Вся правда об эпигенетике и старении. Часть I. Эпигенетическое омоложение

В последнее время в биологии старения наблюдается бум исследований, связанных с эпигенетикой. Это и эпигенетические часы, и даже эпигенетическое омоложение! 

И кажется, что уже близка победа над старением, но так ли это на самом деле? Давайте вооружимся критическим мышлением и попробуем разобраться. Начнем, пожалуй, с эпигенетического “омоложения” или как его еще называют “эпиотката”. В чем суть: команда Хуана Исписуа Бельмонте взяла прогерийных мышей и генетически модифицировала их

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5679279

В их геном была встроена кассета с факторами Яманаки, которая активировалась доксициклином. Причем Бельмонте подобрал такой режим приема доксициклина, что факторы Яманаки не превращали клетки в стволовые (тем самым предотвращая развитие тератом), а только “омолаживали” их. Так называемое “частичное репрограммирование”. Это позволило продлить продолжительность жизни (ПЖ) таким мышам на величину от 33% до 50%.

Рапамицин продлевает жизнь прогерийным мышам до 50%

Впечатляет, не правда ли? Да, но лишь на первый взгляд. Во-первых, серьезное увеличение ПЖ прогерийным мышам далеко не новость. Например, рапамицин продлевал медианную ПЖ

stm.sciencemag.org/content/4/144/144ra103.full

примерно на 50% мышам с похожей прогерией (тоже ламинопатия). Однако мышам с нормальной ПЖ при помощи рапамицина удалось продлить

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12194

медианную продолжительность жизни всего лишь на 26% (это максимальное значение из всех результатов).

А вот ограничение калорийности (CR) удвоило 

nature.com/articles/nature19329

Ж короткоживущим мышам с делецией гена Ercc1, который отвечает за репарацию ДНК. И эти мыши жили даже дольше LAKI-мышей в эксперименте Бельмонте. Но обычным мышам CR продлевало жизнь максимум лишь на 40%.

Более того, даже диета с высоким содержанием жиров практически удвоила 

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12852

ПЖ мышей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда. И при этом нужно ли говорить, что продлить ПЖ обычным мышам эта диета вряд ли способна?

Таким образом, из результатов, полученных на прогерийных мышах, не следует, что такие же результаты будут на мышах с нормальной ПЖ. Скорее всего, результаты будут намного меньше, а то и вовсе отсутствовать (как в случае с диетой с высоким содержанием жиров).

Но нас также интересует и другой вопрос: а было ли омоложение? Вообще, что означает это слово? Как это выглядит на кривой дожития? Поскольку нас интересует в первую очередь продолжительность жизни, то омоложение — это снижение вероятности умереть до уровня молодых, соответственно. А это значит, что кривая дожития долгое время после омоложения должна оставаться горизонтальной поскольку популяция в молодом возрасте почти не вымирает.

Зеленая кривая — то, как омоложение должно выглядеть на кривой дожития в реальности

Видим ли мы такое в случае эпигенетического омоложения? Давайте взглянем на график (красные и синие кривые): 

Все продление жизни здесь происходит с 12 по 19 неделю, а дальше очевидно эпигенетическая терапия не работает, так как кривая стремительно уходит вниз, что означает, что вероятность смерти только растет. А если было бы омоложение (падала бы вероятность смерти до уровня молодых), то мы бы видели длинные горизонтальные отрезки подобные тому, что я выделил зеленым.

Примечание: красная кривая — это тоже генетически модифицированные мыши, но им не активировали факторы Яманаки доксициклином. Тем не менее, небольшое продление жизни есть — это связано, по-видимому, с небольшой фоновой экспрессией факторов Яманаки даже в отсутствие вещества-активатора. Но на результат наших умозаключений это не влияет — так как доксициклин, по-идее, должен запускать полноценное, мощное омоложение, а его в возрасте старше 19 недель попросту нет, так как кривые практически параллельны.

Что же мы имеем в итоге? Никакого омоложения продемонстрировано не было — мы видим лишь некоторую отсрочку, причем отсрочку прогерии, а не старения. Помимо отсутствия омоложения, отсутствуют также какие-либо рекордные цифры продления ПЖ. Более того, эти цифры могут сильно уменьшится при тестировании на мышах с нормальной ПЖ или вовсе превратиться в пшик. 

