Ключ к лечению и предупреждению рака печени.

Наиболее распространенными видами рака печени являются гепатоцеллюлярная карцинома (80% случаев) и холангиокарцинома. Менее распространенные типы: муцинозные кистозные неоплазмы и новообразования внутрипротоковых папиллярных желчевыводящих путей. Диагноз может быть подкреплен анализами крови (например, Альфа-фетопротеин + дес-гамма-карбоксипротромбин и др.), а также медицинской визуализацией с подтверждением биопсии ткани. Рак печени составляет 9% всех смертей от рака во всем мире. В 2015 году от рака печени умерли 810500 человек.

Причины рака печени

Основными причинами рака печени являются цирроз из-за гепатита В, гепатита С или алкоголя, а также неалкогольная жировая дистрофия печени.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25530442
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9658369

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы зависят от типа рака печени. При холангиокарциноме наблюдается потливость, желтуха, боли в животе, потеря веса и увеличение печени. Гепатоцеллюлярная карцинома сопровождается болями в животе, рвотой, анемией, болями в спине, желтухой, кожным зудом, потерей веса и лихорадкой. Нужно понимать, что на ранних стадиях опухоли никак себя не проявляют. А лечить нужно на ранней стадии. 

Профилактика

Профилактические меры включают в себя вакцинацию против гепатита В и лечения пациентов, инфицированных гепатитом B или C.

Ссылки на исследования:

• https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/485560
• www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/hep-b.html

Риск рака печени увеличивается до 10 раз при дефиците селена в крови.

Ссылка на исследование:

www.medicalnewstoday.com/articles/312692.php

Пациентам с хроническими болезнями печени нужно делать регулярное обследование на Альфа-фетопротеин — маркер возможного рака печени. Реакция Татаринова-Абелева остаётся единственным маркером при диагностике гепатоцеллюлярного рака печени. Это открытие внесено в Реестр открытий СССР Университетской Клиники Эссена в Германии альфа-фетопротеина 20%, а одновременное повышение и альфа-фетопротеина и дес-гамма-карбоксипротромбина - 55% случаев. В соответствии с международным протоколом обследование на Альфа-фетопротеин нужно проводить 4 раза в год, с периодичностью 1 раз в 3 месяца, среди пациентов с циррозами печени вирусной этиологии и 2 раза в год, с периодичностью 1 раз в 6 месяцев, среди пациентов с циррозами печени невирусной этиологии. Уровень Альфа-фетопротеина 200 нг/мл и выше является показанием к направлению пациента на Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) печени с болюсным контрастированием. Уровень Альфа-фетопротеина ниже 200 нг/мл + диффузные изменения ткани печени при УЗИ - показание на проведение последующего обследования в рамках скрининга через 3-6 месяцев.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23406785
• www.rcrz.kz/docs/clinic_protocol/2015/Хирургия/Онкология/Гепатоцеллюлярная%20карцинома.pdf

Исключить злоупотребление алкоголем.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27442501

Как показано на диаграмме слева (красным цветом), заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (рак печени) стремительно растет в США быстрее других видов рака, тогда как другие виды рака по большей части наоборот встречаются все реже. Это делает этот рак самым проблемным. В настоящее время накопилось много данных по клиническим исследованиям лекарств для таргетного лечения рака печени - воздействия на определенные изученные молекулярные механизмы. Далее в статье мы рассмотрим самые важные из них. А также рассмотрим, как можно воздействовать на эти молекулярные пути нетоксичными лекарствами, которые можно использовать для химиопрофилактики рака печени, а также для профилактики рецидива после операции и химиотерапии, для повышения эффективности лечения.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26054909
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29050983
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29045226

Снижение перегрузки печени железом. Дело в том, что железо повышает окислительный стресс и повреждение ДНК. Железо способствует образованию гидроксильных радикалов, в результате реакции пероксида водорода с ионами железа, что впоследствии повреждает молекулы ДНК и РНК, что можно определить по маркеру 8-oxoGuo в моче, либо по маркеру 8 oxo-DGsn. Маркер 8-oxoGuo повышается в моче у пациентов с генетически обусловленным высоким железом в крови, что было определено в результате Менделевской рандомизации. Менделевская рандомизация — метод который используется в эпидемиологии, когда причинность выводится из связей между генетическими вариациями, модифицирующими изменяемый фактор риска, и заболеванием. Также взаимосвязь повышенного ферритина (железа) в крови с повышенным уровнем повреждения РНК по маркеру 8-oxoGuo в моче была показана на мышах, ткани которых подвергались воздействию сульфата железа. В исследованиях на мышах показали, что маркер повреждения РНК монотонно растет вместе с ростом уровня ферритина в крови. И это можно было предотвратить железохелатирующей терапией. И действительно кровопускание является эффективным методом против перегрузки печени железом у пациентов с гепатитом и с неалкогольной жировой дистрофии печени.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29157668
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24112394

