Как управлять ритмами сна и бодрствования, чтобы продлить себе жизнь

Значения ритмов сна и бодрствования для здоровья очевидны. Но нужно ли теперь всех под копирку равнять на общие ритмы. Ведь мы видим, что в природе в зависимости от среды обитания, животные имеют разные ритмы. На юге одни. В Арктике другие. Подземные животные и глубоководные животные, которые живут в постоянной темноте, также имеют иные циркадные ритмы. А может быть даже в рамках одного вида, например для человека, ритмы тоже могут быть разные? Ведь даже слепые люди имеют отличные от нормальных людей ритмы. Вполне возможно, что эволюция поощряла, чтобы среди людей встречались те, кто любит бодрствовать по ночам, но хорошо спит утром и днем, имеет при этом хорошее здоровье. При чрезвычайных событиях ночью тот, кто бодрствует, может вовремя разбудить и спасти своих собратьев от гибели. Есть ли такой гипотезе научное подтверждение.

Все началось еще в детстве, когда моя жизнь превратилась в ад. Я спал на уроках. Но не мог спать по ночам. Родители укладывали меня спать в 21:00, как положено. Но я просто пролеживал простыни и мучал одеяла. В старшем школьном возрасте я часто просыпал школу или вообще не посещал некоторые уроки. Однако все 5 выпускных экзаменов сдал на 5 - единственный из школы. Просто учил сам. Мне было очень интересно читать учебники самостоятельно. Всегда нравилась наука. Но по утрам я не мог делать ничего. В 18 лет на день рождения мои родственники поднимали тост "За то, чтобы Дима меньше спал". Если бы спал! Я ведь не спал по ночам! До сих пор самое лучшее для меня наслаждение - это сон под звуки играющих во дворе детей. Спокойствие утра и начала дня буквально убаюкивает меня. Однажды я попытался понять, а что будет, если ложиться спать тогда, когда пожелает мое тело. Даже если не пользоваться искусственным светом. Это было во время подготовки к экзаменам. Мой день смещался ежедневно на 1 час по кругу. Теперь то я знаю, что то, что я тогда делал - называется "дневник сна". Я еще тогда нашел свой диагноз - синдром не-24 фазы сна и бодрствования. Я не нормальный? Что мне делать? Это вредно? Все вокруг говорят, что это вредно. Что я порчу свое здоровье, нет дисциплины и т.д. Но могу ли я иначе? 12 лет успешной карьеры в сфере маркетинга пошли крахом, когда я понял, что ежедневный подъем в 7 утра и дорога до офиса - это не жизнь, а кошмар. И вот я поменял все. Теперь встаю, когда хочу и сплю, когда хочу. Уже 7 лет счастья. Как же я жил раньше? 

То, что я написал - это классический случай человека с синдромом не 24-часовой фазы сна, сутки которого не 24 часа, а, например, 25. И только в последние годы наука поняла, что это нормально.  Это не вредно для здоровья, если следовать своему ритму. Просто я не такой как все. Тем не менее с таким синдромом в США дают инвалидность и обязывают работодателя предоставлять человеку удобные для его ритма сна и бодрствования условия труда, делаются попытки это лечить. Лечить не получается, но получается это контролировать в ряде случаев. Замечено, что, если завтра у вас важный день, и необходимо как следует выспаться, чтобы быть свежим, как молодой огурчик, бессонница обеспечена.

Итак, это статья не только о нормальных циркадных ритмах (ритмах сна и бодрствования). Но также о том, как жить, если ваша генетика не укладывается к общепринятые нормы. Как жить, если вы хорошо спите только под утро и до середины дня. Как жить, если вас просто вырубает в сон вечером, но вы просыпаетесь в 3-4 часа ночи. Как жить, если ваш сон вообще постоянно сдвигается. Из этой статьи вы поймете, что если вы "другой", то это не обязательно вредно для вашего здоровья. Вы можете также жить долго и иметь крепкое здоровье и не впадать в постоянную депрессию из-за дефицита сна. Итак начнем.

Дефицит сна сокращает нашу жизнь, ускоряет старение, вызывая депрессию, сахарный диабет 2-го типа.

Дефицит и профицит сна сокращают жизнь. Повышение смертности от сильной бессонницы у близнецов в 1,5 раза. Если с дефицитом сна все понятно. То с чрезмерным сном все сложнее. Отчасти это не излишек сна вредит, а люди с плохим здоровьем спят больше. С другой стороны и излишек сна тоже может быть непролазным. В этом еще нужно разбираться. В любом случае этот мир не для сов. Совами называют людей, которые поздно ложатся спать и любят поспать утром, особенно до полудня.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17969458
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21731146

Вероятно, многие замечали, что когда человек не высыпается, то у него депрессия. Обычно эту депрессию мы начинаем заедать сладостями. А кто-то чем-то покрепче. Научные исследования также зафиксировали данную взаимосвязь. Большинство депрессивных пациентов страдают от нарушений сна www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26412074 Апноэ - остановка дыхательных движений во сне. Человек будто дышит, а потом не дышит. Просыпается. Снова дышит. Засыпает. Снова не дышит. В итоге качество сна никакое. Апноэ по данным метаанализа также связано с депрессией www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29106789 Около 90% людей с депрессией жалуются на качество сна www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16259539 Дефицит сна повышает риск развития тяжелой депрессии у подростков www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24497652 В общем вы видите сами, что исследований взаимосвязи депрессии и недостаточного сна предостаточно.

Главный источник депрессии в современном мире - это ночное освещение. Свет тогда, когда он просто не должен быть. Его небыли миллионы лет эволюции. И тут раз... Наш организм просто не способен так быстро эволюционировать под новые реалии. Часто очень просто избавиться от легкой депрессии - убрать ночное освещение. Исследования показывают, что симптомы депрессии от длительного воздействия света в ночное время могут быть отменены, после реверса к нормальному циклу сна и бодрствования www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28140399

Для тех, кто не высыпается, грозит не только депрессия, но и ускоренное старение. Так сахарный диабет 2-го типа - это модель ускоренного старения человека, которая сокращает жизнь. А нарушение цикла сна и бодрствования связаны с диабетом 2-го типа https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.01.007

Сама по себе депрессия также сокращает жизнь и не только от самоубийств www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12377293 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17640152

Каждый из нас может определить есть ли у вас депрессия, пройдя короткий тест Depressive symptom score — шкала депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) вот по этой ссылке http://psy-clinic.info/index.php?id=146 Если общее количество баллов по итогам теста CES-D от 0 до 17 баллов – норма. От 18 до 26 - у Вас легкая депрессия, 27-30 – средняя депрессия, 31 и более - тяжелая депрессия.

Частые недосыпания, вызывают депрессию. Психиатры назначают антидепрессанты. Но при оценке пользы риск антидепрессантов, нужно понимать, что они несут и риски онкологических заболеваний. Но и сама депрессия несет риски. Поэтому сначала стоит наладить сон, а уже потом, если депрессия не ушла, то применять антидепрессанты становится целесообразно.

Не так давно был вебинар про то, как победить депрессию без антидепрессантов https://nestarenie.ru/video-depressiya.html. В большинстве случаев это возможно. И только когда приняты все меры, либо когда так плохо, что ждать некогда, то целесообразно обратиться к врачу психиатру для назначения антидепрессантов. Антидепрессанты и нейролептики не безобидны. Их можно употреблять тогда, когда польза перевешивает риски. А какие риски? Нейролептики, которые могут назначать при депрессии токсичны

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31320283

Антидепрессанты могут вызывать рак. Так исследователи Гарвардского Университета на основе 61 исследования обнаружили, что антидепрессанты в среднем на 11% повышают риск рака "The pooled odds ratio for the association between AD use and breast/ovarian cancer in the epidemiologic studies was 1.11 (95% CI, 1.03–1.20)." Особенно заметен был риск при приёме Ингибиторов Обратного Захвата Серотонина, как антидепрессантов. 15 исследований из 16 показали повышенный риск рака молочной железы при приёме антидепрессанта Паксил – в 7 раз. Ни в одном из 15 исследований, проведённых фармкомпаниями, не была обнаружена связь с раком. Из 46 других, 43 процента обнаружили повышенный риск "Researchers with industry affiliations were significantly less likely than researchers without those ties to conclude that ADs increase the risk of breast or ovarian cancer. (0/15 [0%] vs 20/46 [43.5%] (Fisher's Exact test P = 0.0012)."

Именно поэтому Руководящие принципы национального института здравоохранения Великобритании указывает на то, что антидепрессанты не должны использоваться в обычном порядке для первоначального лечения легкой депрессии, поскольку соотношение риска и пользы является плохим.
www.nice.org.uk/guidance/cg90/chapter/key-priorities-for-implementation

А как вообще дефицит сна вызывает депрессию? Часто депрессия возникает в результате действия хронического стресса, маркером которого является повышенный кортизол в анализах крови. Такая разновидность депрессии называется невротической депрессией. 