Означает ли это, что подход надо предать забвению? Нет, не означает, так как есть пусть и небольшой, но шанс, что на нормальных мышах эпигенетическое омоложение сработает лучше чем на прогерийных. Но пока нет никаких оснований заявлять, что есть экспериментальные свидетельства превосходства эпигенетического омоложения над имеющимися интервенциями по продлению жизни. А, к сожалению, даже сильнейшее из них — Caloric Restriction — не показало приемлемых результатов на приматах.

Я призываю воспроизвести результаты Бельмонте, но на мышах с нормальной продолжительностью жизни. Но до тех пор давайте оставаться честны сами с собой: никакого омоложения пока, к сожалению, не продемонстрировано (слова автора этой статьи Александра Фединцева) (Александр Фединцев — работал в НИИ Антимикробной химиотерапии. Сейчас инженер систем машинного обучения. Ученый-биогеронтолог, специализирующийся на биостатистике и анализе данных)

Модельные кривые дожития нестареющих людей (которым бы “заморозили” старение в различных возрастах)

UPD: в эксперименте Бельмонте мышам давали доксициклин в течении 2 дней каждую неделю. Таким образом, у мышей было всего 5 дней, чтобы “постареть”. За 5 дней даже у прогерийных мышей вероятность смерти существенно не вырастет. Значит, если терапия действительно бы омолаживала, то мыши бы абсолютно не старели, а кривая дожития нестареющих организмов выглядит вот так, как на картинке слева.

Статья написана Александром Фединцевым. Вот ссылка на оригинал. Александр Фединцев — работал в НИИ Антимикробной химиотерапии. Сейчас инженер систем машинного обучения. Ученый-биогеронтолог, специализирующийся на биостатистике и анализе данных). Это один из самых правильных ученых в области старения, которых я знаю. Если вы хотите и дальше читать его статьи и узнать продолжение этой статьи, которое он скоро, вероятно, напишет, поддержите автора переходом по ссылке на оригинал его статьи. Ваш интерес будет вознагражден самыми честными и интересными статьями о том, что такое старение и о разоблачении различных мифов в этой области.

Добавить комментарий

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите

36 комментариев к «Вся правда об эпигенетике и старении. Часть I. Эпигенетическое омоложение»

  1. Рома

    Дмитрий, а что если стареем из-за допустим десятка различных факторов, а повлияли только на один…тогда график тоже будет по другому выглядит… Кстати график из исследования именно об этом говорит…есть периоды ускорения и замедления смертности…. То есть терапия влияет допустим на один фактор из к примеру десяти… На графике видно, что есть периоды ускоренной смертности и замедление смертности, но так как это лишь один фактор, то работает слабо

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Если чисто математически, то там нет влияния на старение вообще. Посмотрите видео на сайте — математика старения

  2. Рома

    Интересно, что будет с раковой и сенесцентной клеткой если им произвести эпигенетический откат… Также, видно что до сих пор не проверенна данная терапия на обычных не прогерийных мышах и до сих пор нету наиболее эффективного протокола циклов отката… Все весьма поверхностно изучина данная тема

  3. Ольга

    Спасибо очень интересно было почитать и вашу статью и ту которая по ссылке

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      У них похоже иная проблема, связанная с нарушением сигналила в ядро клеток из матрикса.

  4. Евгений

    Добрый день! Изучите препарат Новитал для продления молодости для поддержания гормона роста на должном уровне

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Гормон роста, чем выше, тем меньше живет человек.

  5. Нат*

    а в чем проблема на обычных мышах проверить? .. только не говорите про миллионы руб нужных на это .. сами расплодили да провели хоть примерные результаты бы видели .. интересно же

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Проблема в том, что проверяли, но результат пока скрывают.

      1. Нат*

        так вы сами проверьте .. мыши не дорогие места много не занимают .. пару купить расплодить .. дома поставить две клетки можно ..

