Виноваты ли теломеры в старении?

Казалось бы, «включение» теломеразы во всех клетках может сделать клетку бессмертной. Однако вскоре возникли опасения в связи с тем, что активный синтез теломеразы наблюдается и в 90% раковых опухолей. Встал вопрос: не приведет ли активация теломеразы к риску злокачественной трансформации?

Кроме того, оказалось, что старение клеток далеко не всегда сопровождается сокращением теломеров. Например, в случае эпителиальных клеток слизистой полости рта или роговицы глаза человека. Это говорило о том, что активация теломеразы не остановит старение.

Перед тем как перейти к генной терапии, эффекты теломеразы исследовались на трансгенных мышах. Оказалось, что если постоянно «активирован» ген TERT во всех клетках мыши, то может повышаться и риск рака у мышей.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12034875
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27784441

У мужчин теломеры были значительно длиннее, чем у женщин, однако мужчины живут меньше женщин. В данном исследовании не найдено никаких доказательств значимой связь между длиной теломер в возрасте 70 лет и ухудшением памяти, скоростью обработки информации в возрасте 70 лет, или когнитивными нарушениями в возрасте от 11 до 70 лет. Нет доказательств связи между длиной теломер и результатами измерений физического здоровья. Данное исследование не поддерживает гипотезу о том, что длина теломеров является полезным показателем биологического возраста в здоровой пожилой популяции. Это исследование показывает, что длина теломер не является достаточной для того, чтобы быть маркером незначительных различий в когнитивных изменениях в течение жизни между членами относительно здоровой 70 — летней популяции. Когнитивные способности в молодости не предсказывали длину теломер в возрасте 70 лет. Преимущества этого исследования заключались в большой выборке, а также в возрастной, этнической и географической однородности выборки, в наличие когнитивных оценок за 60 лет до 70 летнего возраста участников - в возрасте 11 лет.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21194798

Много лет уже пытаются рассматривать теломеры, как биомаркер старения, но до сих пор нет доказательств. Самый свежий обзор 2017 года делает заключение, что длина теломеров лейкоцитов не связана с продолжительность жизни. Физическая активность хорошо ассоциирована с продолжительностью жизни, но связь между физической активностью и длиной теломеров не подтверждается в 50% исследований, что также ставит под сомнение ассоциации длины теломеров с продолжительностью жизни людей.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29186077

Клетки тетраурелии парамеции имеют ограниченный клональный жизненный период и умирают примерно после 200 делений. Однако их теломеры не сокращаются. После примерно 200-от делений их ДНК накапливают много ошибок, и клетка погибает. Поэтому кажется, что теломеры не могут сделать нас бессмертными.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8127914

Чем грозят ошибки в ДНК при бесконечно делящихся ДНК, не ограниченных теломерами в количестве делений? В клетке происходит до 1 000 000 повреждений на клетку в день. Если ремонт не сработал, и механизмы самоуничтожения клетки не сработали, то возникают повреждение ДНК – ошибки и мутации (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5055816) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5106728) В отличие от мышей мы живем гораздо дольше. Тем важнее наши клетки защищать лучше от мутаций. В 107 году в Университете Джона Хопкинсона показали, что 66% всех видов рака у людей случаются в результате мутаций. В отличии от мышей, у людей гораздо больше времени на их возникновение (science.sciencemag.org/content/347/6217/78)

Большинство механизмов, которые сильно продлевали жизнь, защищают ДНК от поломок (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15589490):

1. 2016 Токийский медицинский и стоматологический Университет. Старение волосяного фолликула и потеря волос из-за повреждения ДНК в стволовых клетках (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912707) 2. Генетическая сверх экспрессия BubR1 защищает ДНК, увеличивает максимальную продолжительность жизни трансгенных мышей на 15% и значительно снижает частоту опухолей. Когда экспрессия гена BubR1 снижается, хромосомы не могут правильно разделиться во время митоза. Американские ученые из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота — трансгенные мыши с повышенной экспрессией BubR1. В этом исследовании одна из групп мышей подвергалась воздействию веществ, необратимо вызывающих опухоли легких и кожи (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23242215). 3. Генетическая сверх экспрессия MTH1 увеличивает продолжительность жизни у трансгенных мышей на 22% в сравнении с мышами дикого типа. 2013 год (Италия). Белок MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК. У мышей геномные повреждения с возрастом накапливались гораздо меньше, так как они живут короче. Поэтому они могут позволить себе немного поудлинять теломеры (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23648059). 4. Активность ядерного фермента PARP1 возрастает в 500 раз и более при связывании с участками разрыва ДНК (ремонтирует ДНК). PARP1 в лейкоцитах клеток коррелирует с МПЖ вида (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1465394). 6. После активации митогеном или антигеном T и B лимфоциты превращаются в лимфобласты. В лимфобластах долгожителей (100 лет и старше) значительно выше активности PARP1, чем в клеточных линиях молодых людей (от 20 до 70 лет) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9587069). 7. В клетках пожилых людей (69 до 75 лет) PARP1 и PARP2 уменьшаются в 2 раза в сравнении с молодыми (от 19 до 26 лет). Но у долгожителей (от 100 до 107 лет) экспрессия PARP1 на уровне молодых людей (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17518695).

