Что такое замедление старения органа или системы

Если бы возрастные изменения не приводили к утрате функций органов, развитию тяжёлых заболеваний и смерти, старение не представляло бы серьёзной медицинской проблемы. Поэтому замедление старения нельзя доказывать только изменением молекулы, лабораторного показателя или биомаркера, связанного с календарным возрастом.

Замедление старения органа или физиологической системы можно считать доказанным только тогда, когда вмешательство одновременно замедляет ухудшение их структуры или функции, снижает риск связанных с ними заболеваний и уменьшает смертность от этих заболеваний.

Старение необходимо определять через клинические исходы

Старение представляет собой совокупность биологических процессов, которые с возрастом приводят к увеличению вероятности утраты функций, заболевания и смерти. У взрослых людей сила смертности возрастает приблизительно экспоненциально и может быть описана функцией Гомпертца

R(t) = A × e^(G × t),

где R(t) — сила смертности в возрасте t, A — исходный уровень смертности, а G — темп её возрастного роста. При старении G > 0 [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750242/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9074828/].

Закон Гомпертца не объясняет биологические механизмы старения. Он количественно описывает результат их действия — ускоряющийся с возрастом рост риска смерти. Для характеристики этого роста применяется также время удвоения силы смертности, или Mortality Rate Doubling Time [https://academic.oup.com/genetics/article/204/3/905/6066287] [https://academic.oup.com/genetics/article/208/4/1617/6084259] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34151374].

Однако общая смертность складывается из множества различных причин. Поэтому для оценки старения конкретного органа или системы необходимо отдельно анализировать возрастную динамику инцидентности определённых заболеваний и смертности от них. Именно такой подход позволяет установить, какие заболевания действительно характеризуются ускоряющимся с возрастом ростом риска [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099284/].

Не каждое возрастное изменение является старением

Сам факт изменения показателя с возрастом ещё не доказывает, что этот показатель отражает клинически значимое старение. Необходимо показать, что его ухудшение связано с последующей утратой функции, возникновением заболевания или смертью.

Например, длина теломер в среднем меняется с возрастом, однако в одном исследовании она статистически значимо не предсказывала ни общую смертность, ни смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920523/]. Поэтому удлинение теломер само по себе не доказывает замедления старения.

То же относится к эпигенетическим часам и другим расчётным показателям биологического возраста. Если вмешательство сделало такой показатель «моложе», но не замедлило ухудшение функции органа, не снизило инцидентность заболевания и не уменьшило смертность, доказано только изменение биомаркера.

Таким образом, корреляция с возрастом является лишь первым этапом валидации. Клинически значимый показатель старения должен предсказывать реальные неблагоприятные исходы.

Три обязательных критерия замедления старения

Первый критерий — замедление структурного или функционального ухудшения. Вмешательство должно уменьшать скорость накопления патологического изменения либо скорость потери функции органа.

Второй критерий — снижение инцидентности заболевания. Заболевание должно возникать реже или позже, чем без вмешательства.

Третий критерий — снижение смертности от соответствующего заболевания. Изменения биомаркеров и суррогатных показателей без подтверждения клинических исходов недостаточно.

Эти критерии отражают последовательную траекторию

патологическое изменение → нарушение функции → заболевание → смерть.

Замедлением старения следует считать воздействие, которое замедляет движение по всей этой траектории, а не только изменяет один промежуточный показатель.

Статины как пример замедления старения сосудов

Атеросклероз является подходящей моделью для проверки предложенного определения. Атеросклеротическое повреждение сосудов зависит не только от текущего уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, но и от продолжительности воздействия атерогенных липопротеинов. Чем дольше сохраняется повышенный холестерин, тем больше его накопленная экспозиция и тем выше риск ишемической болезни сердца [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083789/].

Следовательно, старение сосудов при атеросклерозе можно представить как накопление структурного повреждения сосудистой стенки, за которым следуют ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт и смерть.

Статины воздействуют на все звенья этой траектории.

Статины замедляют структурное повреждение сосудов

В рандомизированном двойном слепом исследовании REVERSAL 654 пациента с коронарной болезнью сердца получали аторвастатин 80 мг/сут или правастатин 40 мг/сут. Через 18 мес при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании в группе правастатина объём атеромы увеличился на 2,7%, тогда как в группе интенсивной терапии аторвастатином статистически значимого прогрессирования не наблюдалось, изменение составило −0,4%. Интенсивное снижение липидов, таким образом, остановило дальнейшее увеличение атеросклеротической нагрузки [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14996776/].

Это и есть первый необходимый компонент замедления сосудистого старения — снижение скорости накопления патологического изменения.

При этом термин «замедление» точнее термина «омоложение». Статины могут остановить прогрессирование и в некоторых условиях вызвать небольшое уменьшение объёма атеромы, но они не восстанавливают сосудистую стенку до состояния, существовавшего до многолетнего воздействия холестерина.

