Главная / Радикальное продление жизни / Радикальное продление жизни – часть 17. Сокращается ли количество клеток с возрастом?

Обновлено: 04 октября 2024

Радикальное продление жизни – часть 17. Сокращается ли количество клеток с возрастом?

В статье будет обсуждаться вопрос о том, действительно ли количество клеток, включая стволовые и нервные, сокращается с возрастом. Рассматривается влияние стволовых клеток на продолжительность жизни и эффективность их использования в терапии, особенно для восстановления сердца. Статья ставит под сомнение популярные представления о нейрогенезе и убыли нейронов в процессе старения, приводя данные о том, что у некоторых людей количество нейронов может даже превышать показатели молодых людей. В заключение поднимается вопрос о потенциале омоложения стволовых клеток через голодание и низкокалорийные диеты.

До сих пор ходит представление, что с возрастом сокращается количество стволовых клеток, хотя это не было доказано. Также бытует представление, что количество нервных клеток мозга сокращается с возрастом, что может быть причиной утраты умственных способностей по мере старения. Но так ли это?

Помогает ли терапия стволовыми клетками продлить жизнь или омолодиться?

Представляется, что введение стволовых клеток может нас омолаживать и продлевать жизнь. Но если это так, то почему донорские гемопоэтические стволовые клетки от молодого донора продлевали максимальную продолжительность жизни мышей всего на 6% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32012439]? Для мышей это слишком маленький результат, что вполне может быть погрешностью, что показано в следующем видео.

Может быть, мы что-то упустили? Почему такой ажиотаж вокруг стволовых клеток? Возможно, ученые уже что-то открыли и успешно проверили на людях? Давайте разберемся.

Зачем мы хотим использовать стволовые клетки для лечения сердца? Ответ прост — чтобы жить дольше. Однако, согласно мета-анализам, лечение стволовыми клетками не показало улучшений по сравнению с плацебо: "Терапия BMCs не показала различий в отношении смертности по сравнению с плацебо (OR 1.01; 95% CI, 0.35 до 2.94; [I2=0%; p=0.98])" [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21979282]. Эффективность терапии до сих пор остается под вопросом [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900888].

Тема стволовых клеток крайне популярна и притягательна, но исследования часто подгоняются под желаемый результат, что приводит к разоблачениям и скандалам. Например, в 2013 году выяснилось, что в исследованиях влияния стволовых клеток на работу сердца были найдены "сотни" расхождений [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23830344]. Из 48 отчетов только пять представляли базовые испытания. Обнаружены большие противоречия в данных, а в некоторых исследованиях сообщалось о большем количестве пациентов, чем реально участвовало.

Мета-анализ 2014 года также выявил расхождения, которые привели к завышению эффектов лечения стволовыми клетками [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24778175]. Еще один мета-анализ на основе 12 исследований не нашел доказательств пользы стволовых клеток [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700037]. Исследование TIME показало, что введение стволовых клеток не улучшило работу сердца после инфаркта [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29208679], а исследование BOOST-2 не поддержало использование стволовых клеток для лечения пациентов с ослабленной функцией сердца [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28431003].

Дополнительно ученые выяснили, что стволовые клетки не восстанавливают сердце через деление клеток, как считалось ранее. Вместо этого они вызывают воспаление, предотвращающее разрастание соединительной ткани, что дает аналогичный эффект как от живых, так и от мертвых клеток [nature.com/articles/s41586-019-1802-2] [nplus1.ru/news/2019/11/27/cardiac-inflammation].

Вывод: терапия стволовыми клетками костного мозга не приносит ощутимой пользы для сердца [doi.org/10.1515/jce-2017-0009].

Сокращается ли количество гемопоэтических стволовых клеток с возрастом?

Гемопоэтические стволовые клетки — это клетки костного мозга, которые дают начало всем типам клеток крови. Они дифференцируются в три основных линии: эритроциты (красные кровяные клетки), лейкоциты (белые кровяные клетки) и тромбоциты.

С возрастом количество стволовых клеток крови, называемых гемопоэтическими стволовыми клетками, увеличивается. У пожилых людей в костном мозге содержится больше таких клеток, чем у молодых. Эти данные были получены с помощью методов флуоресцентного анализа клеток и сортировки по специальным маркерам [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22123971]. Подобная картина наблюдается и у мышей: количество гемопоэтических стволовых клеток значительно возрастает с возрастом, как показали исследования на мышах различных возрастных групп [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17676974] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12799297]. Измерения проводились с использованием передовых методов анализа, таких как пересадка костного мозга и проточная цитометрия [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158238] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967997] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11067876].