Мутации многих генов, которые участвуют в ремонте или метилировании ДНК сильно сокращают жизнь:

1. Ген Ercc1 участвуют в восстановлении повреждений ДНК. Мыши с дефицитом гена Ercc1 (Ercc1∆/-) показывают многочисленные функции ускоренного старения. Сокращение калорий на 30% у таких мышей продлевает жизнь в 3 раза (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27556946). 2. Долгожители от 100 до 107 лет — более высокие ферменты ремонта ДНК (PARP1 и Ku70) чем у 69-75 летних. 3. Мыши Ku70 -/- быстро стареют и умирают (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21600302)(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17518695) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2169178). 4. Канада 2003 год. Люди с синдромом Вернера (прогерея взрослых) быстро стареют и имеют дефицит PARP1 (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12707040). 5. Мыши с мутацией Ku70 имеют больше мутаций в ДНК и сильно меньше живут (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10485901) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16439206) 6. 2011 год, Университет Ливерпуля, Великобритания. Накопление повреждений ДНК с возрастом является важной причиной старения. А Генетические манипуляции с путями репарации ДНК у мышей, еще более укрепляют эту гипотезу. У человека и у других млекопитающих, повреждение ДНК происходит от 25 до 115 раз в минуту в каждой клетке (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21600302) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10792040).

В связи с эти помним, что лимит Хейфлика (сокращение теломеров при каждом делении) является проявлением механизма, возникшего у многоклеточных организмов для защиты от мутаций. Чтобы на место старых потенциально мутантных клеток приходили новые, созданные стволовыми клетками организма. Иначе организм просто погибнет. При каждом делении клеток происходит репликация ДНК, что повышает количество соматических мутаций. Одна мутантная клетка должна дать миллионы потомков, чтобы редкие мутационные события встретились в опасном сочетании. Если просчитать вероятность накопления критического количества мутации, то у человека получается примерно 20-40 клеточных делений на одну мутацию. Одной клетке требуется примерно от 4 до 6 мутаций для превращения в раковую. Таким образом ограничения общего количества делений до 100 достаточно, чтобы предотвратить появление раковых клеток. В результате эволюции наши предки лишь немногие жили дольше 30-40 лет из-за болезней и давления хищников. В результате эволюция нашла баланс между заменой клеток и пролиферацией. Это привело к ограничению числа деления клеток на уровне 50-80 для фибробластов в культуре клеток, что соответствует возрасту 40 лет без лишнего запаса делений.

Когда ДНК мутирует, то она все хуже работает. Повреждения копятся. Такую клетку нужно заменить на новую. Поэтому теломеры «говорят»: "Стоп, пора умирать и дать место новой клетке, рожденной из стволовой". Но если теломеры более длинные, то мутации в ДНК копятся больше, и теоретически клетка должна становиться старее. И действительно — на сегодняшний день "золотым стандартом" определения скорости старения являются эпигенетические часы Хорвата, основанные на оценке метилирования. Исследователи из нескольких учреждений, включая UCLA, Бостонский Университет, Стэнфордский Университет и Институт исследований старения на иврите SeniorLife, проанализировали образцы крови из почти 10 000 человек. Генетические маркеры в гене, ответственном за сохранение теломеров, не связаны с более молодым биологическим возрастом людей. (Мое примечение: Люди не крысы, Если бы все дело было в теломерах, то крысы жили бы в 60 раз дольше людей, так как их теломеры в два раза длиннее). И вот, варианты в гене TERT на хромосоме 5, которые связаны с более старым эпигенетическим возрастом, также были связаны с более длинными теломерами. Это указывает на критическую роль гена TERT в регулировании эпигенетических часов.

Вывод. Не смотря на то, что крысы с чуть-чуть более длинными теломерами, удлиненными в позднем возрасте, могут прожить немного дольше, эти же крысы при этом похоже быстрее эпигенетически стареют.
eurekalert.org/pub_releases/2018-02/hsif-gwa020218.php