        1. Дмитрий Веремеенко

          Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

          Это должен проверять тот, кто считает — это панацей. Мы же не можем проверяиь тысячи панацей, которые не имеют доказательств

          1. Нат*

            а вам не интересно? вас тысячи , по одному проверьте то до чего еще руки не дошли у науки .. так всю жизнь будете ждать когда кто то другой сделает или пока не дадут денег . потом поздно уже будет

          2. Дмитрий Веремеенко

            Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

            Такой эксперимент сто1цит 2 000 000 + еще много денег на факторы Яманаки. Но зачем, если эпи откат продлевал прогерейным мышам жизнь на 40%, а низкокалорийное питание на 200-300%.Даже рапасицин прогерейным мышам продлевал больше. А долгоживущим мышам гизкокалорийное питание уже на 20-30%, а мышам с нокаутом Ягенов рецепторов гормона роста уже на 0%. А люди это уже суперэкстремально живущие. Им уже ничто более 100 лет жизнь не продлевает, если случайно кто-то не прожил чуть больше. Кроме того, как видно в статье, в возрасте после 19 недель эпиоткат уже не продлевал жизнь ни на один 1%. А это значит, что нам с вами тоже уже не продлит ни на 1%

          3. Нат*

            2 млн на что? мыши дешевые .. держать нескольких и кормить разными едой или препаратами и смотреть кто как долго проживет .. чисто для себя примерно без анализов и тд .. если будет интересный результат там уже и деньги найдутся .. просто так 2 млн никто не даст на такое .. что то должно заинтересовать .. например если обычные мыши проживут на чем то намного дольше других, этим можно будет заинтересовать спонсоров .. а просто так — дураков нет .. купят яхты .. раньше у ученых нищих были свои лаборатории .. щас какие то миллионы на мышей копеечных ждут ..

          4. Дмитрий Веремеенко

            Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

            В прошлый раз, когда мы делали эксперимент с мышами, было потрачено 2 000 000. Их содержать нужно в специальных условиях и платить зарплату специалистом, которые будут за ними ухаживать. А сами факторы Яманаки и технология их доставки очень дорогие

          5. Нат*

            Дмитрий .. ну при желании можно и десять млн потратить .. проблема чтоль .. за 2 млн я могу поухаживать за мышками .. не забудьте про меня ))) я даже их своим теплом обогрею .. даже за 1 млн .. сутками буду над ними сидеть пока не помрут .. а если серьезно для спонсора 2 млн на мышек так же смешно как для меня .. мы ж не шарим .. для нас это выглядит как развод на бабки .. ладно будем ждать китайцев которые за 2 тыщи руб все сделают

    2. ЮрИ

      Ната, если это не проблема, то может и проверите сами. Дмитрий подскажет что к чему…

      1. Нат*

        ЮрИ .. я их даже трогать боюсь .. да и уезжаю постоянно их выкинут на улицу или меня с ними сразу .. вот рыбки у меня несколько штук живут уже больше двух сроков максимальных жизни их бы проверить че там к чему .. как такое может быть? и раньше было что из большой стаи две три были мега долгожителями .. одна вообще довольно резвая двух других гоняет .. вот как так .. рыб вообще кто то проверял на это? может там какой секрет

  6. Рома

    интересное ещё есть вещество вырабатываемое клеткой под названием Ламин а…написано что нарушение в его синтезе приводит к ускоренному старению….это ядерная оболочка которая также влияет на эпигенетику

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Эпигенетика не причина старения

  7. Рома

    Если мухам препараты замедляющие скорость роста и деления клеток продлевают жизнь аж на 48%,получается в их случае в основном не матрикс лимитирует их продолжительность жизни?!хотелось бы собрать абсолютно все исследования по теломерам с положительным и отрицательным результатам на продление жизни и сделать непредвзятые выводы… Дмитрий может могли бы скинуть исследования где теломеры не оправдали ожидания на продление жизни исходя из которых в к ним скептически относитесь… Те что я встречал отрицательные исследования в среднем менее убедительны чем положительные