Так исследования показывают, что сокращение времени сна с 8 до 4 часов повышает кортизол уже к вечеру следующего дня на 37%. Смотрите рисунок слева. В ответ на дефицит сна повышается гормон гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), который в свою очередь действует на переднюю долю гипофиза и вызывает там секрецию адренокортикотропного гормона (ACTH). Адренокортикотропный гормон и влияет на секрецию кортизола (Cortisol).

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9415946

Долгое время не удавалось точно определить, повышается ли кортизол в ответ на дефицит сна. Дело в том, что секреция кортизола зависит от циркадных ритмов и меняется в течение суток. А если учесть, что при нарушениях цикла сна и бодрствования пик секреции кортизола смещается на другое время, то измерять его нужно несколько раз в сутки. А одномоментный замер, например, только утром, не показателен «However, in view of the circadian rhythm of cortisol, these studies are likely to be inaccurate, and there is a need for a more accurate estimate of cortisol exposure» www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6349003

Изначально, когда измеряли кортизол только утром, то не было никакой разницы между пациентами с депрессией и нормальными. Так ранее мета-анализ показывал, что референсные интервалы для утреннего кортизола слюнных желез у депрессивных пациентов (0-29 нмоль/л) и у лиц контрольной группы (1-23 нмоль/л), что показывает значительное перекрытие. «The reference intervals for morning salivary cortisol in depressed patients (0-29 nmol/l) and control persons (1-23 nmol/l) showed substantial overlap suggesting lack of discriminative capacity.» Казалось, будто нет доказательств различия кортизола слюнных желез у депрессивных «Based on the available studies there is not firm evidence for a difference of salivary cortisol in depressed patients and control persons and salivary cortisol is unable to discriminate between persons with and without depression.» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447770

Один из механизмов развития депрессии - снижение сигнала дофамина. И было бы интересно узнать, а что будет с дофамином, если не выспаться. Мы, наверное, часто замечали, что, если вы плохо спали, то у нас ухудшается настроение, мы чем-то недовольны. Мы начинаем срываться на других. Это может быть из-за дефицита дофаминового сигнала. 

Исследования показали, что депривация сна (сокращение или лишение сна) снижает доступность дофамина D2/D3 рецепторов «We had shown that sleep deprivation reduced dopamine D2/D3 receptor availability»

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22573693

Вероятно, многие замечают, что кофе помогает чувствовать себя более довольным, если мы не выспались. Это потому, что после снижения сигнала дофамина сокращением сна, мы компенсируем этот сигнал с помощью кофе. И действительно, кофеин — антагонист аденозиновых А(2А) рецепторов, которые влияют на рецепторы дофамина D(2). Позитронно-эмиссионная томографии (ПЭТ) у людей – кофеин повышает связывание D(2) и улучшает дофаминергическую синаптическую передачу.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15076753

Нарушение сна и длительная продолжительность сна повышают риск воспаления, а лечение бессонницы уменьшает воспаление "Sleep disturbance, and long sleep duration, should be regarded as additional behavioral risk factors for inflammation, which are amenable to modification through treatments that target sleep behaviors.  Indeed, treatment of insomnia been found to reduce inflammation" В итоге, хронического дефицита сна, возникает хроническое воспаление. А хроническое воспаление имитирует хронический стресс, который и вызывает депрессию, онкологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, ускоряет старение (см. рисунок слева).

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26140821
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5143488

Дефицит сна повышает воспаление www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24228900 Воспаление повышает кортикотропин-рилизинг-фактор/гормон (CRF/CRH), а также аргинин-вазопрессин (AVP). CRF и AVP повышают синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ или ACTH), который индуцирует высвобождение кортизола из коры надпочечников, что активизирует Центральную Нервную Систему - возникает стресс. Если стресс действует постоянного появляется депрессия, бессонница и др. «mechanisms of cytokine-induced depression include induction of extrahypothalamic corticotrophin-releasing factor (CRF) and arginine vasopressin (AVP)» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825158 Воспаление вызывает снижение чувствительности к кортизолу, что вызывает повышение его уровня «development of glucocorticoid resistance» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825158 Воспаление активизирует индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO - фермент, который катаболизирует триптофан в плазме крови), а также транспортеры серотонина (5-HTT) mechanisms of cytokine-induced depression…activation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), and increased expression of serotonin transporter и IDO is the first and rate-limiting enzyme that degrades tryptophan along the kynurenine pathway, therefore, activation of IDO would result in decreased plasma tryptophan www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825158

Параллельные и взаимодействующие биологические, психологические и социальные механизмы могут способствовать развитию бессонницы parallel, and interacting biological, psychological, and social mechanisms may contribute to the development of insomnia, anxiety, and depression www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29879564

Многие гены, ассоциированные с бессонницей и другими нарушениями сна, также ассоциированы и с депрессией. Это говорит о том, что отчасти у депрессии и бессонницы одна и та же природа. А значит, вероятно, если лечить депрессию, то, возможно, улучшится и качество сна. И наоборот.

Сравнивать людей с разной генетикой менее показательно. Так как различия могут быть генетическими. Иное дело у близнецов. У них и генетика очень близкая и эпигенетика похожа. Исследования показали, что у близнецов бессонница при депрессии в 2 раза чаще. А это говорит о том, что, вероятно, улучшая качество сна, можно разобраться и с депрессией. «The prevalence of insomnia symptoms in those with depression and/or overanxious disorder was 32.4% compared to 16.5% in those who did not meet criteria for either diagnosis» Генетические факторы, связанные с этиологией бессонницы, совпадают с факторами, связанными с депрессией и тревогой «Genetic factors related to the etiology of insomnia overlap with those related to depression and anxiety" Лечение депрессии и тревоги может также улучшить сон, и наоборот "Treatments for depression and anxiety may also improve sleep, and vice versa»

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22131600

Учитывая связь между серотонином (5-HT), сном, тревогой и депрессией, вполне вероятно, что гены, участвующие в 5-HT-путях, играют роль в отношениях бессонница-тревога – депрессия «Given the association between serotonin (5-HT), sleep, anxiety, and depression, it is likely that genes involved in the 5-HT pathways play a role in the insomnia-anxiety- depression relationship in adolescence» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29879564

Самый сильный внешний сигнал, регулирующий ритмы сна и бодрствования (циркадные ритмы) - это свет. Половина слепых людей, а также животные и люди, живущие в полной темноте, теряют способность регулировать циркадные ритмы соответственно 24-часовому дню. 

В 1729 году французский астроном Жан-Жак де Меран сообщил о ежедневных движениях листьев у мимозы стыдливой даже в темноте. Декандоль в 1834 году определил, что это происходит каждые 22-23 часа (смотрите картинку слева).

Листья мимозы открываются навстречу солнцу днем, но закрываются в сумерках. Жан Жак поместил растение в постоянную темноту, а листья продолжали следовать своему нормальному суточному ритму.

В природе мимоза стыдливая встречается в Южной и Центральной Америках, можно найти и в Индии, Японии, Таиланде, Индонезии, Малайзии, Вьетнаме, Камбодже. Она растет в основном в тенистых лесах, под деревьями или кустарниками. Вырастить мимозу в домашних условиях не трудно, весной ее можно вынести на балкон или посадить в сад. Особенный интерес это растение вызывает у детей школьного возраста. Удивительное свойство реагировать на прикосновение, способность четко следовать природным биоритмам – это те особенности, которые помогают развивать пытливый ум и интерес к исследованию природы.

Самый сильный внешний сигнал, регулирующий 24 фазу сна и бодрствования – свет. За этот механизм отвечают специальные клетки сетчатки глаза, которые напрямую посылают сигнал в супрахиазматическое ядро — центр контроля циркадных ритмов (см. картинку слева). Половина слепых людей имеют синдром не-24-часовой фазы сна. То есть их сутки длятся не 24 часа, а, например, 25 часов. То есть в этом случае они ложатся спать каждый день на 1 час позже и просыпаются на час позже. Сутки смещаются и через 24 дня опять начинаются в тоже время.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1619000
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20161220

Слепые люди не видят света. И поэтому свет не может регулировать их ритмы сна и бодрствования. И их ритмами управляют уже температура тела, гормон мелатонин, уровень кортизола и др. Животные и люди, живя в полной темноте длительное время, в итоге также функционируют со свободным ритмом сна и бодрствования.

• http://sleep.health.am/index.php?/sleep/more/circadian-rhythms

Но почему именно свет оказался самым сильным драйвером наших циклов сна и бодрствования - читаем дальше.

2,5 миллиарда лет назад, в результате фотосинтеза и изменения в характере вулканизма, в атмосферу стал поступать свободный кислород, а циркадные изменения уровня кислорода в окружающей среде и производство активных форм кислорода в присутствии дневного света, вероятно, создали циркадные ритмы, для защиты от повреждающего воздействия живых клеток активными формами кислорода.

