Первое долгосрочное РКИ рапамицина у пожилых не подтвердило его пользу для долголетия

Рапамицин долгое время рассматривался как потенциальное средство для продления жизни, однако накопленные данные остаются противоречивыми. Для пожилых людей ежедневный приём рапамицина может быть не только бесполезным, но и потенциально вредным. Это связано с тем, что рапамицин подавляет сигнальный путь mTORC1, который регулирует синтез мышечного белка и восстановление после физических нагрузок. Подавляя этот путь, рапамицин снижает способность организма восстанавливаться после тренировок и может ускорять потерю мышечной массы — особенно у пожилых людей, у которых часто уже присутствует саркопения. Аналогичный эффект наблюдается и у производных рапамицина, таких как эверолимус.

Чтобы снизить потенциальный вред, возникла гипотеза: если принимать рапамицин не ежедневно, а один раз в неделю в небольшой дозе — например, 5 мг, — это может принести пользу без побочных эффектов. Эту гипотезу решили проверить в первом долгосрочном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании — PEARL. В нём здоровые мужчины и женщины в возрасте от 50 до 85 лет в течение 48 недель получали либо 5 мг, либо 10 мг компаундированного рапамицина (с биодоступностью, примерно втрое ниже обычной), либо плацебо, один раз в неделю. Основной заранее заявленной целью исследования было снижение висцеральной жировой массы — этот показатель был выбран в качестве первичного клинического исхода и оценивался с помощью DXA-сканирования.
Однако по основному исходу рапамицин не показал никакого эффекта. Ни одна из дозировок не вызвала снижение висцерального жира. Значение p составило 0.942, ηp² = 0.001 — это означает полное отсутствие различий между группами. Гипотеза исследования не подтвердилась. Таким образом, исследование завершилось отрицательным результатом по главной цели, и это, скорее всего, объясняет, почему публикация итогов заняла так много времени.

Чтобы всё же показать положительный результат, авторы сосредоточили внимание на вторичных исходах.
Но вторичные исходы в клинических испытаниях не предназначены для доказательства эффективности, поскольку под них не рассчитывается статистическая мощность. Это означает высокий риск ошибки первого рода — когда случайный результат ошибочно принимается за настоящий эффект. Кроме того, в исследовании проводилось большое количество статистических тестов: по оценкам, не менее 40–50. Это требует применения поправки на множественные сравнения, иначе ложноположительные результаты становятся практически неизбежны. При использовании даже мягкой поправки Бонферрони (например, 0.05 / 6 = 0.0083 — если учитывать только шесть клинических исходов) большинство вторичных результатов утрачивают статистическую значимость.

Особое внимание авторы уделили якобы значимому увеличению мышечной массы (lean tissue mass) у женщин, принимавших 10 мг рапамицина в неделю. На первый взгляд, это может показаться обнадёживающим. Однако подробный анализ показывает, что даже в общей выборке всех женщин значения p составили 0.023 и 0.013 — что не проходит даже минимальную поправку на множественные сравнения. Более того, вся статистическая значимость в этом результате обусловлена исключительно группой из 8 женщин, получавших 10 мг. Именно эта малая подгруппа «тянет» эффект на себя, а разницы между группами 5 мг и плацебо не наблюдалось. Это крайне малая выборка и крайне низкая мощность анализа, что делает результат нестабильным и ненадёжным. В условиях малой выборки и отсутствия изначального расчёта мощности под этот исход вероятность случайного эффекта крайне высока. Такая ситуация — классический пример ошибки первого рода: наблюдается статистическая значимость, но только потому, что было проведено много тестов, и один из них дал «положительный» результат случайно. Вероятность этого резко возрастает при малых группах. В этом случае нельзя утверждать, что эффект существует — это может быть просто случайная находка, и её нужно проверять отдельно в мощных исследованиях, рассчитанных под этот конкретный исход.

Таким образом, утверждение авторов о доказанном увеличении мышечной массы у женщин не подтверждается строгими статистическими критериями. Оно не только не проходит поправку на множественные сравнения, но и основано на крайне малом числе участниц, без биохимических подтверждений и без воспроизводимости в других группах.

Единственный результат, который потенциально сохраняет статистическую значимость даже после поправки — это снижение боли по самооценке у женщин, получавших 10 мг рапамицина (p < 0.001). Однако и этот результат требует осторожной интерпретации: он получен в той же малой подгруппе женщин, и под него также не рассчитывалась мощность. Этот эффект можно рассматривать лишь как гипотезу, требующую проверки в дальнейшем.

В итоге, клиническое исследование PEARL не подтвердило эффективность рапамицина по основному заявленному клиническому исходу — снижению висцерального жира. Вторичные эффекты либо неустойчивы статистически, либо получены в малых выборках и не могут считаться надёжными. Несмотря на попытки авторов представить частные сигналы в благоприятном свете, исследование завершилось отрицательным результатом. Заявления об увеличении мышечной массы и других «плюсах» рапамицина пока остаются недоказанными и статистически неубедительными.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40188830/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24691032