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      То, что зажигалка в кармане ассоциируется с риском умереть от рака легких — не значит, что если ее убрать, то риск снизится. Также и теломеры. Нет ни одного клинического исследования на людях, доказывающего, что теломеры если увеличить, то люди будут жить дольше. Возможно и наоборот.
      Культивируемые клетки, полученные от долгоживущих видов, имеют более высокую склонность к старению, когда им бросают вызов повреждения ДНК, чем клетки, полученные от короткоживущих видов. Предполагается, что клеточное старение может играть положительную роль в процессе развития, позволяя ему вносить свой вклад в эволюцию долголетия. Ранее было показано, что повышенная способность распознавать разрывы двойной нити ДНК положительно коррелирует с длительностью жизни, которая, по-видимому, связана с распознаванием концов ДНК гетеродимером Ku80-Ku70. То есть, чем дольше живет вид, тем короче теломеры и больше способность клеток к старению и самоуничтожению. Устойчивость к повреждению ДНК может также сочетаться с повышенной способностью к индукции апоптоза или клеточного старения. Голой кротовая крысы, которая живет очень долго, также предпочитает старение апоптозу по сравнению с мышиными клетками
      link.springer.com/article/10.1007/s11357-019-00066-2
      sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637409001493?via%3Dihub
      Также посмотрите по этому плейлисту лекции ученого Саши Коляды из Школы долголетия, у него своя лаборатория. Он как раз занимается теломерами. И там у него есть исследования про теломеры человека, что с долголетием связаны не длинные и не короткие, а средние. А также он делает выводы, что к теломерам нужно относиться, как к маркерам, а не как к причине.

      https://nestarenie.ru/school.html

      1. Рома

        Меня убедит пожалуй только одно, исследование, где к примеру будет 3 группы мышей с достаточно большой выборкой, у одной искусственно укоротят теломеры с рождения,другой умеренно удлинят,у третьих будут поддерживать оптимальную длину теломер во время всей жизни(при этом должны меняться только теломеры и ничего более)…определят продолжительность их жизни и вероятность рака, также определят причину их смерти…тогда можно будет окончательно сказать работают или не работают…Таких исследований нету,если какие-то и попадались,то убеждали меня что теломеры работают…Насчёт длинных теломер я и ранее говорил,что это не хорошо,они должны быть оптимальной длины,теломером плохо когда колпачки слишком длинные, такие утверждения я встречал из исследований…Также часто встречается информация в историях больных раком женщин,что после поздней беременности(после 35 лет) у них скоро обнаруживали рак, не из-за того ли что при беременности теломеры сокращаются…

        1. Дмитрий Веремеенко

          Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

          А меня исследования на мышах не убедят вообще. У них совершенно другой характер старения.

  8. Рома

    Дмитрий, по факту, продление жизни прогерийных мышей было и весьма значительное, при том, что протокол включения эпигенетического отката возможно далёк от идеального… Там можно составить десятки разных методов администрирования и результат может кардинально отличаться(как при протоколе 3/5 в котором продолжительность жизни даже значительно сокращалась)… А математическое прогнозирования в таком сложном деле может запутать… Надо проверять все по факту без усложнений… Факт пока один, прогерийных мыши живут дольше на 50% при практически первой попавшийся комбинации…

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Прогерейные мыши живут на 50% дольше на рапамицине и на 200-300% дольше на CR

  9. Рома

    Ещё интересный факт, что не углеводная диета, а высокобелковая(возможно из-за плохого аминокислотного состава) сокращает жизнь дрозафилам… Конечно дрозафилы могут отличаться от людей в плане старение, но тем не менее…мне кажется, что у дрозафилы, что у червяка, что у человека, основная причина смерти может быть похожа, допустим только более сложнее… в среднем, что продлило жизнь одним, работало и на других, хотя и бывали исключения, что в принципе не удивительно…

  10. Рома

    Интересно то, что скорость образование сшивок коллагена может отличаться в десятки раз у разных видов… Значит данный исход происходит из-за различия в генах, которые так созданы работать у различных видов в зависимости какая продолжительность жизни заложена в виде… И гены могут сделать так, что и у мышей, у которых сшивки образуются быстрее в разы чем у человека можно редактировать так, что мутанты в этом уступать не будут человеку…

  11. Рома

    В данном исследовании использовалось 4 фактора Яманаки,2 из которых онкогены…сейчас уже научились преобразовывать без них…то есть опять же возникают вопросы,насколько они в данном исследовании выжали максимум из эпигенетического отката для продления жизни

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Как мы видим их кривой графика, там чисто математически понятно, что после 19 недели яманаки факторы вообще никак не работали. Так как наклон прямой был аналогичен контролю. А им делали факторы яманаки серийно и после 19 недели. То есть, возможно, как матрикс стал жесче, то откат в организме (не путать с клетками в культуре), не происходил.