Ранее считалось, что циркадные ритмы возникли 2,5 миллиарда лет назад для защиты делящейся ДНК (место, где хранится генетический код клеток нашего организма) от высокого уровня ультрафиолетового излучения. И будто поэтому ДНК делятся в темное время суток во сне. Регенерация также происходит во сне. Люди растут во сне.

Однако цианобактерии делятся больше в дневное время! Поэтому современный взгляд несколько изменился. Предполагается (см. картинку слева), что 2,5 миллиарда лет назад в результате фотосинтеза и изменения в характере вулканизма в атмосферу поступал свободный кислород. Из-за этого в атмосферу стало выбрасываться много газа. Стал повышаться уровень кислорода. А циркадные изменения уровня кислорода в окружающей среде и производство Активных Форм Кислорода (АФК) в присутствии дневного света создали циркадные ритмы, для защиты ДНК клеток нашего организма от АФК. Организмы, способные эффективно защищаться от АФК, могли иметь преимущество в выживании во время кислородного расширения атмосферы (на схеме обозначено, как GOE). Так возник самый первый механизм, регулирующий циркадные ритмы (на рисунке, как ROS pathways (PRX, SOD). Далее стали появляться и другие механизмы по иным причинам, обозначенные на схеме иными цветами. 

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23151577
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22622569

Циркадные часы разделяют метаболические процессы в периферических тканях в зависимости от сна и бодрствования. Например, после пробуждения повышается чувствительность к инсулину, а углеводы в это время лучше усваиваются, меньше откладываются в жир. Поэтому, как, вероятно, говорил Суворов, завтрак лучше съесть самому, а ужин отдать врагу.

Циркадные часы разделяют метаболические процессы в периферических тканях в зависимости от сна и бодрствования. Например, гормон инсулин, необходимый для усвоения глюкозы, лучше секретируется днем. А жир лучше накапливается ночью. 
Нашими циркадными ритмами сильнее всего управляет свет через супрахиазматическое ядро в головном мозге - центр сна. Однако наш с возрастом наш центр сна работает все более иначе. Будто ломается. Поэтому чем старше человек, тем важнее для него правильность работы его циклов сна и бодрствования. Иначе организм начинает быстрее болеть и быстрее стареть. Как можно увидеть на картинке слева, на работу наших внутренних часов влияет возраст. На это мы повлиять пока не можем. Но также оказывает влияние и внешняя среда: график работы, дефицит сна, смена часовых поясов, вредное западное питание и др.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23151577

Возможно, великий русский полководец А.В. Суворов, возможно древнегреческие мудрецы, а возможно и китайские мудрецы оставили нам в наследие рецепт здоровой жизни. Звучит он так. «Завтрак съешь сам, обед раздели с другом, а ужин отдай врагу«. Знаете ли вы, почему надо поступить именно так?. И вот ученые из Университета штата Колумбус и Университета Алабамы провели рандомизированное и строго контролируемое исследование (результаты исследования на картинке слева), которое позволило ответить на данный вопрос. Оказалось, что такая стратегия питания очень полезна для здоровья и может потенциально продлевать жизнь. 2018 год, Университет штата Колумбус и Университет Алабамы в Бирмингеме, США. В исследовании участвовали мужчины с преддиабетом, которые были рандомизированы для двух стратегий питания. Первая стратегия имела только 6-часовой период кормления с последним приемом пищи в 15:00  — всего 3 приема пищи (см. рисунок слева). То есть, если первое кормление было в 8 утра, то последнее в 14:00 (заканчивалось в 15:00). Другая группа людей имела 12-часовой период кормления, начиная с 8 утра и с последним приемом пищи в 19:00 (до 20:00) — всего 3 приема пищи. Не все участники начинали есть в 8 утра. Некоторые начинали есть раньше. Но тогда и последний прием пищи заканчивался раньше соответственно. Исследование проводилось в течение 5 недель. В результате были значительные улучшения маркеров здоровья и маркеров, связанных с продлением жизни. Раннее кормление с ограничением по времени (eTRF) значительно снизило маркер окислительного стресса липидов — 8-изопростана на 11 ± 5 пг/мл. 8-изопростан производится в результате окисления мембранных фосфолипидов. Это может снижать риск атеросклероза. К тому же аллометрические уравнения, показывают, что снижение на 24% индекса перекисного окисления митохондриальных фосфолипидов печени и на 19% индекса перекисного окисления фосфолипидов скелетных мышц связано с удвоением продолжительности жизни видов животных! Чтобы удвоить продолжительность жизни надо снизить индекс пероксидации липидов на 19%. Липидный состав мембран клеток позволяет также объяснить разницу между продолжительностью жизни рабочих пчел и королев, а также птиц и млекопитающих. Птицы живут значительно дольше млекопитающих тех же размеров (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684) (http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#)
(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027). Индекс пероксидации липидов может отражать скорость старения внеклеточного матрикса — возможно, основного механизма старения человека. А значит диета eTRF, вполне возможно, снижает не только маркер окислительного стресса липидов — 8-изопростан, но и индекс пероксидации митохондриальных фосфолипидов, а также скелетных мышц. Если это так, то диета eTRF может продлевать жизнь и замедлять скорость старения, что предстоит выявить в дальнейших исследованиях. 

Удивительно, но результаты eTRF (раннее кормление с ограничением по времени) у людей, по-видимому, зависят от времени суток пищевого окна — когда принимается пища: 

• Ограничение приема пищи до середины дня приводит к снижению массы тела или жира в организме, к снижению уровня инсулина натощак, к улучшению чувствительности к инсулину и к снижению уровня окислительного стресса, что связано с продлением жизни.
• Однако, ограничение приема пищи только лишь до ужина или вечера (после 16: 00 часов), либо не давало никаких результатов, либо ухудшало уровень глюкозы в крови после еды, функцию β-клеток поджелудочной железы, артериальное давление, холестерин.

Например, у людей чувствительность к инсулину, функция β-клеток поджелудочной железы утром лучше, чем днем или вечером, что позволяет предположить, что метаболизм человека оптимизирован для приема пищи утром. Действительно, исследования на людях показывают, что прием пищи в соответствии с суточными ритмами метаболизма за счет увеличения потребления пищи во время завтрака и уменьшения потребления пищи во время обеда улучшает уровень глюкозы в крови и инсулина, повышает эффективность потери веса тела, улучшает уровень холестерина в крови, снижает чувство голода. 

Это говорит о том, что эффективность eTRF (раннее кормление с ограничением по времени) может зависеть не только от похудения, но и от времени суток приема пищи - от циркадных ритмов. То есть сочетание двух стратегий: раннее время кормления, а также исключение пищи в вечерний период  — может быть особенно полезным. Именно поэтому данная диета получила название eTRF (раннее кормление с ограничением по времени).

А как живут животные на севере, где полгода полярная ночь? В зимнее время циркадными ритмами арктического суслика управляют не свет, а другие механизмы. А сутки длятся не 24 часа. Напротив, летом, когда наступает полярный день, арктический суслик имеет 24-часовой ритм сна и бодрствования. Его глаза каким-то образом замечают, когда солнце находится низко над горизонтом, а когда поднимается высоко.

Если мы посмотрим на анимационную картинку слева, то увидим проекцию земного шара (нашей планеты) из космоса. Середина диска нашей планеты - это полный круг. Проследите, как движется освещенная зона нашей планеты. Солнце никогда не покидает Северный полярный круг в течение нескольких десятков дней в летний период года. В то время, как в более теплых странах день сменяет ночь. И чем ближе к экватору, тем день короче. Вероятно, любители азиатских стран, посещая Таиланд, замечали, что солнце там круглый год заходит примерно в 6:30 вечера, и восходит 6:30 утра. Удобно. Всегда один и тот же ритм. Но полярным животных приходится не очень весело. Продолжительность их дня и ночи зависит от времени года. И как-то с этим нужно учиться жить. Вот эволюция и научила. 

Посмотрите на следующем анимационном рисунке, реальная ускоренная запись движения солнца в течение суток на протяжении 82 солнечных дней в году. Во время полярного дня. Солнце днем восходит высоко. Но затем спускается к самому горизонту. Полностью не исчезает. Лишь едва касается края земли о опять поднимается вверх, запуская новый день. Как показало исследование, арктический суслик и некоторые другие виды арктических животных каким-то образом понимают, когда солнце опустилось низко над горизонтом. Этого им хватает, чтобы их ритмы сна и бодрствования регулировались 24-часовым циклом. Затем, когда наступает полярная ночь, 24 цикл сна и бодрствования изменяется на другой, который уже регулируется мелатонином, кортизолом, температурой их тела и другими механизмами, которые животные приобрели на более поздних этапах эволюции, а не только 2,5 миллиарда лет назад во время кислородного расширения атмосферы https://doi.org/10.1080/09291010600738551

Космонавты в космосе на космических станциях, как и арктические суслики, должны учиться жить без смены дня и ночи. Снотворные, бессонница, дефицит сна, постоянный шум двигателей, повышенный уровень CO2, отсутствие душа, тоска по дому - все это будни космонавтов. В результате больше ошибок, депрессия, раздражительность.

Да-да. Именно так они и спят, наши космонавты. Вверх ногами. Нет земной гравитации. Нет смены дня и ночи. Нет разницы сколько сейчас времени, и весит ли космонавт головой вниз относительно земли или вверх. Казалось бы забавно. Но не очень. Исследования показывают, что 50% астронавтов используют снотворные, так как не могут заснуть самостоятельно. И все бы ничего. Но, случись непредвиденная ситуация на станции, просыпаться под действием снотворного - занятие так себе. К тому же им не удается высыпаться. Они спят в среднем по 6 часов в сутки вместо 8,5. 24 часа в сутки они находятся в замкнутом помещении. Нет возможности принимать нормальный земной душ. Двигатели станции постоянно работают, что создает шум 24 часа в сутки. А еще и дефицит кислорода, повышенный уровень CO2. Тоска, одним словом. Больше ошибок, депрессия, раздражение. В последние годы НАСА собиралась сделать для астронавтов специальные орбитальные светодиодные лампы, которые в зависимости от времени суток должны светить, то голубоватым светом, чтобы бодрствовать, то беловатым, то красноватым светом в вечернее время, чтобы стимулировать центр управления сна в головном мозге к засыпанию. 

Вполне возможно, что эволюция поощряла, чтобы среди людей встречались те, кто любит бодрствовать по ночам, но хорошо спит утром и днем, имеет при этом хорошее здоровье.

Что такое ритмы сна и бодрствования (циркадные ритмы) стало понятно. Их значения для здоровья тоже очевидны. Но нужно ли теперь всех под копирку равнять на общие ритмы. Ведь мы видим, что в природе в зависимости от среды обитания, животные имеют разные ритмы. На юге одни. В Арктике другие. Подземные животные и глубоководные животные, которые живут в постоянной темноте, также имеют иные циркадные ритмы. А может быть даже в рамках одного вида, например для человека, ритмы тоже могут быть разные? Ведь мы видели, что даже слепые люди имеют отличные от нормальных людей ритмы. Вполне возможно, что эволюция поощряла, чтобы среди людей встречались те, кто любит бодрствовать по ночам, но хорошо спит утром и днем, имеет при этом хорошее здоровье. Выглядит логично. При чрезвычайных событиях ночью те, кто бодрствует, могут вовремя всех разбудить и спасти своих собратьев от гибели. Звучит логично. Но давайте разберемся, если ли такой логике научные подтверждения. 

Раньше считалось, что существуют некие правильные циркадные ритмы, а любые отклонения от нормы вредны. Но оказалось, что не нарушение циркадных ритмов само по себе, а способы, которыми циркадные ритмы нарушаются, могут либо быть вредными, либо даже защитными. Исследования на людях показали, что зависит от генетики, будет ли работа в дневную или в ночную смену вредна или наоборот защитна.

В последние годы интерес к изучению нарушений циркадных ритмов побудил генетиков исследовать это явление на животных. В том числе на мышах. Если раньше считалось, что в принципе существуют некие правильные циркадные ритмы, а любые отклонения от нормы в принципе вредны, то нокауты генов, отвечающих за ритмы сна и отдыха, открыли самые неожиданные последствия. Оказывается, само по себе изменение циркадных ритмов не вредно и не сокращает жизнь, а именно способ, которым циркадные ритмы нарушаются, может либо быть вредным, либо даже защитным. Вероятно, что в некоторых случаях, если у человека изменены циркадные ритмы генетически, то засыпая и просыпаясь в иное время, чем нормальнее люди, такой человек не будет иметь вредных последствий, как мы увидим позже.

Свет на это пролили ученые из Университета Северной Каролины (США), проводившие опыты на трансгенных мышах. Они нокаутировали у животных ген Cry, кодирующий ритмичность сна и бодрствования.

Обычно, если у животных нарушать нормальный ритм сна и бодрствования, то это чревато сокращением жизни и повышенным риском раковых опухолей. Например, у мышей с нарушением циркадных ритмов, имплантаты раковых опухолей растут быстрее, чем у мышей из контрольной группы. Ген Cryобеспечивает частичную молекулярную и поведенческую ритмичность у мышей. Однако, Cry1-/- Cry2-/- и clock/clock мутантные мыши, у которых ученые отключали работу этих генов, не имеют повышенную частоту спонтанных и индуцированных опухолей по отношению к мышам дикого типа. Парадокс! Получается, что не нарушение циркадных ритмов само по себе, а способ, которым циркадные ритмы нарушаются, повышает восприимчивость к раку.

На графике слева представлены 3 линии мышей из исследования. Всем мышам ученые отключили работу гена р53, который отвечает за самоуничтожение раковых опухолей. Красная линия на графике (p53-/-) - это мыши, у которых часто возникает рак из-за того, что ген р53 их не защищает. Такие мыши в данном исследовании жили в среднем 20 недель. Синяя линия - это также мыши с отключенным геном р53, но с частичным отключением гена, обеспечивающего некоторую молекулярную и поведенческую ритмичность ритма сна и бодрствования. Эти мыши жили уже немного дольше. Зеленая линия на графике - это мыши с отключенным геном р53, но при этом с полным нокаутом гена Cry (р53 -/- Cry1 -/- Cry2 -/-). Поразительно! Мутация, нокаутирующая ген Cry, задерживала начало рака у p53 -/- мутантных мышей и увеличивала среднюю продолжительность жизни этих мышей ≈в 1,5 раза. Это кажется фантастичным. Ведь опухолевый супрессор р53 мутирует почти в половине случаев рака человека. В других исследованиях даже комбинации p53 -/- с другими мутациями, которые, как ожидалось, снизят частоту раковых опухолей, не обеспечивали защиту от p53 −/− индуцированного рака. Но совсем иное дело, когда нокаутировали ген Cry! Вызывающий рак эффект нокаута гена p53 (p53 -/-) может быть усилен другими мутациями, но вряд ли снижен. Однако, на этом фоне эффект мутаций Cry null на p53 −/− мышах был удивительным. Мыши с тройным нокаутом (р53 -/- Cry1 -/- Cry2 -/-) в конечном итоге умирали от рака. Но рак развивался медленнее. И жили они также долго, как и нормальные мыши дикого типа. Удаление Cry делало раковые клетки более чувствительными к сигналам самоуничтожения www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2634797

А что происходит у людей? Исследования на людях показали, что зависит от генетики, будет ли работа в дневную или в ночную смену вредна или наоборот защитна. Есть люди, которых еще называют совами. Такие люди засыпают порой уже под утро, а просыпаются в полдень. Подавляющее большинство из них, нарушают свое здоровье таким режимом и сокращают себе жизнь. Они поздно ложатся потому, что современные гаджеты, телевизор и другие источники освещения обманывают их центр сна и бодрствования в головном мозге. Еще хуже, когда они засыпают поздно, но вынуждены просыпаться рано на работу. Возникает дефицит сна. Стоит таким людям избавиться от вечернего и ночного света, как их режим восстанавливается до нормального. Однако среди сов иногда встречаются генетически иные люди. Причины таких генетических изменений мы рассмотрим дальше. Например, люди с синдромом задержки фазы сна. Они имеют лучшее здоровье и лучшее самочувствие, когда ложатся спать и просыпаются тогда, когда требует их тело. А исключение вечерних источников света не исправляет ситуацию до нормальной. 

30-летнее проспективное когортное исследование финских близнецов показало, что работа в дневную смену может повышать или наоборот снижать риск рака в зависимости от хронотипа «It is biologically plausible that chronotype may modify the association between shift work and cancer along several of these proposed pathways. Later chronotypes have a later subjective, internal night and exhibit a later peak in melatonin compared to earlier chronotypes»

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5278774

Люди с синдромом задержки фазы сна (генетическое изменение, побуждающее людей ложиться и просыпаться позже, чем обычно) лучше себя чувствуют и имеют лучшие умственные способности, когда ложатся и просыпаются поздно, что не объясняется только лишь продолжительностью сна. Если их пытались перестроить лечением в течение 3-х месяцев, то на новом будто нормальном для них режиме их умственные способности не улучшались, хотя фаза сна и сдвигалась «DSWPD individuals had worse cognitive performance than controls upon awakening, and that this effect was more pronounced after forced early morning awakening than after awakening from habitual sleep. Upon awaken- ing from a night with habitual sleep, patients with DSWPD did not have individual worsening in cognitive performance» и «Although sleep duration may play a considerable role in SI our results show that DSWPD symptoms after the forced night schedule could not be explained by reduced TST» и «Three months post‐treatment, the patients in the treatment group had a large and clinically significant phase advancement of the sleep period compared with the control group, but there were no corresponding improvements in CCPT‐II measures. This could indicate that while the sleep phase may normalize, cognitive function may not.» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30105851

Синдром задержки фазы сна - генетическая особенность, когда люди каждый день ложатся спать поздно - иногда под утро, а также просыпаются поздно - иногда к обеду. И это не зависит от вечернего освещения. 

В международной классификации болезней (МКБ-9) синдром задержки фазы сна имеет специальный код. В США работодателя обязывают предоставлять людям с этим синдромом подходящий для них график работы, а самим пациентам дают инвалидность в связи с отсутствием эффективного лечения. Хотя в половине случаев это состояние поддается часто лишь временной коррекции.

Посмотрите на график слева. Нормальная фаза сна - синяя линия. Такие люди с отставанием реагируют на сигналы света (ночь), мелатонина, температуры тела, кортизола. Их центр сна в головном мозге будто запаздывает. Если у обычного человека состояние бодрости наступает уже 9-10 часам утра (синяя линия на графике), при синдроме задержки сна, пик бодрости может наступить, например, 14:00 - красная линия. Это связано к тому же еще и с тем, что у таких людей позже наступают пиковые значения мелатонина в крови, температуры тела, кортизола в крови www.psychiatry.org  addsherpa.com/2011/12/trouble-sleeping-your-not-alone

Лечение синдрома задержки фазы сна не известно, а заболевание имеет генетическое происхождение. Возможна только коррекция (управление - постоянные меры), иногда только временная. И та не у всех - об этом поговорим позже. Обычно коррекцию производят с использованием терапией дневным светом 10 000 люкс, мелатонином и коррекцией образа жизни, гигиеной сна.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23899423
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28388406

Считается, что задержка фазы сна возникает из-за нарушения «биологических часов", расположенных в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (см. картинку слева). Это отдел мозга куда поступает сигнал от глаз при реакции на освещение, о том, что уже утро, и пора просыпаться, либо уже вечер, и пора ложиться спать «These disorders arise ... from malfunction of the endogenous system which regulates the sleep–wake rhythm (the ‘biological clock’, located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus» 

• www.cambridge.org/core/journals/advances-in-psychiatric-treatment/article/misdiagnosing-sleep-disorders-as-primary-psychiatric-conditions/67257F4BC8E9DADA2E4D928D7330D5D1

Такие пациенты не способны перестроить цикл сна-бодрствования в ответ на внешний сигнал света https://emedicine.medscape.com/article/1188944-overview Задержки фазы сна – появляются с детства у 7-16% людей и исчезают у подростков или у молодых взрослых, иначе остаются уже навсегда в 0,13%-0,17% случаев (1 к 600). Как видите - 1 из 600 - это далеко не каждый второй. Поэтому большинство "сов" ложатся спать поздно только из-за чрезмерного воздействия света вечером от телевизоров, ламп, компьютера и т.п.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10219492
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10607071
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10459707
• my.clevelandclinic.org/health/diseases/14295-delayed-sleep-phase-syndrome-dsps

Около половины пациентов с задержкой фазы сна имеют клиническую депрессию.
https://web.archive.org/web/20110726034931/http://www.esst.org/adds/ICSD.pdf Но, если пациенты с задержкой фазы сна следуют за их внутренними циркадными часами, они могут меньше страдать от депрессии. «People sleep best when the internal clock is in sync with the workday rest/activity cycle. When there is a mismatch, the likely results are insomnia, depressed mood and daytime fatigue» Если пациенты с задержкой фазы сна лечат одновременно и задержку (светом и мелатонином) и депрессию, то снижается уровень депрессии и эффективнее действуют на них антидепрессанты «With light and melatonin therapies, we can shift the internal night into congruence with local time and the workday schedule, with dual antidepressant and sleep-enhancing results»
opinionator.blogs.nytimes.com/2010/04/19/sleeping-or-not-by-the-wrong-clock Работа в вечернюю или ночную смену, или работа дома, делают синдром задержки фазы сна меньшим препятствием, пациенты довольны своей жизнью. Другие люди находят выход в особом графике сна: 4-5 часов сна утром и 4-5 вечером. Лучшие профессии для таких людей: охрана, индустрия развлечений, рестораны, театры, гостиницы, производства в позднюю смену, экстренная медицина, такси, водители грузовиков, СМИ, переводчики, IT работники, www.bls.gov/careeroutlook/2015/article/night-owls-and-early-birds.htm

Синдром не-24 фазы сна - нарушение цикла сна и бодрствования, который возникает либо в результате травмы или болезни мозга, либо в результате неизвестных генетических особенностей, а также у слепых людей, которые теряют возможность регулировать свои ритмы за счет света. У таких людей сутки длятся длиннее обычных 24 часов. В среднем около 24,8 часов. И в этом случае ежедневно, время, когда они засыпают, смещается примерно на 0.8 час.

Люди с не 24-часовой фазой сна спят дольше обычного (9-10 часов), ведь и их сутки длиннее (в среднем 24,8 час). Смотрите график слева. Видим, что если ежедневно у пациента сутки будут длиннее на 2 часа, то уже через 14 дней время засыпания совпадет со временем засыпания, которое было 14 дней назад. Если такое состояние возникает в результате травмы головы, либо неврологического заболевания в головном мозге (например, опухоль), то это не нормально. В принципе медицина считает это заболеванием согласно международной классификации болезней (МКБ-9). Однако, с точки зрения науки - это может быть нормой. Так как такое изменение может быть генетически обусловленным.

А человек чувствует себя хорошо и здоров, если его образ жизни и работа позволяют ему ложиться и вставать в желаемое для него время суток www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17964201 В США закон требует от работодателя для таких пациентов специальных условий труда в статуте "инвалидность"  - пожизненная неизлечимая патология циркадных ритмовwww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11777076

Эти люди испытывают трудности в социальной жизни, теряют работу или не посещают школу. До недавнего времени такие люди считались ленивыми, недисциплинированными. Общественность их всячески осуждала. Теперь медицина требует разъяснений для окружающих, что это болезнь, которая не лечится, хотя в ряде случаев может корректироваться www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17964201 Такой синдром несовместим с большинством социальных и профессиональных обязанностей. Для таких людей желательно поменять вид деятельности, чтобы обеспечить для них нормальную здоровую жизнь, соответственно их циркадным ритмам www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1435929 Причины не 24 часового циркадного цикла могут быть неврологические www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18024690, например, черепно-мозговая травма www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12796546, или аденома гипофиза. 

Синдром опережающей фазы сна - это когда человек ранним вечером, например в 19:00, сильно хочет спать, но уже часа в 3 ночи просыпается и больше спать не хочет. У него сон наступает раньше положенного, и пробуждение раньше положенного.

Синдром опережения фазы сна характеризуется тем, что сон наступает раньше положенного, и пробуждение раньше положенного. Такому человеку трудно бодрствовать вечером и трудно поддерживать сон утром. В юности я встречался с девушкой с синдромом опережающей фазы сна, которая хотела спать на вечернем свидании после 18:00. Ее просто, как принято говорить, вырубало в сон. В итоге нам приходилось видеть друг друга только по выходным. На выходные я хотел спать до вечера, так как у меня синдром не 24-часовй фазы сна. Причиной нашего расставания стало то, что мы просто не могли нормально быть друг с другом. Казалось, что мы усыпляли друг друга. Посмотрите на график слева. Голубая пунктирная линия показывает, что пик гормона сна мелатонина у рассматриваемого человека с таким синдромом приходится уже на 8 часов вечера. В то время, как у нормального человека пик мелатонина наступает только к полуночи.  Пик мелатонина служит сигналом для организма, что пора спать. Вообще на этом графике видно, что оранжевым светом обозначена кривая мелатонина для нормального человека. А, в зависимости запаздывает ли сон или опережает, кривая мелатонина (голубой и синий цвет) набирают свой пик ранним вечером или уже ближе к рассвету. Это важно понимать. Позже, когда мы будем рассматривать способы управления такими состояниями, мы увидим, что различные мероприятия образа жизни в зависимости от времени суток, когда они применяются, способны сдвигать кривую мелатонина на более ранний или более поздний период. Таким образом, можно управлять временем вашего засыпания. Именно для этого и написана данная статья. 

Причинами задержки фазы сна или не 24 фазы сна являются: задержка сигнала в центр сна о низшей точке температуры тела и о пиковом значении мелатонина перед засыпанием. Для не 24 часового цикла сна и бодрствования еще свойственны более длинный интервал от начала сна до низшей точки температуры тела, а также более длинный интервал между низшим пиком температуры тела и пробуждением, что блокирует поступление информации об освещенности среды в центр сна головного мозга.