Есть ли нейрогенез у взрослых людей?

Нейрогенез — это процесс образования новых нейронов (нервных клеток) в головном мозге. Он активно происходит во время развития эмбриона.

Вообще регулярно нейрогенез у взрослых людей, то по определенным маркерам обнаруживают [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29625071], то не обнаруживают [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29513649]. А также одни и те же методики не воспроизводят результаты. Поэтому важно использовать методы одноклеточной РНК-последовательности, чтобы поставить точку в этом споре.

Хотя наличие нейрогенеза у взрослых людей кажется правдоподобным, его существование еще предстоит достоверно подтвердить с помощью более масштабных исследований. В этих исследованиях необходимо использовать методы одноклеточной РНК-последовательности, которые позволяют изучать активность отдельных клеток, одноядерной РНК-последовательности для анализа клеточных ядер, а также пространственной транскриптомики, которая помогает увидеть распределение генов в тканях мозга. Важно также разработать стандартизированные протоколы для всех методик, чтобы обеспечить надежность и воспроизводимость результатов в разных исследованиях. Только с применением этих технологий можно будет окончательно подтвердить наличие нейрогенеза в гиппокампе взрослого и пожилого человека [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38000512].

Применение одноклеточной РНК-последовательности (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) имеет большое значение для решения вопроса о том, происходит ли нейрогенез у взрослых людей, потому что этот метод позволяет детально изучать активность отдельных клеток.

Обычные методы исследования нейрогенеза, такие как иммуногистохимия и молекулярные маркеры, предоставляют информацию о группах клеток, что может создавать путаницу и давать неоднозначные результаты. Они не всегда могут точно указать, происходит ли образование новых нейронов, так как могут отражать активность других типов клеток или незрелые стадии клеточного развития, что затрудняет интерпретацию данных.

Одноклеточная РНК-последовательность, в отличие от традиционных методов, изучает активность отдельных клеток, что позволяет выявлять уникальные молекулярные паттерны и точно определять, какие гены экспрессируются в каждой клетке. Это особенно важно в случае с нейрогенезом, где важно различать различные стадии клеточного развития — от стволовых клеток до зрелых нейронов.

scRNA-seq помогает обнаружить малые популяции клеток, которые могли быть упущены при анализе целых тканей. Например, если нейрогенез происходит лишь в ограниченных областях мозга или в малом числе клеток, этот метод сможет зафиксировать такие изменения. Благодаря этому подходу можно не только увидеть активность специфических генов, но и понять, какие именно клетки мозга вовлечены в процесс нейрогенеза, находятся ли они в стадии пролиферации, дифференцируются ли они в нейроны или выполняют иные функции.

Кроме того, scRNA-seq позволяет выявить потенциальные биомаркеры, которые могут быть использованы для подтверждения нейрогенеза. Этот метод анализирует клетки на уровне их транскриптома, что позволяет исследователям определить точный набор генов, связанных с развитием нейронов, а также отслеживать их в динамике — от стволовых клеток до зрелых нейронов.

Таким образом, одноклеточная РНК-последовательность предоставляет детализированные данные, которые могут помочь прояснить спорные результаты предыдущих исследований и окончательно подтвердить, происходит ли нейрогенез у взрослых людей, а если да, то в каких областях и в каком объеме.

Сокращается ли количество нервных клеток (нейронов) с возрастом при старении?

Далее будет материал, который я впервые встретил у Александра Фединцева [ссылка].

Паккенберг и Гундерсен изучали образцы тканей мозга 94 датчан и обнаружили, что неокортекс в среднем теряет 9.5% нейронов к 90 годам. Примечательна оцененная скорость потери: 85000 нейронов в день или один нейрон в секунду!

Конечно, можно списать эту разницу на то, что в первом случае оценивали потерю нейронов только в зрительной коре, а во втором — во всем неокортексе. Однако в последующих работах не было зафиксировано [link.springer.com/article/10.1007/BF00187293] снижения числа нейронов именно в зрительной коре! Возможно, дело в большом разбросе. Взгляните на рисунок: число нейронов у некоторых 75+-летних может превышать таковое у 20-летних!

