Концепция омоложения клеток перестаёт быть теоретической и становится практической медицинской задачей

В экспериментах на клеточных культурах и в исследованиях на животных было показано, что возрастной фенотип, как и тканевая специализация клеток определяются внеклеточной средой [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26295702/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28371268/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889/], а не является фиксированным свойством самих клеток [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068483/]. В частности, старые мезенхимальные стволовые клетки при помещении в молодую внеклеточную среду и на молодой внеклеточный матрикс утрачивают возрастные признаки и начинают функционировать как молодые клетки [https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0262407911622008]. Одновременно показано и обратное явление, когда молодые мезенхимальные стволовые клетки при культивировании на старом внеклеточном матриксе быстро приобретают возраст-ассоциированный фенотип. Эти эффекты воспроизводимы и наблюдаются в большом числе независимых работ [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21108727/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31413369].

Дополнительные эксперименты показали, что при постоянном нахождении клеток в молодой внеклеточной среде они вообще не накапливают возрастных повреждений и могут жить многократно больше, чем жизнь самого животного . В моделях с пересадкой меченых клеток между животными такие клетки многократно переносились из одного молодого организма в другой и сохраняли свойства молодых клеток на протяжении многих жизненных циклов животных [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37377/] [https://www.nature.com/articles/s41586-022-05626-9] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16456131/]. Признаков прогрессирующего старения, снижения функции или накопления возрастных дефектов у этих клеток выявлено не было. Это напрямую противоречит представлению о том, что клетки неизбежно стареют за счёт автономного накопления повреждений внутри самих себя.

В эксперименте [https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2019.03.004] показано, что одна и та же популяция клеток давала начало либо патологически изменённой сердечной мышце, либо функционально нормальной сердечной мышце в зависимости от того, на каком внеклеточном матриксе (внеклеточной среде) они росли. Старые клетки, культивируемые на матриксе, полученном из больной (старой) ткани, формировали аномальную сердечную мышцу, тогда как те же клетки на матриксе здорового сердца развивали нормальную сердечную мышцу. Один и тот же набор клеток формирует либо функционально молодую, либо патологически «старую» сердечную мышцу исключительно в зависимости от свойств внеклеточного матрикса, поэтому сами по себе стволовые клетки не могут омолаживать ткань, так как их судьба полностью определяется внеклеточным окружением.

На молекулярном уровне эти эффекты объясняются прямым физическим воздействием внеклеточной среды на клетку. Внеклеточный матрикс через механорецепторы [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889/] и элементы цитоскелета передаёт механические сигналы на ядро [https://www.nature.com/articles/ncb2927] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23442954/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9413993] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10366586] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18272965] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11935030] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22655599/]. Эти сигналы изменяют форму ядра, уровень механического напряжения и пространственную организацию хроматина. В результате меняется доступность участков ДНК для транскрипции, что приводит к переключению программ экспрессии генов и формированию либо молодого, либо возрастного фенотипа клетки. Все чаще в научных работах встает вопрос о том, вообще правильно ли применять термин "старые клетки" [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068483/]. Таким образом, внеклеточная среда напрямую управляет функциональным состоянием клеток.

На фоне этих данных закономерно возник ключевой вопрос. Если в клеточных культурах и исследованиях на животных изменение внеклеточной среды способно обращать возрастной фенотип клеток вспять, существуют ли клинические строго экспериментальные доказательства того, что такой же принцип работает у человека. То есть доказано ли именно в клинических исследованиях на живых людях, что, устранив сигналы старого окружения, можно обратить старение клеток вспять.

На сегодняшний день наиболее убедительные данные получены для гемопоэтических стволовых клеток. Ранее широко бытовало представление, что с возрастом количество стволовых клеток, в том числе гемопоэтических, уменьшается. Однако это некорректно. Исследование показывали снижение стемнесса — способности стволовых клеток к обновлению и дифференцировке, а не их числа [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38604248/]. Однако современные исследования у животных и у людей показали обратное. С возрастом общее количество гемопоэтических стволовых клеток не снижается, а увеличивается [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22123971/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17676974] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12799297] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158238] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967997] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11067876]. Проблема заключается не в дефиците клеток, а в том, что кроветворение начинает обеспечиваться за счёт клональной экспансии ограниченного числа мутирующих клонов [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483762/].

Это явление известно как клональный гемопоэз. В условиях хронического воспаления костного мозга определённые клетки с соматическими мутациями, в частности в гене TET2, получают селективное преимущество и начинают давать начало большинству клеток крови [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256939/]. При этом значительная часть немутировавших клонов не исчезает. Даже в пожилом организме сохраняется заметная доля (8 - 10%) гемопоэтических стволовых клеток, не вовлечённых в клональную экспансию [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078802/]. Эти клетки функционально полноценны, но вытесняются из-за неблагоприятного эволюционного давления со стороны воспалительной внеклеточной среды. Мутировавшие гемопоэтические стволовые клетки дают начало новым клеткам, которые вызывают анемию, злокачественные заболевания и атеросклероз артерий [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33883728/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36337911/].

Клиническое значение этого механизма было продемонстрировано в рандомизированном клиническом исследовании с участием 4595 пациентов, в котором применялся каннакинумаб, селективный ингибитор интерлейкина-1β, одобренный FDA. Канакинумаб — это моноклональное антитело, направленное на воспалительный белок интерлейкин-1β (IL-1β). В общей популяции среди пациентов клональным гемопоэзом наиболее распространенный вариант гена, вызывающий клональный гемопоэз TET2. Препарат не воздействует на ДНК и не устраняет соматические мутации. Его действие заключается исключительно в изменении внеклеточной сигнальной среды за счёт подавления хронического воспаления.

После устранения провоспалительного сигнала селективное преимущество мутирующих клонов исчезает. Эволюционное давление в костном мозге меняется, и начинают преимущественно выживать и размножаться клетки, лучше приспособленные к нормальной, невоспалительной среде. Мутации при этом никуда не исчезают, они присутствовали и в молодом организме. Меняется не генетический состав, а баланс клонов. В результате увеличивается доля клеток без патологического фенотипа, восстанавливается нормальная дифференцировка клеток крови, уменьшается воспалительный профиль и достоверно регрессирует возраст-ассоциированная анемия [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934948/], а также у пациентов с мутациями в TET2 снижается риск сердечно-сосудистых событий на 62% [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385050/], что эквивалентно задержке сердечно-сосудистых событий на 10 лет. 

С биологической точки зрения это означает, что у человека получено одно из немногих прямых клинических доказательств того, что возрастной фенотип клеток может быть обращён вспять за счёт изменения внеклеточной среды без вмешательства в геном. Это не теоретическая модель и не эксперимент на животных, а клиническое исследование с жёсткими конечными точками.

Для других типов клеток клинических данных у людей пока меньше. При этом данных в клеточных культурах и исследованиях на животных накоплено очень много. Ограничение здесь связано не с отсутствием биологического эффекта, а с тем, что такие вмешательства у человека пока редко доводятся до клинических исследований.

В совокупности эти данные показывают, что старение клеток во многом является свойством их окружения, а не неизбежным следствием внутреннего износа. У животных этот принцип подтверждён большим числом экспериментов, а у человека он уже доказан клинически по крайней мере для гемопоэтической системы. По мере развития методов воздействия на внеклеточную среду и клеточную нишу число таких клинических подтверждений будет расти, а сама концепция обращения возрастных изменений клеток перестаёт быть теоретической и становится практической медицинской задачей.