      1. Рома

        У разных животных сшивки накапливаются с разной скоростью,чем дольше живет, тем медленнее…то есть в генетической программе вида это уже заложенно, с учётом того, сколько ему будет положено прожить…то ли у них фибробласты строят более устойчивый коллаген,то ли обмен коллагена быстрее, то ли система растворения сшивак работает лучше или же сшивки может строятся в каких-то слабых местах матрикса,которые образуются к примеру из-за более быстрого старения фибробластов у короткоживущих

  12. Владимир

    Добрый день Дмитрий! Есть ли смысл рассматривать Уабаин (он же строфантин) для замедления старения?
    Международная группа ученых обнаружила еще одну группу веществ, которые могут работать как сенолитики, то есть убивать старые клетки в тканях. Это сердечные гликозиды — препараты, которые в малых дозах стимулируют сокращение сердечной мышцы, а в больших становятся ядом. Преимущество новообнаруженных сенолитиков в том, что они действуют на разные типы старых клеток, а также могут предупредить возникновение опухолей. Работа опубликована в журнале Nature Metabolism.
    Ана Герреро (Ana Guerrero) с коллегами из Англии и Германии проверила 1280 фармакологических препаратов на способность уничтожать сенесцентные клетки. В качестве мишени они выбрали клетки с оверэкспрессией RAS: это известный онкоген, а его гиперактивность часто заставляет клетку досрочно состариться, чтобы не превратиться в опухолевую. Среди наиболее эффективных препаратов оказался уабаин (он же строфантин) — алкалоид из африканских растений.
    Известно, что удаление сенесцентных клеток из тканей благоприятно сказывается на здоровье животного в целом. Поэтому исследователи проверили, что происходит с организмом пожилых (2 года) мышей, если им регулярно вводить уабаин в небольших дозах. По сравнению с контрольными мышами, у экспериментальных животных исчезли некоторые признаки старения: в крови повысилась концентрация альбумина и фосфатов, усилился мышечный хват и они стали дольше удерживаться на вращающейся планке — показатель двигательной активности и координации. В их почках, печени и сердце снизилось число сенесцентных клеток, а также иммунных клеток — то есть сенолитик справился не только с количеством клеток, но и с последствиями их активности.
    Авторы работы предложили свою двухступенчатую модель борьбы с раком: сначала курс химиотерапии, который вызывает старение клеток, в том числе и опухолевых, а потом «удар» уабаином, который вычищает сенесцентные клетки из ткани. Свой метод они опробовали на культуре клеток рака кишечника, груди и меланомы — в живых остались порядка 10 процентов клеток.
    nplus1.ru/news/2019/10/22/ouabain-senolytic

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Сенолитики не доказаны на людях. Есть основания полагать, что они будут сокращать жизнь людям, так как нам в отличии от мышей старые клетки нужнее. Они защищают от фиброза на ранней стадии

  13. Рома

    Что интересно,что у поздних детей теломеры длиннее, так как чем старше родители,тем длиннее теломеры в их половых клетках, следовательно и у детей теломеры будут длиннее…Может быть природа это специально делает,так как родители данного ребёнка зачали его поздно,а следовательно и ребёнку нужно прожить подольше, чтобы он оставил потомство…

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует только врач. Я делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Более длинные теломеры не влияют на продолжительность жизни людей. Скорее — они лишь следствие более лучшего здоровья. Что касается поздних детей, то это установлено ретроспективно. Ретроспективно можно найти, что угодно, но это случайно. Это годится лишь для гипотезы

Добавить комментарий

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите