, не закрепляются. Однако те виды, которые не испытывают такого давления среды (очень крупные животные или живущие в защищенной от хищников среде), живут гораздо дольше. Дальнейшим развитием идеи Медавара является гипотеза антагонистической плейотропии [www.vechnayamolodost.ru/articles/teorii-stareniya/antagonisticheskaya-pleyotropiya-i-starenie], которая утверждает, что в условиях дикой природы эволюция закрепит те варианты генов, которые могут снижать максимальную продолжительность жизни, но увеличивают вероятность репродуктивного успеха в молодости. Гипотеза Медавара была не единожды проверена экспериментально:

В лабораторных условиях эволюционные гипотезы можно эффективно проверять с помощью экспериментальных эволюционных парадигм. Это подразумевает применение специфичного режима отбора и проведение мониторинга эволюционных изменений на протяжении поколений. Например, Стернс и коллеги на протяжении 60 поколений применяли к одной группе плодовых мушек высокую случайную смертность, а к другой группе – низкую случайную смертность. В результате оказалось, что режим высокой смертности приводил к укорочению продолжительности жизни, снижению возраста полового созревания и ускорению репродуктивной траектории по сравнению с режимом низкой смертности. Эти данные оказались полностью сопоставимыми с результатами природного эксперимента, в котором опоссумов, естественным образом эволюционирующих на лишенном хищников острове, сравнивали с опоссумами нормальной популяции на населенном хищниками материке.

Но это все эволюционные гипотезы, которые не описывают конкретные механизмы, а ознакомиться с наиболее правдоподобным на мой взгляд гипотетическим механизмом старения можно в статье "Где прячется старение? Клетки против матрикса."

UPD: забыл рассказать о еще одном примере взлома генетической программы. При рождении у людей синтезируется так называемый фетальный гемоглобин, но организм по мере взросления переключается на синтез "взрослого" гемоглобина (к двум годам концентрация фетального гемоглобина в крови, в среднем, менее 1%). Однако науке известны [www.news-medical.net/health/What-is-Hereditary-Persistence-of-Fetal-Hemoglobin.aspx] взрослые люди с концентрацией фетального гемоглобина более 30%!

Группа nestarenieRU в Facebook https://www.facebook.com/groups/240737323171320/

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал www.youtube.com/c/nestarenieRU

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта в Сбере (рубли): 2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - карта МИР (на территории РФ)