Избегать ожирения, сахарного диабета.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25129328
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12711737

А уменьшение уровня интерлейкина-6 в плазме крови всего на 1пг/мл снижает риск рака печени на 12%.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26096712

2016 год, Университет Цзилинь, Китай. Исследование показало, что окислительное повреждение ДНК печени, в сочетании с фиброзом, являются признанными факторами риска развития Гепатоцеллюлярной карциномы. А значит важно защитить печень от окислительного стресса - лучше не антиоксидантами, а митогорметинами. Добавка митогорметина сульфорафана в пищу улучшает функцию печени при печёночной недостаточности за счет снижения окислительного стресса. Как можно увидеть на графике слева (по данным Токайского Университета, Япония от 2015 года), сульфорафан из брокколи одновременно улучшает маркер здоровья печени АЛТ и маркер повреждения ДНК клеток печени от окислительного стресса 8-ОНdg (о маркере повреждения ДНК). Для этого можно съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957239
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26604653
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25439027

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости (обязательно с контрастированием!!!) — диагностика рака поджелудочной железы и печени (как часто — 1 раз в 3 года после 40 лет). В соответствии с международным протоколом УЗИ печени, а лучше МСКТ печени нужно проводить 4 раза в год с периодичностью 1 раз в 3 месяца среди пациентов с циррозами печени вирусной этиологии и 2 раза в год с периодичностью 1 раз в 6 месяцев среди пациентов с циррозами печени невирусной этиологии. При объемном образовании печени при УЗИ или МСКТ пациент направляется на тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем КТ.

Ссылка на международный протокол лечения:

• www.rcrz.kz/docs/clinic_protocol/2015/Хирургия/Онкология/Гепатоцеллюлярная%20карцинома.pdf

RTKs плюс химиотерапия

Рецепторы тирозин киназ (RTKs) - это высокоспецифичные рецепторы клеточной поверхности для многих полипептидных факторов роста, цитокинов и гормонов.  

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074939
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

На сегодняшний день терапевтическая стратегия действия на RTKs совместно с химиотерапией для лечения гепатоцеллюлярной карциномы наиболее эффективно себя показала во второй фазе клинического исследования на примере сорафениба совместно с доксорубицином. Доксорубицин (60 мг/м2) плюс сорафениб (400 мг дважды в день).

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074939
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Университет Джона Хопкинса, 2013 год, США. При раке легких, метформин снизил на 40% фосфолирование  RTKs в тканях легких мышей независимым от АМПК и ИФР-1 способом. Дозировка метформина в переводе на человеческую - примерно 250 мг на 10 кг веса тела (для человека 80 кг - 2000 мг метформина в сутки). Поглощение метформина было в печени в 4 раза выше, чем в легких. Предполагается, что подавление активации РТКs метформином в легких происходит преимущественно косвенно через системный эффект.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23771523

Это, конечно, не в тканях печени (предыдущее исследование). Но тем не менее, метформин можно проверить на подавление фосфолирования RTKs и в печени. Тем более, что мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени. 

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27494848

Кроме того для защиты от окислительного стресса эффективность большую, чем витамин Е, показывает метформин (агонист АМПК) за счет эффекта митогормезиса. В том числе мета-анализ лечения сахарного диабета метформином обнаружил, что применение метформина может привести к снижению частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы на 50%.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957239

Терапия антителами подавляющими ангиогенез совместно с химиотерапией.

Клональные антитела, нацеленные на лиганды или рецепторы, влияющие на ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов, питающих опухоль), широко применяются для лечения различных видов рака. Ведь ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов) является одним из важнейших факторов возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы. Также терапия клональными антителами гепатоцеллюлярной карциномы показала хорошие перспективы. Однако в одиночку терапия клональными антителами недостаточно эффективна. Однако моноклональное антитело бевацизумаб в лечении гепатоцеллюлярной карциномы было малоэффективным в отличии от лечения других опухолей. Однако совместное применение бевацизумаба с химиотерапией может быть эффективнее, чем лечение отдельно одной химиотерапией. Например, GEMOX-B таблетки, содержащие гемцитабин, оксалиплатин, и бевацизумаб продемонстрировали умеренную противоопухолевую активность и хорошую переносимость у пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой. Другие схемы комбинированной терапии, такие как капецитабин плюс бевацизумаб с или без оксалиплатина, также были проверены, а результаты были аналогичные как и GEMOX-B.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Мелатонин потенциально мощное средство для лечения рака печени, которое проверено на крысах, но его ещё нужно проверять на людях, но совместно с другими средствами он может усилить апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени. Однако мелатонин не нужно применять одновременно с метформином и с брокколи, так как тогда метформин и брокколи будут неэффективными.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656265
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22074586

Рост гепатоцеллюлярной карциномы опирается на ангиогенез через сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). Мелатонин, основной гормон, который вырабатывается в шишковидной железе, может оказывать антипролиферативное, антиангиогенное и антиметастатическое действие в раковых клетках печени мышей и человека при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, путем мощного вмешательства в активацию транскрипции генов vegf, Такие же результаты были показаны в исследовании от Отдел Радиационной Онкологической Больницы (Италия) в 2001 году с участием 20 пациентов с метастатическим раком печени. Пациенты получали мелатонин перорально по 20 мг/сутки вечером в течение, как минимум, 2 месяцев. 

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27347130
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11335879

Мелатонин во многих исследованиях показывал улучшение маркеров и функции печени. А также мелатонин потенциальное средство, которое у крыс усиливает апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656265
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22074586

2018 год, Университет Провинции Шаньдун (Китай). Метформин в сочетании с куркумином подавляет рост (сильнее чем метформин или куркумин по отдельности), подавляет метастазирование и ангиогенез гепатоцеллюлярной карциномы в клеточных культурах и в мышиной модели ксенотрансплантанта. Эти эффекты были связаны с подавлением экспрессии MMP2/9, vegf и vegfr-2, ап регулирование PTEN, Р53 и подавление сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR/NF-κB и EGFR/STAT3. Примерная дозировка в эквиваленте для людей: метформин 150 мг на 10 кг веса тела в сутки (для человека 80 кг - 1200 мг в сутки), куркумин 60 мг на 10 кг веса тела в сутки (для человека 80 кг - 480 мг в сутки).

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28833603
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25326336

Мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени. Из 11 исследований, вошедших в мета-анализ, 8 показали преимущество в выживании.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27494848

Также по данным 2016 года от Национального Института Рака, метформин усиливает терапию сорафенибом при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Метформин в дополнении к сорафенибу вызывал значительное снижение жизнеспособных раковых клеток по сравнению с лечением сорафенибом в одиночку только после 48 часов лечения в пробирке. Данное исследование раскрывает возможное действие метформина, которое вполне возможно покажет себя эффективно в клинических испытаниях. Тем более, что оба препарата в одиночку подавляют рост раковых опухолей в исследованиях на людях - пусть и сорафениб делает это гораздо лучше. Но вместе их потенциал выглядит более мощно.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4911882

Медицинский Университет Нара, Япония, 2003, 2005 годы. Комплексное лечение интерфероном бета и периндоприлом (лекарства для нормализации артериального давления группы иАПФ) в дозировках, применимых для людей (по аналогии),  может подавлять ангиогенез и сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf) в гепатоцеллюлярной карциноме у мышей. Оба препарата широко применяются в клинической практике и доступны для применения. Лекарства вводили в дозах: периндоприл ежедневно, а интерферон бета 1 х 10 (4) МЕ 2 раза в неделю - для мышей. Как мы видим на графике слева, по отдельности интерферон и периндоприл незначительно замедляли рост опухоли печени. Однако вместе они полностью заблокировали рост опухоли у мышей на протяжении 21 дня наблюдения, начиная с 14 дня. Такое же исследование было проведено и на крысах этими же учеными в 2005 году. Это может быть перспективной стратегией лечения гепатоцеллюлярной карциномы у людей. 

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16101147

Периндоприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) подавляет рак печени — гепатоцеллюлярную карциному. Противоопухолевая активность периндоприла, кажется, не зависит от снижающих давление механизмов, поскольку ни лозартан, ни кандесартан, даже при более высоких дозах не могут подавлять развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Учитывая тот факт, что периндоприл практически показывает отсутствие цитотоксичности и обычно хорошо переносится, то это перспективный препарат против рака печени, который после клинических испытаний могут в будущем назначать врачи, именно, от рака.

Ссылки, где можно почитать исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309359
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984065
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18840010

Следует отметить, что в исследованиях на мышах терапия рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) периндоприлом показывает очень сильный синергизм при совместном применении с витамином К2. А при совместном применении периндоприла с интерферон-бета эффект еще сильнее.

Ссылки, где можно почитать исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15826718

Пять рандомизированных контролируемых испытаний оценивали профилактическую эффективность витамина К2 (менатетренон) на рецидив рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Витамин К2 улучшил выживаемость пациентов  с раком печени в течение 1-го года болезни. Доза витамина К2 в исследовании варьировалась от 45 мкг до 90 мкг в сутки.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23191943

Учитывая такие интересные данные по витамину К2 (менатетренон) и предыдущие данные по применению периндоприла и интерферона, японские ученые из Медицинского Университета Нара, Япония в 2009 году, решили проверить совместное использование этих средств в исследованиях на людях. В исследовании участвовали 87 пациентов с диагнозом гепатоцеллюлярная карцинома. В данном исследовании после лечебной терапии рака печени использовали особую форму витамина К2 (menatetrenone) 45 мг/сут и периндоприл 4 мг/сут. Курс длился в течение 36-48 месяцев. Данное исследование показало, что комбинированное лечение витамином К2 и периндоприлом заметно затормозило (примерно в 2 раза - см. график) рецидив развития гепатоцеллюлярной карциномы (на графике: контроль G1, а комбинация - G2), а также снизило в сыворотке крови сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). Также был подавлен маркер рака печени Альфа-фетопротеин. Отдельное применение периндоприла показало гораздо меньшую эффективность, а отдельное применение витамина К2 вообще не было эффективным.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19501932

2011 год, Университет Короля Сауда, Саудовская Аравия. В исследованиях у крыс вистар было индуцировано предраковое состояние печени. И также была подтверждена эффективность периндоприла в подавлении многих маркеров рака, в том числе сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf)

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21699905

В 2011 году ученые из Медицинского Университета Нара, Япония, решили проверить совместное использование периндоприла (4 мг в сутки) и аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) для лечения гепатоцеллюлярной карциномы у людей (рандомизированное контролируемое исследование) после радикальной терапии с целью снижения риска рецидива. Наблюдение проводилось 48 месяцев. Отдельно периндоприл и отдельно BCAA не оказали значительного эффекта. Вместе они снизили риск рецидива, а также снизили сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). 

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21874260

2013 год, Медицинский Колледж Асахикавы, Япония. У крыс была искусственно вызвана неалкогольная жировая дистрофия печени, которая в 54,6% случаев переходила в цирроз печени и рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Однако в другой группе крыс, которым также пытались индуцировать рак, но кормили телмисартаном, рак печени не развивался. Телмисартан предупредил рак печени у крыс. Телмисартан снизил у крыс маркер разрушения ДНК 8-OHdG, а также сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf).

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22886508

Подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей

Концепция взаимного торможения нескольких целей была предложена в попытке усилить противоопухолевое действие, так как преимущества таргетной терапии оказалось недостаточно. Итак, основные мишени для совместного торможения развития гепатоцеллюлярной карциномы (см. рисунок слева). 

Все чаще исследования показывают,  что опухоль неоднородна. И разные ее участки отвечают на разные воздействия. Кроме того, применяя метод следующего поколения секвенирования (ngs) polyclonality, было получено подтверждение, что гепатоцеллюлярная карцинома нуждается, при лечении, в воздействии на многие мишени, так как опухоль часто развивается при совместной активации нескольких независимых механизмов. По этой причине стратегия подавления только одной цели заранее обречена на низкую эффективность. Здесь мы классифицируем стратегию многоцелевого воздействия на две: 1. подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей, блокирующих опухоль на уровне рецепторов факторов роста и 2. Подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей, блокирующих опухоль на уровне нисходящих путей.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей, блокирующих опухоль на уровне рецепторов факторов роста

Мишени на уровне рецепторов факторов роста включают:

• Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) - применяют ингибиторы VEGFR
• Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)
• С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET)
• Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) - применяют индукторы FGFR
• Сигнальный путь Wnt — сигнальный путь, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей
• Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta) - белок, который контролирует пролиферацию и клеточную дифференцировку.
• HER2 - мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста EGFR/ErbB, кодируемый геном человека ERBB2. Амплификация или повышенная экспрессия гена HER2 играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых агрессивных типов рака.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Клинические исследования показали высокую эффективность для лечения гепатоцеллюлярной карциномы применения бевацизумабом совместно с эрлотинибом, которые воздействуют сразу на HER-2, VEGFR, PDGFR, FGFR, EGF.

Ингибирование c-MET

Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб подавляет С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET) в модели рака толстой кишки в дозировке, эквивалентной той, которой можно добиваться в клинической практике у людей.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18281498

Конечно это не рак печени. Но в модели рака печени целекоксиб не проверялся на ингибирование именно c-MET. Дело в том, что гепатоцеллюлярная карцинома показывает устойчивость к лечению самым эффективным из известных препаратов - к сорафенибу, если она сопровождается повышением экспрессии c-MET. И поэтому совместное применение сорафениба с ингибиторами c-MET может помочь преодолеть сопротивление опухоли печени к лечению сорафенибом и сделать терапию эффективной. Если это так, то по идее совместное применение сорафениба с целекоксибом должно быть эффективно. И действительно - это, как показывают исследования, эффективно. В 2013 году учеными из Клиники Раком Фукуока, Япония было показано, что сочетание целекоксиба и сорафениба синергически ингибируют клетки гепатоцеллюлярной карциномы в пробирке. При чем даже, когда сорафениб используется в низких дозах, позволяющих снизить токсичность терапии. На рисунке слева индукция апоптоза (самоуничтожения) культур клеток рака HepG2 и Huh7 при обработке клеток сорафенибом и целекоксибом в одиночку или в сочетаниях. Однако использовать целекоксиб для профилактики рака не стоит из-за риска сердечно-сосудистых заболеваний при очень длительном использовании. Но когда рак есть, то эта терапия оправдана. Также в 2014 году Национальный Университет Сунь Ят-Сен (Тайвань) показал в исследовании, что 60 дневное лечение целекоксибом улучшает выживание крыс с раком печени (см. график слева). Такие же данные были получены в 2013 году в Институте Биомедицины и Молекулярной Иммунологии Альберто Монроя (Италия).

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23564777
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24721996
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24591842
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23776502

2015 год, Центральный Южный Университет, Чанша, Китай и Университет Флориды, США. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) избыточно экспрессируется в гепатоцеллюлярной карциноме. Ученые стремились выявить совокупное влияние целекоксиба (ингибитора ЦОГ-2) и интерферона альфа в пробирке и в естественных условиях у мышей с ксенотрансплантацией опухолевых клеток HLCZ01. Лечения с целекоксибом и интерфероном альфа синергически подавляют пролиферацию клеток рака печени в зависимости от дозы и времени воздействия. В этом же 2015 году в Сычуаньском Университете (Китай), было показано, что комплексное лечение целекоксибом (в таблетках) и ланреотида (внутримышечно) у людей с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой может быть эффективно. В июле 2008 года 49-летний мужчина был госпитализирован в больницу с жалобой на боль в правой части животе в течение трех месяцев. У мужчины была 15-летняя история хронического гепатита В и 20-летняя история алкоголизма. После обследования у него была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома. Пациенту давали целекоксиб и внутримышечно кололи ланреотид. Через год лечения масса опухоли сократилась с 12.6×9.1 см до 4.7×3.8 см - в 3 раза. Этот результат был более впечатляющим, чем применение сорафениба, бевацизумаба. Пациента лечили: целекоксибом 200 мг (2 раза в сутки первые 3 месяца и 1 раза в сутки далее), ланреотид внутримышечно 40 мг ежемесячно. Также пациенту делали курсы транскатетерной артериальной химиоэмболизации каждые 2-3 месяца, которые улучшают выживание при неоперабельных опухолях печени. Через 4 года лечения опухоль стала минимальной (см. снимки).

Данная терапия имеет большой потенциал для будущего клинического исследования. 

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25724899
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554780
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25746137

2014 год, Китай, Университета Тяньцзинь. Данное исследование было проведено с целью изучения воздействия доксициклина на время выживания мышей с гепатоцеллюлярной карциномой и скорость роста опухоли. Как видно на графике, мышки с доксициклином намного меньше умирали от рака печени (человеческая опухоль, которую вживили в мышек), а опухоль печени развивалась на 43,39% медленнее. Как показывают исследователи, это происходило из-за того, что доксициклин подавляет фактор мезенхимально-эпителиального перехода (MET) в раковой опухоли печени.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277383

2015 год, Международный Университет, Каир. Доксициклин имеет противоопухолевую эффективность, как ингибитор матриксных металлопротеиназ-9 (ММП-9). Крыс с опухолью печени лечили доксициклином 16 недель с использованием дозировки 5 мг/кг (для человека весом 80 кг - это примерно 40 мг доксициклина в сутки). Дозировка 40 мг доксициклина медленного высвобождения (Periostat(®)) с 2006 года одобрен FDA в США в дозе 40 мг для лечения хронических воспалительных заболеваний кожи, розацеа и пародонтита, как препарат с высоким профилем безопасности при приёме в течение длительного времени (годами). Доксициклин в настоящее время является единственным одобренным FDA США ингибитором матриксных металлопротеиназ — в том числе ингибитором коллагеназы. Минидозы доксициклина до 50 мг в сутки безопасны и не влияют на микрофлору человека.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25999065

Ингибирование TGF-beta

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-beta) является фактором, обуславливающим сопротивление гепатоцеллюлярной карциномы лечению сорафенибом, Индукция TGF-beta снижает цитотоксичность клеток рака гепатоцеллюлярной карциномы от сорафениба на 15-54%. В 2014 году ученые из Университета Ниигата (Япония) исследовали ингибитор TGF-beta вальпроевую кислоту для лечения совместно с сорафенибом. Вальпроевая кислота позволила обойти сопротивление опухоли лечению, индуцированное TGF-beta.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24817927

В 2016 году Центральный Южный Университет (Китай) показал, что сульфорафан из брокколи способен подавлять TGF-beta и вызывать апоптоз гепатоцеллюлярной карциномы в модели гепатоцеллюлярной карциномы и в естественных условиях на мышах с ксенотрансплантантами. Интересно (см. график), что антиоксидант ацетилцистеин (АЦЦ) и сам не действовал на опухоль и отменял действие сульфорафана при совместном применении, потому, что АЦЦ антиоксидант, а сульфорафан митогорметин - они конфликтуют друг с другом. Для того, чтобы получить подобный эффект для людей, предположительно нужно употреблять в пищу 200 грамм сырой брокколи в сутки.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26935987

Ингибирование Wnt

2015 год, Испания, Университетская Больница Вальме. Сигнальный путь Wnt/β-катенин имеет тесную связь с раком. Мутации в β-catenin, которые активизируют сигнальный путь wnt, происходят в одной трети всех опухолей. И часто нарушает чувствительность рака к химиотерапии. Накопление β-катенина активирует транскрипцию нескольких генов, связанных с дифференцировкой клеток и пролиферацией. Исследования показали, что экспрессия β-катенина была выше в раковых клетках гепатоцеллюлярной карциномы в сравнении с клетками здоровых тканей печени. Таким образом wnt-1 - это фактор, который помогает клеткам рака печени выживать. Метформин, через АМПК, снижает уровень β-катенина и приводит к подавлению сигнального пути wnt/β-катенин в раковых клетках печени.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4450187
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21501658

2006 год, США, Университет Питсбурга. Целекоксиб не годится для профилактики рака, так как может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, как уже было показано выше. Также целекоксиб оказывает влияние на сигнальный путь Wnt/β-катенин. Целекоксиб при высоких дозах влияет на белок β-катенин, вызывая его деградацию, сокращая пролиферацию и выживание клеток раковой опухоли гепатоцеллюлярной карциномы.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17275129

Подавление рака печени, воздействуя на цели, блокирующие опухоль на нижнем уровне

Часто гепатоцеллюлярная карцинома имеет устойчивость к лечению сорафенибом из-за гиперактивации сигнальных путей RAS/RAF/MEK/ERK или/и PI3K/Akt/mTOR. Доклинические исследования показывают, что комбинированное блокирование этих путей, совместно с лечением сорафенибом, повышает эффективность терапии. Так была показана эффективность применения комбинации ингибитора МЕК рефаметиниба и сорафениба для азиатских пациентов. Предварительные исследования показывают большую эффективность блокирования одновременно пути RAS/RAF/MEK/ERK и пути PI3K/Akt/mTOR. И хотя стратегия двойной блокады на нижней линии сразу двух путей выглядит очень заманчиво, все же существующие средства для этой блокады пока слишком токсичны, что делает малодоступной такую стратегию. Нужно искать новые ингибиторы на уровне этих двух путей.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Ингибирование МЕК и mTOR

2015 год, Испания, Университетская больница Вальме. Метформин через AMPK и статины показывают противоопухолевые эффекты, модифицируя несколько сигнальных путей (см. рисунок): 

• RAS/RAF/MEK/ERK
• PI3K/AKT/mTOR
• Wnt/β-catenin

Пациенты, с метаболическим синдромом и сахарным диабетом болеют чаще гепатоцеллюлярной карциномой, чем здоровые люди. Поэтому лекарство от сахарного диабета - метформин и статины были рассмотрены для химиопрофилактики рака печени у людей данной категории. В настоящее время уже известно из наблюдательных исследований, что метформин и статины уменьшают риск гепатоцеллюлярной карциномы до 50% и 60% соответственно. Учитывая то, что метформин и статины снижают риск рака печени в наблюдательных исследованиях, а также воздействуют на важные сигнальные пути для лечения и профилактики рака печени, клинические исследования оправданы.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26052399

Мета-анализ от Нью-Йоркского Университета (США) с участием 90 056 пациентов, включающий 14 РКИ, показал, что статины снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, от рака во всех возрастных группах. А липофильные статины (флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин) уменьшают риск смерти от рака легких на 11-20%.  

Ссылки на исследования:

• http://diabetesinsider.com/study-finds-statins-help-reduce-lung-cancer-risk/39189
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16214597
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19014834

Мета-анализ 2016 года показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных с раком печени.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27494848

Другие средства лечения рака печени

Аспирин и пропранолол

Трикарбоновых кислот-связывающий белок, также известный как CREBBP. Транскрипционный коактиватор. Аспирин у мышей подавляет CREBBP в раке печени. Ежедневное употребление низких доз аспирина с интерфероном альфа (как показано на рисунке) вызывало уменьшение размеров опухоли печени у мышей значительно сильнее, чем от лечения аспирином или интерфероном альфа по отдельности. Таким образом аспирин вместе с интерфероном альфа может быть перспективной терапией для лечения людей в будущих клинических исследованиях.

Пропранолол мощно подавляет CREBBP. β2-адренорецепторы находятся главным образом в легких, в желудочно-кишечном тракте, печени, матке, в гладких мышцах сосудов, а также в скелетных мышцах. Пропранолол блокирует β2-адренорецепторы и показывает в исследованиях значимое снижение заболеваемости раком печени у пациентов с циррозом печени последней стадии.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988078
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22869451

Но теперь вернемся к аспирину. 2012 год. Национальный институт рака и Национальный институт здоровья, США. На основе анализа ретроспективных исследований с общей численностью 300504 человек в возрасте от 50 до 71 лет был сделан вывод, что использование аспирина было связано с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Данные были рассчитаны с поправкой на возраст, пол, курение, расу, употребление алкоголя, диабет, индекс массы тела. Также на клеточных культурах в 2016 году в исследовании от Университета Сычуань (Китай) было показано, что комбинация аспирина и сорафениба приводит к гораздо большей гибели клеток гепатоцеллюлярной карциномы у мышей. На рисунке слева показаны результаты двух независимых экспериментов. Видно, что на первом графике даже самое эффективное из известных лекарств от гепатоцеллюлярной карциномы не давало результата, как и аспирин. На втором графике на пролиферацию клеток влияли и аспирин, и, еще сильнее, сорафениб. Однако, лечение одновременно и аспирином, и сорафенибом показывает в обоих случаях значительный результат. К сожалению в клинических испытаниях на людях так может и не работать. Но учитывая данные по снижению риска заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой у людей, можно предположить, что такая стратегия окажется эффективной.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197492
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26918349

Кофе

Потребление кофе было связано со снижением риска рака печени.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934579
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406107

Витамин Д3

Витамин Д3 нужен для профилактики рака печени. По данным Университета Гете (Германия) от 2014 года и от Университета Джонса Хопкинса (США), при дефиците витамина Д в анализах крови рак печени развивается намного быстрее, а прогноз на выживание значительно хуже. Китайские ученые из Сианьского Транспортного Университета в 2013 году показали, что усиленный рост опухоли печени связан с повышенным уровнем провоспалительного цитокина интерлейкина-6, которые тем выше, чем ниже уровень Витамин 25(OH)D в анализах крови. На рисунке слева видно, что чем выше уровень витамина Д в крови, тем ниже интерлейкина-6, медленнее развивается опухоль печени. Также на рисунке на примере пробирок видно, как меньше клеток рака печени, если добавить в опухоль витамин д. Далее на самом нижнем рисунке видно, что чем ниже уровень витамина 25(OH)D в анализах крови, тем меньше пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой выживают. 

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684435
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23992309
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451003

Кроме того, как мы говорили ранее, жировая дистрофия печени, вирусный гепатит печени и цирроз печени - это самые главные факторы развития рака печени. И важно, что витамин Д3 лечит жировую дистрофию печени, алкогольные заболевания печени, а дефицит витамина 25(OH)D в крови связан с циррозом печени. Недавнее исследование показало, что достаточный 25(OH)D в анализах крови может подавлять вирус гепатита С.

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855296

Фиброз печени - это процесс, приводящий к циррозу. Дефицит витамина D распространен у больных с тяжелым фиброзом печени. Биологически активный витамин Д подавляет образование коллагена в печени. Коррекция дефицита 25(OH)D в анализах крови у пациентов с хронической болезнью печени является потенциальной терапией для подавления прогрессирования фиброза печени.

Ссылка на исследование:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886

Таурин

Аминокислота таурин обладает профилактическим, а также терапевтическим действием против поражения печени лекарствами (в частности противогрибковыми препаратами или парацетамолом), алкоголем и др. Кроме того таурин вызывает апоптоз (самоуничтожение) человеческих клеток рака печении, правда пока только в пробирке, на людях исследования не проводились. 

Ссылки на исследования:

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26170934
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918604
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20166895

Выводы - тактика профилактики рака печени, а также профилактики повторных рецидивов после операции в дополнении к традиционному лечению - строго только с разрешения врача- онколога.

1. Вакцинация против гепатита В и лечение пациентов, инфицированных гепатитом B или C.
2. Предупреждение и лечение неалкогольной жировой дистрофии печени.
3. Избегать чрезмерного, да и вообще, регулярного употребления алкоголя.
4. Лечение и профилактика возможного цирроза печени.
5. Сдать анализ на селен. Если есть дефицит селена в крови, то компенсировать селен. Но просто так селен не употреблять. Его избыток тоже вреден.
6. Пациентам с хроническими болезнями печени нужно делать регулярное обследование на Альфа-фетопротеин — маркер возможного рака печени. В соответствии с международным протоколом обследование на Альфа-фетопротеин нужно проводить 4 раза в год, с периодичностью 1 раз в 3 месяца, среди пациентов с циррозами печени вирусной этиологии и 2 раза в год, с периодичностью 1 раз в 6 месяцев, среди пациентов с циррозами печени невирусной этиологии. Уровень Альфа-фетопротеина 200 нг/мл и выше является показанием к направлению пациента на Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) печени с болюсным контрастированием. Уровень Альфа-фетопротеина ниже 200 нг/мл + диффузные изменения ткани печени при УЗИ - показание на проведение последующего обследования в рамках скрининга через 3-6 месяцев.
7. Снижение перегрузки печени железом - следить за тем, чтобы ферритин в крови не был выше нормы. 
8. Избегать ожирения, сахарного диабета.
9. А уменьшение уровня интерлейкина-6 в плазме крови всего на 1пг/мл снижает риск рака печени на 12%. Следить, чтобы интерлейкин-6 в крови был в норме.
10. Следить за тем, чтобы маркер разрушение ДНК 8 oxo-DGsn не повышался в динамике наблюдения.
11. Скрининг (см. список ниже) проводится среди пациентов в группах риска: Группа высокого риска: вирусные гепатиты, циррозы печени невирусной этиологии (каждые 6 месяцев); Группа очень высокого риска: циррозы печени вирусной этиологии (каждые 3 месяца).

• Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов
• Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ, билирубин и фракции, альбумин, щелочная фосфатаза, ГГТП, холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин)
• Непрямая эластография печени (при отсутствии очевидных признаков цирроза печени)
• Общий анализ мочи
• Копрограмма
• Малодозовая КТ грудной клетки

Следующие Варианты "Профилактика лекарственными препаратами и другими средствами" - только для пациентов с раком печени и только с разрешения врача - онколога.

Здоровым людям см. ПЛАН АНТИСТАРЕНИЯ

Вариант №1: сахарный диабет 2 типа (или есть лишний вес — ИМТ более 25), повышенное артериальное давление (выше 120/80) — не использовать без разрешения врача!!!

1. 1. • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); ундевит 1 драже, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мг, сульфорафан из брокколи - съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины - если врач посчитает нужным.
      • Днём: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности); витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл); литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день); витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
      • Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу)
      • Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.

Вариант №2: сахарный диабет 2 типа (или есть лишний вес — ИМТ более 25), нормальное артериальное давление (110/70 или 120/80) — не использовать без разрешения врача!!!

• Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя.  Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мг, сульфорафан из брокколи - съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины - если врач посчитает нужным.
• Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
• Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.

Вариант №3: сахарного диабета нет и, вес тела в норме (ИМТ от 18 до 24), повышенное артериальное давление (выше 120/80) — не использовать без разрешения врача!!!

• Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мг (только курсами - месяц через месяц), сульфорафан из брокколи - съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины - если врач посчитает нужным.
• Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
• Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу). 
• Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.

Вариант №4: сахарного диабета нет, и вес тела в норме (ИМТ от 19 до 24), нормальное артериальное давление или пониженное (120/80 и ниже) — не использовать без разрешения врача!!!

• Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), до 65 лет (не старше) аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя. Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), L-лизин 620 мг, сульфорафан из брокколи - съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки
• Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), витамин К2 (МК-7) 300 мкг 
• Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

1. Метформин - самое изученное и надёжное лекарство от старости.
2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
6. Фолаты для предупреждения раннего старения
7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.