Но окончательно прояснить вопрос смог Хауг в 1984 году: он обнаружил [academic.oup.com/cercor/article-abstract/8/4/295/348300?redirectedFrom=fulltext], что при химической фиксации нейроны молодых людей сжимаются сильнее чем у старых (на 15%). Это приводит к тому, что в единице объема находится больше клеток чем на самом деле и при экстраполяции на весь объем мозга получается завышенное число нейронов! Таким образом, разница в числе нейронов объясняется систематической ошибкой метода измерения. Фон Бартхельд провел мета-анализ [europepmc.org/article/pmc/pmc5834348#free-full-text] исследований, которые оценивали относительную потерю нейронов с возрастом и обнаружил, что более современные исследования либо не находят никакой разницы, либо она минимальна (красным выделено краеугольное исследование Хауга).

Почему количество стволовых клеток и нейронов не сокращается с возрастом - может быть они вообще живут дольше, чем человек или животное или вообще не стареют?

Нервные клетки живут дольше животного. Клетки мышей, которые можно было увидеть, подсветив светом определенной длины волны, пересадили в эмбрионы крыс. У крыс из мышиных клеток-предшественниц развились нейроны, ничем не отличающиеся от мышиных, и жили эти нейроны столько же, сколько остальные нейроны крыс! То есть – это на 38% дольше максимальной продолжительности жизни мышей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23440189]. 

Нужно ли искать физическую причину старения в клетках организма? Клетки могут жить в несколько раз дольше, чем само животное. Максимальная продолжительность мышей дикого типа 1000 дней, а гемопоэтические стволовые клетки мышей могут жить минимум 3000 дней [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37377], а может и гораздо больше или не ограниченно. 

Репликативный потенциал не то, что стволовых клеток, но даже Т-лимфоцитов, похоже, не ограничен. Исследователи обнаружили, что потенциал к размножению у Т-лимфоцитов, похоже, не имеет ограничений. В эксперименте мышиным Т-клеткам помогли активироваться с помощью вакцинации. Затем эти клетки пересадили в других мышей и повторяли этот процесс многократно – в течение 10 лет проводили 51 вакцинацию, что значительно превышает обычную продолжительность жизни мышей. Несмотря на такое сильное увеличение численности клеток, Т-лимфоциты продолжали нормально работать, реагировать на вакцинацию, бороться с микробами и создавать клетки памяти. При этом не было признаков, что клетки теряют контроль над своим размножением [nature.com/articles/s41586-022-05626-9]. 

Исследования показали, что костный мозг человека, содержащий стволовые клетки от пожилых доноров, даже лучше приживается после пересадки, чем от молодых. Например, показатели успешного приживления костного мозга с гемопоэтическими стволовыми клетками от доноров младше 60 лет составили 97% и 98% [ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4286386], а у доноров старше 60 лет – такие же высокие результаты. Это доказывает, что возраст донора не влияет на качество приживания костного мозга.

Есть много примеров людей, которым пересадили костный мозг еще 30 лет назад, и они живы до сих пор. Важно отметить, что если пациенты выживали первые 6 лет после пересадки, то их смертность уже не отличалась от средней по популяции. Это наблюдение было проведено на большой группе пациентов (1387 человек), прошедших трансплантацию костного мозга с 1970 по 2002 год, и его результаты были достоверными [sciencedirect.com/science/article/pii/S1083879105012905].

Перед пересадкой костного мозга пациентам проводят специальную процедуру – эрадикацию кроветворения, чтобы в организме остались только донорские стволовые клетки. Интересно, что стволовые клетки, пересаженные 51 год назад от доноров старше 60 лет, уже достигли возраста более 111 лет. Если кто-то из этих пациентов проживет еще 5-10 лет, это может означать, что человеческие стволовые клетки способны жить дольше, чем считается предельной продолжительностью жизни человека.

Если стволовые клетки семенников мышей от взрослого животного пересаживать юным мышам каждые 3 месяца, то срок жизни таких клеток составляет более трех лет. Семенники – это мужские половые железы, в которых образуются мужские половые клетки. Число стволовых клеток в семенниках мышей начинает стремительно уменьшаться после 12 месяцев. А вместе с ним и фертильность. Если эти стволовые клетки от взрослого животного пересаживать юным мышам каждые 3 месяца, то срок жизни таких клеток составляет более трех лет. При этом они не перестают производить сперматозоиды [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16456131].

Стволовые клетки можно омолаживать в любом возрасте, по крайне мере у мышей.

На этой картинке показано, как режим питания с периодическим голоданием (FMD) стимулирует образование новых нервных клеток у пожилых мышей. Клетки, которые светятся зелёным цветом, содержат вещество BrdU — это новые клетки, которые только начали делиться и создавать свою ДНК. Красные клетки помечены маркером DCX, который обозначает молодых нейронов. На правой панели изображены клетки, содержащие и зелёный BrdU, и красный DCX одновременно — это новые нейроны, которые появились недавно в результате деления клеток. Вы можете видеть, что в группе с FMD количество этих клеток увеличилось по сравнению с контрольной группой, что указывает на стимулирующий эффект данного режима питания на нейрогенез в мозге [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094889].

Недавние исследования на мышах показали, что длительное голодание может защитить стволовые клетки крови от вредного воздействия химиотерапии и омолодить их у старых животных. Это открытие даёт надежду на то, что такие подходы могут помочь улучшить лечение рака и восстановить иммунную систему [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167].

Мы косвенно показали, что, вероятно, гемопоэтические стволовые клетки можно омолодить способом доступным каждому, но результат пока на уровне гипотезы.

В экспериментах на мышах было показано, что 4-8 циклов 3-х дневных голоданий каждые 2 недели восстанавливали соотношение миелоидных/лимфоидных гемопоэтических стволовых клеток [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167]. В пилотном клиническом исследовании на людях короткие циклы голода также восстанавливали функцию гемопоэтических стволовых клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20157582]. Грелин представляет собой пептидный гормон, уровень которого повышается в желудке в ответ на голод. Введение грелина 14-месячным мышам значительно улучшило возрастные изменения в тимусе, а также увеличило разнообразие Т-клеточных рецепторов [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17823656]. 

Мы решили организовать пилотный эксперимент, целью которого было установить, можно ли с помощью коротких циклов голода, либо диеты, имитирующей голодания, восстановить соотношение наивных Т-клеток иммунитета к Т-клеткам памяти, которое уменьшается с возрастом [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24510963], что связано с омоложением гемопоэтических стволовых клеток, разнообразием Т-лимфоцитов, а следовательно, со способностью адаптивного иммунитета противостоять неизвестным вирусам. По условиях эксперимента перед циклами голоданий или перед циклами имитации голода, участники сдавали кровь на анализ в медицинских офисах ДНКОМ. Анализ крови назывался "Соотношение наивных и клеток памяти (наивные CD4 лимфоциты/клетки памяти или CD4/45RO, CD4/45RA). Затем ежемесячно с 1 по 4 числа (4 дня подряд) в течение 4-5 месяцев участники либо голодали, либо употребляли не более 500-700 калорий в сутки (всего было 4-5 циклов 4-дневного голода). Снижение калорийности рациона до 500-700 в сутки имитирует голодание у животных [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27411588] и у людей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094889]. 

А также имеет такой же механизм влияния на омоложение гемопоэтических стволовых клеток, как и само голодание - через снижение уровня инсулин подобного фактора роста 1-го типа (белок из семейства инсулиноподобных факторов роста по структуре и функциям похожий на инсулин) во время голода. 

После снижения инсулин подобного фактора роста 1-го типа, уже после окончания голодания (в период употребления пищи) активизируется фактор транскрипции (белок, влияющий на то, как будут работать гены) FOXO1, который и обуславливает омоложение гемопоэтических стволовых клеток [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352]. Через 4-5 месяцев, но не ранее, чем через 7 дней после последнего цикла голодания или цикла снижения калорийности рациона до 500-700 в сутки, анализ крови повторялся.

Рисунок. В результате у всех без исключения участников эксперимента, процент наивных Т-клеток иммунитета выросло на 4,2 - 51,98% (в среднем на 21%).

Несмотря на небольшую выборку, результат оказался такой сильный и у всех участников, что кажется правдоподобным. 

Поэтому, мы решили проверить насколько он правдоподобен с помощью статистического теста Вилконсона. Результаты впечатляют и представлены вашему вниманию на картинке.

 

 

 


Обязательно оставляйте свои комментарии под статьей, которую Вы читаете. Это очень важно для нас.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить. Обязательно оставляйте свои комментарии под статьей, которую вычитаете. Это очень важно для нас.

Автор статьи

Веремеенко Дмитрий Евгеньевич

Телефон:

+7 (925) 924-43-28

Почта:

Dmitriy-tae@yandex.ru


Исследователь, изобретатель в области биологии старения человека.
Аналитик медицинских данных и доказательной медицины.
Специалист по Data Science в медицине (Диплом №012202).
Создатель IT-сервиса для продления жизни Nestarenie.Expert.
Основатель курса обучения для начинающего исследователя в области биологии старения (nestarenie.ru/kurs_2.html)
Основатель проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека (nestarenie.ru/slb-expert_.html)
Основатель международного форума о продлении жизни Nestarenie Camp (nestarenie.ru/camp.html)
Со-автор книги "Бонусные годы" (nestarenie.ru/kniga-3.html)
Образование: Московский педагогический университет - педагог по физической культуре и спорту; Тартуский университет спортивной медицины и физиотерапии, ГикБреинс - Data Science в медицине.
Создатель справочного блога о старении человека (nestarenie.ru)


Социальные сети:





11 комментариев

Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности

Комментируя, вы принимаете условия соглашения.

  1. Михаил
    08 октября 2024, 09:58

    Добрый день, Дмитрий, недавно вы писали здесь на сайте, что FMD и голодания у вас и у всех в вашем окружении, кто их практиковал, привели к большим проблемам со щитовидной железой, так что вам прошлось начать принимать гормоны. Так все таки какое ваше мнение по этому поводу?

    1. Дмитрий Веремеенко
      10 октября 2024, 02:06

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Мое мнение, что просто так без показаний этого не нужно делать. Показанием может быть лишняя жировая масса в молодом возрасте.

  2. Алексей
    07 октября 2024, 17:30

    Дмитрий, здравствуйте. По поводу 4-5 циклов голодания по 4 дня подряд каждый месяц, то как должны проходить эти дни? Полностью сухое голодание или можно пить воду/чай/кофе?

    И если не голодать, а сокращать рацион до 500-700 калорий в денть то что можно есть в рамках такой диеты?

    1. Дмитрий Веремеенко
      08 октября 2024, 01:11

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Сухое голодание вредно. В эти дни нужно очень много пить и есть 500-700 ккалорий без простых углеводов.

      1. Алексей
        08 октября 2024, 14:52

        Спасибо большое за ответ!

        Как вы думаете, будет ли иметь сопоставимый эффект голодание 24 часа 1 раз в неделею, а не 4 дня подряд в месяц?

        1. Дмитрий Веремеенко
          10 октября 2024, 02:08

          Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
          Отрезайте у ссылок http:

          Только через 4 дня подряд сокращения питания до 500-700 ккал в сутки начинает развиваться нужный эффект – снижение ИФР-1 и омоложение стволовых клеток. 1 рз в неделю – этого не дает. И повторяю – лучше эффект происходит от ограничения калорий до 500-700 в сутки, чем от голоданий

          1. Алексей
            13 октября 2024, 14:05

            Еще раз большое спасибо!

            Скажите, пожалуйста, есть ли какой-то список продуктов или уже готовый и понятный рацион питания с теми продуктами, которые можно употреблять в эти 4 дня, чтобы потреблять в итоге 500-700 калорий в сутки?

            Сходу сложно сориентироваться в том, что есть в эти 4 дня. Было бы здорово, если бы вы поделились таким списком продуктов или готовым протоколом питания, например тем, который был в эксперименте.

          2. Дмитрий Веремеенко
            14 октября 2024, 06:29

            Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
            Отрезайте у ссылок http:

            Любой список продуктов годится

  3. Дмитрий
    05 октября 2024, 17:01

    Дмитрий, а чем можно объяснить такую большую разницу между ожидаемой продолжительностью жизни мужчин и женщин конкретно в России? То есть понятно что везде в среднем женщины живут больше но я сейчас краем глаза таблицу смотрел и практически нигде не видел такой огромной разницы между полами как в России. Я конечно не вглядывался в каждую страны но на глаза только Украина и Палестина попались с примерно такой же большой разницей, чуть ли не в 12-13 лет. Чем это можно объяснить хотя бы на уровне предположений?

    1. Дмитрий Веремеенко
      06 октября 2024, 04:22

      Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
      Отрезайте у ссылок http:

      Рисковый стиль поведения. Чем менее мирная жизнь, тем больший стресс для мужчин, чем больше риск сердечно-сосудистых заболеваний, уже не говоря о большем риске погибнуть.

      1. Константин
        06 октября 2024, 18:37

        В Белоруссии разница в продолжительности жизни между полами еще больше, чем в России, но живут они поспокойнее нас. Может дело в моделях гендерного поведения, где мальчишку с детства учат все терпеть и уступать место девочкам в транспорте и т.п. вещам? Такого давно нет на Западе с их борьбой за равенство и наверно никогда не было в той же Африке, где поводов для стресса куда больше, чем в России.

Свежие комментарии