Статины снижают частоту сердечно-сосудистых катастроф

Прямое экспериментальное доказательство получено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании JUPITER. В исследование включили 17 802 человека без клинически выявленного сердечно-сосудистого заболевания, с холестерином липопротеинов низкой плотности менее 130 мг/дл, или 3,4 ммоль/л, и высокочувствительным С-реактивным белком не менее 2 мг/л. Участники получали розувастатин 20 мг/сут или плацебо.

Первичная комбинированная конечная точка включала инфаркт миокарда, инсульт, артериальную реваскуляризацию, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии или смерть от сердечно-сосудистой причины. Розувастатин снизил риск этой конечной точки на 44%, отношение рисков составило 0,56, 95% доверительный интервал 0,46–0,69, p < 0,00001 [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646].

Комбинированный исход, включавший инфаркт, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, также был снижен, отношение рисков составило 0,53, 95% доверительный интервал 0,40–0,69, p < 0,00001 [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646].

Следовательно, JUPITER является прямым рандомизированным доказательством того, что терапия статином уменьшает вероятность крупных сердечно-сосудистых событий. Строго говоря, результат первичной конечной точки доказывает снижение комбинированного исхода, включающего сердечно-сосудистую смерть, а не обязательно отдельное статистически значимое снижение только сердечно-сосудистой смертности.

В исследовании была также снижена общая смертность, отношение рисков составило 0,80, 95% доверительный интервал 0,67–0,97, p = 0,02 [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646].

Таким образом, статины не просто улучшают концентрацию холестерина. Они снижают вероятность клинических событий, ради предупреждения которых этот показатель и контролируется.

Почему время начала лечения принципиально важно

Атеросклеротическое повреждение накапливается годами. Поэтому одинаковый уровень холестерина сегодня не означает одинакового состояния сосудов у людей с разной длительностью его повышения.

Исследование Майкла Дж. Пенсины и соавторов оценивало ожидаемую 30-летнюю пользу немедленного и отсроченного начала липидснижающей терапии. Это не рандомизированное клиническое исследование, а математическое моделирование долгосрочного риска. Поэтому оно не является прямым экспериментальным доказательством эффективности статинов, но позволяет количественно оценить потерю ожидаемой пользы при откладывании лечения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700572].

Модель показала, что чем позже начинается липидснижающая терапия, тем меньшая доля потенциальной пожизненной пользы сохраняется. По представленной иллюстрации ожидаемое снижение риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний при начале терапии в 30–39 лет составляет приблизительно 13,5%. При начале в 40–49 лет сохраняется около 9,0%, при начале в 50–59 лет — 3,9%, в 60–69 лет — 1,8%, а в 70–79 лет — около 0,8%. Остальная потенциальная польза оказывается утраченной вследствие предшествующей нелеченой экспозиции [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700572].

Эти расчёты нельзя автоматически переносить на каждого пациента, поскольку абсолютная польза зависит от исходного риска, уровня липидов и других характеристик. Однако общий принцип остаётся неизменным

вопрос «когда начинать» может быть не менее важен, чем вопрос «начинать ли вообще» [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700572].

Позднее начало терапии всё равно может приносить клинически значимую пользу, особенно человеку с высоким сердечно-сосудистым риском. Но оно снижает только будущую скорость накопления повреждения и не отменяет полностью атеросклеротическую нагрузку, накопленную за предыдущие десятилетия.

Напротив, продолжение терапии, начатой по показаниям в 30–40 лет, способно давать особенно большую пользу после 65–70 лет. Эта польза сформирована не только текущим действием препарата, но и тем, что сосудистое повреждение в течение многих предшествующих лет накапливалось медленнее.

Статины замедляют, а не обращают старение сосудов вспять

Омоложение означало бы возвращение структуры и риска сосудов к более молодому состоянию. Статины в основном действуют иначе. Они уменьшают скорость дальнейшего накопления атеросклеротического повреждения.

Поэтому их эффект следует описывать как замедление атеросклеротического старения сосудов, а не как омоложение. При показанной терапии более раннее начало сохраняет больше будущей пользы, тогда как отсрочка позволяет части необратимого или не полностью обратимого повреждения накопиться до начала лечения.

Заключение

Замедление старения органа или физиологической системы можно считать доказанным только тогда, когда одновременно замедляется ухудшение их структуры или функции, снижается инцидентность связанных с ними заболеваний и уменьшается смертность от этих заболеваний.

На примере статинов эта логика прослеживается последовательно. Интенсивная терапия замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14996776/]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании она снижает частоту крупных сердечно-сосудистых событий и общую смертность [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646]. Моделирование долгосрочного риска показывает, что отсроченное начало лечения сохраняет лишь часть возможной пожизненной пользы [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700572].

Следовательно, замедлить старение — значит не сделать отдельный показатель «моложе», а уменьшить скорость перехода от сохранного состояния к структурному повреждению, заболеванию и смерти. Именно поэтому своевременно начатая по клиническим показаниям липидснижающая терапия потенциально сохраняет больше здоровых лет, чем такое же лечение, начатое после десятилетий накопления сосудистого повреждения.