У зрячих пациентов с не 24-часовым циркадным циклом и при задержке фазы сна продолжительность сна и интервал от низшей точки температуры тела до смещения «начала сна» были длиннее, чем у здоровых. «sleep length and the interval from the BT nadir to sleep offset were longer in DSPS patients than in healthy controls» Также смещение «начала сна» относительно начала мелатонина в тусклом свете было длиннее у этих пациентов «the sleep offset relative to dim-light melatonin onset was longer in DSPS patients than in controls» Интервалы от начала сна до низшей точки температуры тела были значительно короче у пациентов с не 24 циркадным циклом, чем при задержке фазы сна и у здоровых «The intervals from sleep onset to BT trough were significantly shorter in the non-24 patients than in the controls and the DSPS patients» Такое же наблюдалось и с маркером - мелатонин. «Some single-case studies of non-24 reported potential shortening of the interval between sleep onset and the phase marker of core body temperature, or between sleep onset and the melatonin phase marker» Длинный интервал между низшим пиком температуры тела и пробуждением блокирует поступление информации об освещенности среды в супрахиазматическое ядро гипоталамуса www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11058797

При синдроме не 24-часовой фазы, а также при задержке фазы сна, чтобы вернуть ритм сна и бодрствования к нормальному для людей, применяются терапия ярким светом ранним утром после пробуждения, мелатононин 0.5 мг за 6 часов до естественного засыпания. Спортивные тренировки и употребление кофе необходимо оставить только до 12:00. Вечером же, после 18:00 необходимо полностью избегать яркого света - ярче света 1 свечи, а лучше пользоваться только лунным светом или ночником. При синдроме же опережающей фазы сна, когда человек хочет спать слишком рано, нужно делать все наоборот. Утром стараться избегать яркого света, лучше спать в темной комнате. Тренировки и употребление кофе нужно перенести на вечер, но не утром. Вечером в 19:00-21:00 использовать терапию ярким светом. 

Можно ли вылечить нарушения циркадных ритмов. Нет, нельзя. Пока наука не знает методов. Важно понять, что это не болезни. Просто эти люди иные. Они не вписываются в общепринятый график труда и отдыха - это основная их проблема. Если человек способен жить и трудиться в том графике, в котором просит их тело, то это вообще не проблема. Проблема возникает тогда, когда нужно рано вставать на работу. Человек не высыпается и портит свое здоровье, сокращает себе жизнь. 

Хорошая новость в том, что в половине случаев такими отклонениями циркадных ритмов от нормы можно управлять с помощью светотерапии и других мер, рассмотренных ниже.

Светотерапия 10000 люкс и темная терапия

Открытие того, что с помощью света можно управлять временем своего засыпания, получено совершенно из разных областей науки. Большой интерес представлял вопрос о том, как людям приспособиться к более длинному дню на Марсе. При планировании экспедиции на Марс ученые осознали проблему, что сутки на этой планете длятся не 24 часа, как на Земле, а 24,65 часа.  Были проведены эксперименты. Стало понятно, что свет, в результате светотерапии, сбрасывает биологические часы сна и бодрствования. В зависимости от времени воздействия (утро-вечер), световая терапия могла опередить или задержать циркадные ритмы. Открытие имело важное значение для лечения нарушений циркадного ритма сна на нашей планете, а также при освоения человеком космоса www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20161220 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17684566

В исследованиях было установлено, что световая терапия 10000 люкс, или 400 люкс синего света – 30 минут после пробуждения способны убедить ваши внутренние часы просыпаться раньше и раньше отходить ко сну. Это сейчас применяется для управления синдромом не 24-часовой фазы сна и бодрствования и синдромом задержки фазы сна. И наоборот, при таких нарушениях циркадных ритмов следует избегать синего света вечером. Также вечером лучше не пользоваться гаджетами, ноутбуком. Не следует смотреть телевизор. Достаточно только света маленькой свечки или Луны за несколько часов до желаемого засыпания - это называется "темная терапия". Исключение света вечером крайне важно для пациентов с не 24-часовой фазой сна и бодрствования. Такие люди слишком чувствительны к свету вечером www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21243069 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17964201 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26414986 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11186118 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10215008 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21243069 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797560 www.tandfonline.com/action/cookieAbsent

Когда я был в Таиланде у родителей моей жены, то утренний свет будил меня, атакуя мои глаза в 6.30 утра через открытое окно. Солнце в Таиланде скрывается в 18:30 вечера. Я специально не пользовался ничем, кроме света Луны и звезд, проникающих в комнату через открытое окно. Таким образом, с 18:30 находился почти в темноте. И уже к 20:00 мне хотелось спать. В противном случае, стоило бы мне поработать с ноутбуком или воспользоваться светом в комнате, я мог заснуть только уже к утру. Попадая на сетчатку глаза, свет воздействует на клетки ipRGC, которые посылают сигнал в супрахиазматическое ядро гипоталамуса (центр сна и бодрствования) www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17637502

С другой стороны, при синдроме опережающей фазы сна люди хотят спать уже ранним вечером, а просыпаются еще до восхода солнца. Таким людям нужно наоборот сообщить в центр сна в вечернее время, что еще день, и спать рано. Поэтому светотерапия 10000 люкс вечером в 19:00-21:00 часов, позволяет засыпающим слишком рано людям, иметь бодрое состояние ранним вечером. Засыпать только в нормальное время и не просыпаться слишком рано утром www.tuck.com/advanced-sleep-wake-phase-disorder www.stanford.edu/~dement/advanced.html Коррекция нарушенных циркадных ритмов дневным светом 10000 люкс осуществляется сначала ежедневно. Затем, в случае успеха, уже через день или каждый день в течение каждой третьей недели. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7632985 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21243069 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797560

Сложнее не изменить циркадные ритмы до нормального, а удержать достигнутый результат. Рецидив наступает в 50% случаев www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30349414Также 3 раза в неделю днем 20-30 минут получать дневной свет на прогулке
https://health.usnews.com/wellness/articles/2018-07-18/how-much-time-in-the-sun-do-you-need-for-vitamin-d

Терапия меланином 0,5 мг за 6 часов до естественного засыпания. 

Мелатонин — основной гормон эпифиза, регулятор циркадного ритма живых организмов. Препараты мелатонина применяют внутрь для облегчения засыпания или с целью корректировки циркадного ритма при резкой смене часовых поясов, на основании разрешения врача, а не самостоятельно! Нужно понимать, что мелатонин - это не снотворное. Он не влияет на качество сна. А служит лишь сигналом, что пора заснуть. 

FDA США одобрила тасимелтеон, агонист рецепторов мелатонина 1 и 2-го типов (торговое наименование Hetlioz компании Vanda Pharmaceuticals) для управления синдрома не 24-часовой фазы сна и бодрствования. Сам мелатонин эффективнее, но он не регулируется FDA США.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26414986
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26414986

0,5 мг мелатонина ТОЛЬКО ПО НАЗНАЧЕНИЮ ВРАЧА следует принимать примерно за 10-12 часов до средней точки сна, если спать, когда хочется (или за 6-8 часов до наступления сна, если засыпать, когда тело пожелает). Это может сдвинуть время естественного засыпания на 90 минут назад (+/- 30-минут) После этого, как только будет достигнута новая устойчивая фаза (переоценка через неделю или две), можно пересчитать среднюю точку при естественном засыпании. На практике может потребоваться до 3 таких шагов 

http://jtd.amegroups.com/article/view/18434/14528%20www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20410229

3 мг и 0,3 мг мелатонина дают одинаковый эффект www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16295212, но прием очень больших доз мелатонина хуже в дальнейшем www.tandfonline.com/doi/full/10.1081/CBI-120004546

Лечение мелатонином имеет свой минус. Крайне сложно достигается результат, и рецидив почти у всех. 91,5% пациентов, которые лечились мелатонином, сообщили о рецидиве режима сна в течение 1 года после окончания лечения. Из них у 28,8% опять возникли нарушения через неделю после окончания лечения www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9562922

Сегодня мелатонин можно купить в аптеке по назначению врача, либо из США по рекомендации также вашего врача сомнолога по ссылке  Life Extension, Мелатонин, 500 мкг, 200 вегетарианских капсул. Одной банки хватит на 200 дней.

Кофе и другие стимуляторы

Если проблема заснуть вечером, то кофе и другие стимуляторы нужно употреблять только в первой половине дня www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25454674

Некоторые авторы считают, что кофе отрицательно влияет на сон, приводя в пример лишь некоторые исследования с очень низким уровнем доказательности, обладающие слабым дизайном. В то время как обзоры всех исследований «за» и «против» указывает на то, что кофе плохо влияет на сон лишь при «остром» (чаще всего это первый день после перерыва) потреблении, а также тогда, когда применяется чрезмерно или перед сном. Однако 1-3 чашки кофе в первой половине дня при регулярном употреблении (не «остро», а хронически — ежедневно) не оказывают влияния на циркадные ритмы и сон. Даже при генетически медленном метаболизме кофе, его употребление регулярно не влияет на сон после периода адаптации, так как хроническое потребление кофе разгоняет свой собственный метаболизм. Чтобы делать корректные выводы по влиянию кофе на сон, нужно найти и прочитать все исследование про кофе и сон, иначе можно сделать ложные выводы, пока не сложатся все пазлы. 

Новое исследование от 2011 года (США), заключило, что кофе, употребляемое утром, не влияет на сон вечером. А если точнее, то не влияет на данные polysomnography. Полисомнография — это исследование сна пациента с использованием специализированных компьютерных комплексов www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4400203 Важно, что исследование 2011 года проводилось, как у лиц с хорошим контролем сна, так и у лиц с первичной бессонницей среди 94 участников исследования. В отличие от более ранних исследований данное исследование не находит доказательств того, что кофеин или метаболиты кофеина были бы достоверно связаны с показателями сна или нарушениями сна. Что очень важно, это исследование в качестве основной независимой переменной при корреляционном анализе использовало концентрацию кофеина и параксантина в плазме крови, а не потребление кофеина в дневнике сна. Ведь были мнения, что кофе у всех с разной скоростью метаболизируется. Поэтому такой подход гораздо точнее. А участники в отличии от таблеток кофеина (как было в 1995 году) пили настоящий кофе. Еще важная особенность этого исследования заключалась в том, что участники не прекращали пить кофе, а в 1995 году участники перед экспериментом не пили кофе несколько дней, что в итоге привело к острому потреблению кофе, а не к хроническому, что имеет совершенно разные последствия. К тому же эпидемиологическое исследование потребления кофеина среди работающего населения Европы среднего возраста показало, что общее время сна не изменилось, когда люди воздерживались от кофе или потребляли менее 8 эквивалентов кофейных чашек в день. То есть в эпидемиологических исследованиях не острое, а хроническое потребление кофе не влияло на сон. Только при очень высоких дозах были отмечены значительные изменения общего времени сна. Исследователи предполагают, что почти отсутствие эффекта (нет статистической значимости) влияния потребления кофе утром на вечерний сон может быть связано с толерантностью организма к кофеину, которая развивается при регулярном (не остром) потреблении кофе в малых количествах, что неоднократно было показано и на животных www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21509336

Роль толерантности в ослаблении влияния кофеина на сон у привычных потребителей кофеина оставалась в значительной степени неисследованной. Однако в 2013 году было показано в пилотном исследовании, что после регулярного потребления кофе перед сном в течение не менее 7 дней, последующий отказ от кофе не улучшал качество сна на протяжении следующих 7 дней. Плюс этого исследования в том, что было оценено не острое потребление кофе, а регулярное www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23218455

Кофе в первой половине дня никак не влияет на циркадные ритмы сна и бодрствования, при регулярном применении в течение многих дней. 

Наилучшая модель для понимания, как действует кофе на сон и циркадные ритмы в целом, это слепые люди, у которых чистые от влияния света циркадные ритмы — не зависият от освещения. То есть чистота эксперимента. И вот такое исследование было проведено в США в 2015 году. Полностью слепые люди с высокой вероятностью будут страдать от нарушения сна и бодрствования из-за неспособности света послать циркадный стимул в супрахиазматическое ядро головного мозга. Учитывая, что у таких людей циркадные ритмы не 24 часа, а длиннее (24.32-24.57 ч), то было бы интригующее получить ответ, может ли кофеин менять продолжительность циркадных ритмов у таких людей. Однако 150 мг кофеина в первой половине дня (в 10 часов утра) никак не повлияли на их циркадные ритмы на протяжении многодневного лечения кофеином. Тут хоть и выборка 3 человека, сначала в группе плацебо, потом они же в группе кофеина. Но данном исследовании есть четыре интересных факта:

• чистота циркадного ритма из-за того, что пациенты были слепые
• контрольная и экспериментальная группа состояла из одних и тех же людей
• потребление кофеина было рано утром в пересчете на их циркадное время
• длительное хроническое потребление кофеина, а не острое — от 39 до 84 дней «caffeine treatment was given for 70% (39 days), 111% (84 days), and 91% (39 days), and placebo/no treatment was given for 159% (89 days), 74% (56 days), and 205% (88 days)» www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891543 То есть ни один замер на каждого из пациентов, как во многих более ранних исследованиях, а несколько сотен замеров в совокупности.

Более подробно по ссылке https://nestarenie.ru/kofe-son.html

По аналогии можно предположить, что у людей, которые засыпают слишком рано и слишком рано просыпаются (синдром опережающей фазы сна), кофе в вечернее время (примерно в 19:00) кофе будет способствовать нормальному времени засыпания и пробуждению в нормальное время, а не посреди ночи.

Физические упражнения.

Спортивная тренировка и приемы пищи также могут влиять на циркадные ритмы. Так ранние в первой половине дня тренировки с исключением занятий после обеда, должны способствовать более раннему засыпанию в вечернее время у людей, которым вечером сложно заснуть. А вечерние тренировки помогут людям с синдромом опережающей фазы сна www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18776968 Давайте рассмотрим доказательства в исследованиях. 

У людей с синдромом задержки фазы сна, которые засыпают под утро и просыпаются поздно, утром при пробуждении плохое самочувствие. Их мелатонин даже утром еще достаточно высокий. Они вялые. Однако утренние упражнения могут использоваться для подавления мелатонина в утреннее время и для улучшения функционирования утром (например, утренняя сонливость). С другой стороны, утренние тренировки совершенно не влияют на синтез гормона сна мелатонина в вечернее время. Посмотрите на график слева. Кривая с черными точками - это график секреции мелатонина. Кривая с белыми точками - это график мелатонина вечером после тренировки утром (до 12:00). Мы видим, что утренняя тренировка не повлияла на секрецию мелатонина в вечернее время. Кривые на графике совпадают www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27546185

На следующем графике видно, что стоит только потренироваться в дневное время (около 15:00), как кривая секреции мелатонина уже меняется. Красная стрелка на графике показывает смещение времени наибольшего пика мелатонина, что может перенести время, когда нам хочется заснуть на более поздний час. В данном исследовании в качестве спортивной тренировки использовались периоды чередования гребли и езды на велосипеде, при средней частоте сердечных сокращений 140 ударов в минуту. Между периодами выполнялись 15-минутные перерывы на отдых. 
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27546185

И наконец вечерняя тренировка, которая окончилась примерно к 20:30. Это совпадает со временем мелатонина тусклого света. Как видно на графике кривая синтеза мелатонина и вверх растет позже и вниз опускается тоже позже. Вечерняя тренировка будет способствовать более позднему засыпанию и более позднему пробуждению, что плохо для тех, кому сложно заснуть, но хорошо для людей с синдромом опережающей фазы сна, чтобы помочь прогнать их вечернюю сонливость и не просыпаться потом среди ночи. Вечерние упражнения могут использоваться для подавления вечерней сонливости www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27546185

Далеко не все совы имеют синдром задержки фазы сна. Обычно - это 1 человек из 600. У остальных засыпание нарушено из-за вечернего света, который принесла наша цивилизация: ноутбуки, телевизор, вечерний свет в комнате. Чтобы диагностировать являетесь ли вы истинной совой, нужно использовать наблюдение на основании 2-х недельного дневника сна. 

Далеко не у всех есть нарушения циркадных ритмов. Более того, например, синдром задержки фазы сна наблюдается только у 0,13%-0,17% взрослых. Это у 1 из 600 человек.  Поэтому большинство "сов" ложатся спать поздно только из-за чрезмерного воздействия света вечером от телевизоров, ламп, компьютера и т.п., либо от мешающих факторов - спортивная тренировка вечером и т.п.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10219492
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10607071
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10459707
• my.clevelandclinic.org/health/diseases/14295-delayed-sleep-phase-syndrome-dsps

Циркадные ритмы имеют решающее значение для здоровья человека. В прошлом день сменяла ночь под воздействием солнечного света. Однако с тех пор, как появилось электрическое освещение, всепроникающее воздействие ночного освещения размыло границы дня и ночи, что затруднило синхронизацию биологических часов нашего организма. Это привело к росту онкологии, депрессии и т.п.. Исключение ночного освещения, восстанавливает нормальные циркадные ритмы у большинства людей и отменяет некоторые, связанные с нарушенными циркадными ритмами, заболевания. Например, отменяет симптомы депрессии www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28140399 

В современной медицине для диагностики наличия нарушений циркадных ритмов используется дневник сна (пример смотрите на картинке слева). Наблюдение на основании дневника сна должно происходить не менее 14 дней. Иногда используется полисомнография, прежде всего, чтобы исключить другие нарушения сна. Только на основании дневника сна можно исключить все воздействия, которые могут влиять на ваш сон. И только при их исключении, когда человек все равно ложится спать в отличное от нормального время, то только тогда может быть поставлен врачом диагноз и назначена коррекция. 

Влияет ли время сна на продолжительность жизни, либо дневной сон - это вынужденная необходимость больных людей, которые меньше живут из-за болезней?

Связь предполагаемой продолжительности сна и дневного сна со смертностью и сердечно-сосудистыми событиями: исследование 116 632 человек из 21 страны

Влияет ли время сна на продолжительность жизни, либо дневной сон - это вынужденная необходимость больных людей, которые меньше живут из-за болезней? На самом деле следующее исследование показывает, что, похоже, не важно в какое время суток спать. А важно не иметь дефицита сна. Полученные данные, указывают на то, что не дневной сон повышает риски умереть, а наоборот - больные люди с большими рисками умереть имеют хроническую усталость, которая побуждает их спать днем. Что создает, возможно, ложное представление о будто вредном сне в дневное время.

Наблюдаемая связь между необычно долгим сном и рисками тоже не является причинно-следственной. Это не необычно длинный сон сокращает жизнь, а наоборот - больные люди спят дольше из-за болезни, поэтому и живут меньше. Вполне возможно, что у тех, кто спит дольше, могут быть сопутствующие заболевания (которые, возможно, еще не проявляются клинически), которые сами по себе повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, указывая на то, что длительный сон может быть маркером заболевания, но не причиной болезни. То есть - это болезнь заставляет спать дольше, а не длительной сон вызывает болезнь.

Дневной сон может компенсировать потерю сна в ночное время у тех, кто допоздна засиживается на работе или отдыхе, или дневной сон может быть связан с культурными факторами. У таких людей дневной сон может быть вполне здоровый.

Другое дело, что дневной сон может быть контрмерой против дневной сонливости или хронической усталости, которые могут быть ранними клиническими проявлениями основных заболеваний. Таким образом это болезни сокращают жизнь и побуждают дополнительно спать днем, а не дневной сон вызывает болезни.

Вероятно, поэтому дневной сон повышал риск смерти или серьезных ССЗ, если люди много спали ночью, а потом еще дополнительно спали днем, ввиду хронической усталости из-за болезни.

И наоборот, дневной сон мог быть полезен, если здоровые люди недостаточно спали ночью, но компенсировали дефицит за счет дневного сна. Таким образом дневной сон для компенсации дефицита ночного сна может быть защитным.

Именно дефицит сна, но не время сна повышает риски умереть. Недосыпание изменяет уровни гормонов инсулина и лептина, что приводит к изменению аппетита и метаболизма глюкозы, что может ускорить развитие ожирения и диабета. С другой стороны слишком долгий сон может быть следствием имеющихся заболеваний, но сам по себе длительный сон не причина повышенного риска смертности.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30517670

Выводы:

1. Дефицит сна сокращает нашу жизнь, ускоряет старение, вызывая депрессию, сахарный диабет 2-го типа.
2. Частые недосыпания, вызывают депрессию. Психиатры назначают антидепрессанты. Но при оценке пользы риск антидепрессантов, нужно понимать, что они несут и риски онкологических заболеваний. Но и сама депрессия несет риски. Поэтому сначала стоит наладить сон, а уже потом, если депрессия не ушла, то применять антидепрессанты становится целесообразно.
3. Многие гены, ассоциированные с бессонницей и другими нарушениями сна, также ассоциированы и с депрессией. Это говорит о том, что отчасти у депрессии и бессонницы одна и та же природа. А значит, вероятно, если лечить депрессию, то, возможно, улучшится и качество сна. И наоборот.
4. Самый сильный внешний сигнал, регулирующий ритмы сна и бодрствования (циркадные ритмы) - это свет. Половина слепых людей, а также животные и люди, живущие в полной темноте, теряют способность регулировать циркадные ритмы соответственно 24-часовому дню. 
5. 2,5 миллиарда лет назад, в результате фотосинтеза и изменения в характере вулканизма, в атмосферу стал поступать свободный кислород, а циркадные изменения уровня кислорода в окружающей среде и производство активных форм кислорода в присутствии дневного света, вероятно, создали циркадные ритмы, для защиты от повреждающего воздействия живых клеток активными формами кислорода.
6. Циркадные часы разделяют метаболические процессы в периферических тканях в зависимости от сна и бодрствования. Например, после пробуждения повышается чувствительность к инсулину, а углеводы в это время лучше усваиваются, меньше откладываются в жир. Поэтому, как, вероятно, говорил Суворов, завтрак лучше съесть самому, а ужин отдать врагу.
7. А как живут животные на севере, где полгода полярная ночь? В зимнее время циркадными ритмами арктического суслика управляют не свет, а другие механизмы. А сутки длятся не 24 часа. Напротив, летом, когда наступает полярный день, арктический суслик имеет 24-часовой ритм сна и бодрствования. Его глаза каким-то образом замечают, когда солнце находится низко над горизонтом, а когда поднимается высоко.
8. Космонавты в космосе на космических станциях, как и арктические суслики, должны учиться жить без смены дня и ночи. Снотворные, бессонница, дефицит сна, постоянный шум двигателей, повышенный уровень CO2, отсутствие душа, тоска по дому - все это будни космонавтов. В результате больше ошибок, депрессия, раздражительность.
9. Вполне возможно, что эволюция поощряла, чтобы среди людей встречались те, кто любит бодрствовать по ночам, но хорошо спит утром и днем, имеет при этом хорошее здоровье.
10. Раньше считалось, что существуют некие правильные циркадные ритмы, а любые отклонения от нормы вредны. Но оказалось, что не нарушение циркадных ритмов само по себе, а способы, которыми циркадные ритмы нарушаются, могут либо быть вредными, либо даже защитными. Исследования на людях показали, что зависит от генетики, будет ли работа в дневную или в ночную смену вредна или наоборот защитна.
11. Синдром задержки фазы сна - генетическая особенность, когда люди каждый день ложатся спать поздно - иногда под утро, а также просыпаются поздно - иногда к обеду. И это не зависит от вечернего освещения. 
12. Синдром не-24 фазы сна - нарушение цикла сна и бодрствования, который возникает либо в результате травмы или болезни мозга, либо в результате неизвестных генетических особенностей, а также у слепых людей, которые теряют возможность регулировать свои ритмы за счет света. У таких людей сутки длятся длиннее обычных 24 часов. В среднем около 24,8 часов. И в этом случае ежедневно, время, когда они засыпают, смещается примерно на 0.8 час.
13. Синдром опережающей фазы сна - это когда человек ранним вечером, например в 19:00, сильно хочет спать, но уже часа в 3 ночи просыпается и больше спать не хочет. У него сон наступает раньше положенного, и пробуждение раньше положенного.
14. Причинами задержки фазы сна или не 24 фазы сна являются: задержка сигнала в центр сна о низшей точке температуры тела и о пиковом значении мелатонина перед засыпанием. Для не 24 часового цикла сна и бодрствования еще свойственны более длинный интервал от начала сна до низшей точки температуры тела, а также более длинный интервал между низшим пиком температуры тела и пробуждением, что блокирует поступление информации об освещенности среды в центр сна головного мозга.
15. При синдроме не 24-часовой фазы, а также при задержке фазы сна, чтобы вернуть ритм сна и бодрствования к нормальному для людей, применяются терапия ярким светом ранним утром после пробуждения, мелатононин 0.5 мг за 6 часов до естественного засыпания. Спортивные тренировки и употребление кофе необходимо оставить только до 12:00. Вечером же, после 18:00 необходимо полностью избегать яркого света - ярче света 1 свечи, а лучше пользоваться только лунным светом или ночником. При синдроме же опережающей фазы сна, когда человек хочет спать слишком рано, нужно делать все наоборот. Утром стараться избегать яркого света, лучше спать в темной комнате. Тренировки и употребление кофе нужно перенести на вечер, но не утром. Вечером в 19:00-21:00 использовать терапию ярким светом. 
16. Далеко не все совы имеют синдром задержки фазы сна. Обычно - это 1 человек из 600. У остальных засыпание нарушено из-за вечернего света, который принесла наша цивилизация: ноутбуки, телевизор, вечерний свет в комнате. Чтобы диагностировать являетесь ли вы истинной совой, нужно использовать наблюдение на основании 2-х недельного дневника сна. 
17. Не важно в какое время суток спать. А важно не иметь дефицита сна. Полученные данные, указывают на то, что не дневной сон повышает риски умереть, а наоборот - больные люди с большими рисками умереть имеют хроническую усталость, которая побуждает их спать днем. Что создает, возможно, ложное представление о будто вредном сне в дневное время.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

1. Метформин - самое изученное и надёжное лекарство от старости.
2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
6. Фолаты для предупреждения раннего старения
7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.