Рапамицин сокращает жизнь долгоживущим мышам

Рапамицин - иммунодепрессант, применяемый для того, чтобы избежать отторжений органов при трансплантации.

Механизмом действия рапамицина у млекопитающих является подавление mTORC1 и mTORC2. mTOR расшифровывается, как mammalian Target Of Rapamycin - мишень рапамицина млекопитающих. Подавление mTORC1 - известный путь активации аутофагии.

Рисунок 1. Карликовые мыши GHR-KO в центре.

В ряде исследований  рапамицин увеличивал продолжительность жизни мышей. Но это модели мышей, которые живут недостаточно долго - не более 1000 дней. Но рапамицин не продлевал жизнь мышам GHR-KO (рис 1.), которые живут 1200-1300 дней (на 20-30% больше, чем мыши дикого типа). Умирают ли мыши дикого типа от старения, наблюдаемого у людей? Мыши дикого типа живут максимально 1000 дней, а человек в 40 раз дольше. У мышей линии GHR-KO снижена активность mTORC1.

Также у мышей GHR-KO повышена активность mTORC2. Поэтому гораздо интереснее посмотреть, как действует рапамицин на продолжительность жизни не мышей дикого типа, а долгоживущих мышей линии GHR-KO. У мышей GHR-KO из-за более низкого уровня mTORC1 более высокий уровень аутофагии.

Мыши GHR-KO (рис. 1) карликовые [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10875265], имеют чрезвычайную чувствительность к инсулину [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10974652], и их продолжительность жизни увеличивается до 40% [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10875265].

Есть вероятность, что у пожилых людей уровень аутофагии и так чрезмерный. Почему? Большинстве литературных источников имеет упоминание о том, что уровень аутофагии снижается при старении. Однако большинство этих свидетельств было основано на измерениях генов/белков, связанных с аутофагией. Это может приводить к искажению выводов. В то же время, было признано, что измерение потока аутофагии (autophagy flux measurements) может служить прямым доказательством динамического процесса аутофагии. Однако немногие предыдущие исследования предоставили свои доказательства, основанные на измерениях autophagy flux measurements. С возрастом наоборот увеличивается уровень аутофагии в скелетных мышцах мышей, измеренный с помощью autophagy flux measurements [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29781176] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244226]. С одной стороны, если подавить аутофагию в предшественниках мышечных клеток, они перестанут дифференцироваться в мышечные волокна, и будет саркопения [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30526769] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31765742] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26738589]. 

Саркопения — возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы. По данным американских центров контроля и профилактике заболеваемости саркопения признана одним из пяти основных факторов риска заболеваемости и смертности у лиц старше 65 лет.

С другой стороны, чрезмерная аутофагия в скелетных мышцах, что может быть еще одним потенциальным механизмом развития саркопении [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29781176] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244226]. Старение может активировать сигналы АМФК и АФК в преклонном возрасте, вызывая ЧРЕЗМЕРНУЮ аутофагию в скелетных мышцах, что может быть еще одним потенциальным механизмом развития саркопении [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244226], так как клетки переходят в чрезмерно энергосберегающий режим из-за АМФК и гибнут из-за апоптоза в результате повышенных АФК.

АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК). В результате активации АМФК клетка переходит в энергосберегающее состояние. 

Активные формы кислорода (АФК— свободные радикалы. Повышенная продукция АФК приводит к оксидативному стрессу. АФК также запускают программируемую клеточную смерть (апоптоз).

Но почему, есть основания предполагать, что аутофагия также чрезмерна и у пожилых людей, а не только у мышей? Дело в том, что другой активатор аутофагии под названием метформин, который используется для лечения сахарного диабета [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802803] и предиабета уже не эффективен у пожилых людей от 60 лет и старше и мало эффективен даже в возрасте после 44 лет [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19878986] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28770322] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31794067]. Может быть из-за чрезмерной аутофагии? Для профилактики саркопении используют физические упражнения. Однако, метформин снижает эффективность тренировок мышц у пожилых [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31557380].

Потребление белка снижает уровень аутофагии. Вероятно поэтому, у пожилых (когда аутофагия, видимо, чрезмерна) жителей островов и городских районов Греции низкое потребление белка независимо от количества углеводов было связано с низким Индексом Успешного Старения. Чем ниже этот индекс, тем хуже. Индекс успешного старения (SAI) находится в диапазоне от 0 до 10. Он был разработан и валидирован с использованием 10 факторов, которые связаны со старением, отражают образ жизни, здоровье, риски развития заболеваний, уровень депрессии, участие в социальных мероприятиях с друзьями и семьей.
[www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29687264].

Рисунок 2. Сокращение максимальной продолжительности жизни рапамицином мышам линии GHR-KO на 12-13%, и сокращение медианой продолжительности жизни самцам на 13%, а самцам на 5%.

У долгоживущих мышей линии GHR-KO также более высокий уровень аутофагии. Однако у них снижена активность mTORC1, но повышена mTORC2. А вот лечение рапамицином мышей линии GHR-KO, начиная с 600-700 дневного возраста, сокращает их продолжительность жизни, снижает активность mTORC2. И это в отличии от мышей линии C57BL/6 (мыши линии C57BL/6 живут максимально 1000 дней), которым лечение рапамицином наоборот продевало жизнь. У мышей GHR-KO повышенная чувствительность к инсулину, что обуславливает их высокую продолжительность жизнь хотя бы отчасти. Однако, у долгоживущих мышей линии GHR-KO была нарушена чувствительность к инсулину, когда их лечили рапамицином из-за снижения mTORC2, а также увеличен уровень маркера воспаления интерлейкина-6 [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378959].

«Пищевые добавки для продления жизни» — обзор научных исследований (запись вебинара от 12.09.2020). Лекарства, направленные на продление жизни при диабете и предиабете (запись вебинара от 7.11.2020). Лекарства, направленные на продление жизни при сердечно-сосудистых заболеваниях (запись вебинара от 05.12.2020) - все это в магазине вебинаров https://nestarenie.ru/magazin-vebinarov.html

Какие можно сделать выводы?

  1. С возрастом у людей, очень вероятно, возникает чрезмерная аутофагия, а лечение рапамицином, который является индуктором аутофагии, может уже не иметь пользы для долголетия.
  2. С другой стороны, снижение активности mTORC2 может ухудшать чувствительность к инсулину. Поэтому биохакерам, применяющим рапамицин, который снижает активность mTORC2, стоит внимательно следить за чувствительностью к инсулину по анализам крови, вычисляя индекс инсулинорезистентности HOMA.
  3. Есть еще один активатор аутофагии - метформин. Метформин частично теряет свою эффективность для лечения предиабета у людей старше 44 лет и полностью теряет эффективность в возрасте старше 60 лет. Есть вероятность, что рапамицин у людей будет работать аналогично - не быть эффективным у людей старше 60 лет и быть малоэффективным для людей старше 44 лет из-за того, что у пожилых, скорее всего, уже чрезмерный уровень аутофагии, а рапамицин не добавит пользы и может даже повысить риск саркопении.
  4. Прежде чем применять рапамицин для увеличения продолжительности жизни людей, необходимо выяснить возраст, пол, анамнез при которых рапамицин может быть полезен. Но, как мы видим, сегодня его применение может нести неожиданные, неприятные сюрпризы. А безопасно применять его на себе могут только очень сильные специалисты, разбирающиеся в биологии старения - ученые.

Материал данной статьи предназначен только для иллюстративных и образовательных целей и не гарантирован для любого медицинского использования. Для получения более подробной информации, пожалуйста, обратитесь к вашему врачу.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.


 

Автор статьи  Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований тераностики старения" (slb.expert), создатель экспертной системы тераностики старения, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 [email protected]

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

      • Яндекс.Кошелек 410012847316235
      • Карта в Сбере (рубли):  4817 7602 3256 2458 (МАЙЯВИ Ч.) Срок действия 10/22
      • PayPal [email protected]

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Добавить комментарий для Дмитрий Веремеенко Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *


Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите

8 комментариев к «Рапамицин сокращает жизнь долгоживущим мышам»

  1. ОлегЗ***

    Выходит что после 44до 65 лет не нужно снижать уровень ИФР1 сокращая в рационе белок? А уж после 65 белок в рационе ОБЯЗАН быть в оптимальном количестве?

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      После 65 лет не нужно точно

    2. Соломон

      У лишенных аутофагии мышей в мозгу накапливается железо и серулоплазмин и ускоряются нейродегенеративные изменния. Исследование. А люди до сих пор вовсю гоняются за витаминами и бадами с железосодержащими добавками)
      medicalxpress.com/news/2020-11-trash-essential-brain-health.html

      1. Дмитрий Веремеенко

        Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

        У железа двоякая роль в головном мозге роль и пока, что перевесит — не известно

        1. Зинаида А.

          Дмитрий,не могли бы Вы написать статью про метотрексат.Он тоже имунодепресант, люди с ревматоидным артритом принимают его пожизненно. Полагаю, жизнь он сокращает существенно.

  2. Евгений

    Есть результаты тестов по обращению вспять саркопении у пожилых лиц — в экспериментах они наращивали мышечную массу. Внимание, ВОПРОС! Если саркопения является одним из пяти основных факторов риска заболеваемости и смертности у лиц старше 65 лет, замедлит ли это смертность, или будет «всего лишь» продление жизни за счёт «базового здоровья» (которого у этих людей на самом деле не было до вмешательства)?

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Это будет продление жизни за счет лучшего здоровья. Так как это никак не влияет на старение сосудов, что прежде всего нас и убивает.

Добавить комментарий для Дмитрий Веремеенко Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *


Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите