Наука на пути к победе над старением

Все чаще звучат заявления, что скоро ученые разработают лекарства, способные убивать стареющие клетки, а мы сможем замедлить старение. Но так ли это, давайте разбираться.

Старение клеток сопровождается прекращением их деления. С возрастом число стареющих клеток растет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838]. Исследования показывают, что физические упражнения и исключение чрезмерного потребления калорий предотвращают преждевременное накопление стареющих клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983960, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27518560]. В то же время чем дольше живут животные, тем больше их клетки склонны к старению для защиты от мутаций [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098949]. В настоящий момент известна и вредная, и парадоксально полезная роль стареющих клеток в организме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374361]. Так, например, стареющие клетки могут не только способствовать фиброзу, но и тормозить фиброз тканей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18724938]. Удаление стареющих клеток у мышей увеличило их медианную продолжительность жизни на 18% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26840489], но не влияло на скорость их старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638422]. 

Вы, вероятно, мне возразите, что, а вдруг. А вдруг все же можно и с помощью здорового образа жизни снизить скорость накопления старых клеток, но также и еще больше снизить, применяя генную терапию или сенолитики (лекарства убивающие старые клетки), применяемые дополнительно к здоровому образу жизни, и вообще поубивать все старые клетки, какие только можно. Однако недавние исследования (спасибо за ссылку Одинокову Денису) описали полезную роль стареющих клеток, что ставит вопрос об их роли. У эмбрионов старые клетки необходимы для заживления ран. Также стареющие клетки могут защищать печень и сосуды от фиброза, берут на себя 90% роли очистки организма от вирусов, поглощают "плохой" холестерина ЛПНП, контролируя сердечно-сосудистый риск и смертность от всех причин, компенсируют в печени утраченную с возрастом функцию очистки. Может даже оказаться, что удалять стареющие клетки - это хуже, чем оставлять их накапливаться [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485135], как было показано в статье, опубликованной Институтом Research on Cancer and Aging of Nice (Франция). Главный автор данной статьи Laurent Grosse продемонстрировал, что удаление стареющих клеток может, в сущности, наоборот ускорить старение из-за интоксикации и фиброза в печени, нарушения барьеров в кровеносных сосудах. Так было показано, что удаленные старые клетки кровеносных сосудов не заменяются новыми, а вместо этого активируется фиброз сосудов. 

На рисунке - Синъя Яманака в лаборатории.

Человек живет до 100 лет, а потом умирает. Многие и до 100 не доживают. Но некоторые по счастливой случайности доживают до 101-120 лет. А что, если омолодить клетки самого пожилого человека? Мы знаем, что количество стволовых клеток у супердолгожителей ничтожно мало. А что, если увеличить количество стволовых клеток самых старых людей? И оказывается это вполне возможно. Американская биотехнологическая компания, разрабатывающая подходы к человеческому долголетию, основанная в 2017 году Майклом Вестом, как филиал компании BioTimeen, под руководством Jieun Lee омолодила клетки (B-лимфобласты) 114-летнего человека, используя факторы транскрипции Яманаки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32115145]. Донорские клетки 114-летней женщины были успешно перепрограммированы в плюрипотентные с использованием 4 факторов транскрипции (Oct4, Klf4, Sox2, c-Myc) с эффективностью, сопоставимой с аналогичными клетками 43-летнего здорового донора. Более того, клетки, как 43-летнего, так и 114-летнего человека после перепрограммирования показали удлинение длины теломер близкой к длине теломер (концевых участков хромосом) у эмбриона - почти как у новорожденных. Однако, разница заключалась в том, что только 1 из 3-х перепрограммированных клеток 114-летнего человека сбросила длину теломер до эмбрионального уровня. Эти данные указывают на то, что экстремальный возраст не является абсолютным препятствием для перепрограммирования с восстановлением длины теломер. И кажется - вот она победа. Но не все так просто.

К сожалению, как показывают исследования на животных, такие фокусы проходят только с клетками, но не с организмом животного. Клетки животных омолаживали многократно. А животных нет. Так команда Хуана Исписуа Бельмонте, используя факторы Яманаки, пыталась перепрограммировать клетки целого организма и омолодить животных. Удалось продлить жизнь на 40% короткоживущим, больным прогерией мышам, которые из-за болезни живут всего 5 месяцев вместо положенных 3-х лет [ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5679279]. Однако, хоть жизнь и продлили, но только за счет улучшения здоровья, не изменяя скорости старения, как показали канадские ученые из Университета Макгилла [genetics.org/content/204/3/905]. 

Важно понимать, что прогерия - это не старение «Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare lethal genetic disorder characterized by symptoms reminiscent of accelerated aging.» The major underlying genetic cause is a substitution mutation in the gene coding for lamin A, causing the production of a toxic isoform called progerin [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30778240]. И мыши при прогерии умирают от голода и кахексии, а не от старения. Кормление мышей с прогерией высокожирной диетой почти удваивает продолжительность жизни, что является наибольшим увеличением продолжительности жизни, зарегистрированным у мышей с прогерией [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30548460]. То есть какая-то диета не оставила и шансов в соревновании с перепрограммированием факторами Яманаки.

На рисунке - внеклеточный матрикс.

Чего же не хватает животным в отличии от клеток, чтобы повлиять на их старение? Дело в том, что организм состоит в меньшей степени из клеток и в большей степени из среды, окружающей клетки, которая называется внеклеточным матриксом, который тоже стареет. Более жесткий внеклеточный матрикс передает сигналы клеткам, заставляя их приобретать стареющий фенотип [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29732402], [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31468004], не позволяя их омолаживать, в сравнении клетками, культивируемыми отдельно от внеклеточного матрикса - вне организма. Факт того, что окружающая клетки среда, старит сами клетки известен очень давно [onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ar.1090230708] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2676068]. Вероятно, поэтому эффективность терапии сердца стволовыми клетками после инфаркта сердца для снижения риска смертности [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21979282] и риска основных неблагоприятных событий таких как, смерть, либо повторный инфаркт сердца, инсульт [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700037] до сих пор не имеет доказательств. Ведь внеклеточный матрикс сердечной мышцы остается старый.

А вот, если бы удалось омолодить сам внеклеточный матрикс, то клетки омолодились бы сами собой, без факторов Яманаки. Группа ученых из Техасского Университета во главе в Сяо Дон Чэнь в журнале New Scientist описала эксперимент, направленный на омоложение/старение клеток, в результате которого удалось омолодить взрослые мезенхимальные стволовые клетки, взятые у 18-ти месячных мышей. Клетки взрослых мышей выращивали на внеклеточном матриксе молодых мышей 3-х месячного возраста. И наоборот, удалось состарить молодые стволовые клетки, взятые у 3-х месячных мышей, которые выращивали на внеклеточном матриксе взрослых мышей 18-ти месячного возраста [sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0262407911622008]. Да что там мыши! В другой похожей работе удалось таким же образом омолодить старые человеческие мезенхимальные стволовые клетки, взятые от доноров в возрасте от 64 лет и старше [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078802].

В 2011 году Хэ-Ри Чои (Hae Ri Choi) со своими коллегами опубликовали исследование, в котором показали, что взаимодействия стареющих фибробластов с молодым внеклеточным матриксом достаточно, чтобы восстановить стареющие клетки до более молодого состояния, которое неотличимо от нормальных молодых клеток. Так было частично или полностью восстановлено состояние таких биомаркеров старения, как ассоциированная со старением бета-галактозидаза (АС-β-гал), внутриклеточный уровень активных форм кислорода (химически активные молекулы, способные повреждать ДНК), мембранный потенциал митохондрий, длина теломеров (концевых участков хромосом), наличие очагов повреждения ДНК и способность фибробластов к делению. Также была восстановлена работа таких генов, связанных со старением и регулирующих существование клетки от момента её образования до гибели, как p53, p16, p21 и caveolin‐1 [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21108727]. 

С возрастом внеклеточный матрикс становится более жестким и менее эластичным, что и заставляет клетки приобретать стареющий фенотип. Но есть факторы, ускоряющие старение. Например, фиброз, который также заставляет окружающие его клетки стареть. В результате фиброза органы и ткани организма теряю вою функцию. Так фиброз почек приводит к почечной недостаточности и необратимой утрате их функции. В итоге человек умирает, если не заменить почки на новые. 

Но есть хорошие новости. Вещество под названием GKT137831, как оказалось, способно обращать вспять фиброз, как минимум у мышей, что показали ученые в целом ряде экспериментов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24718857]. И сегодня это вещество проверяется в клинических исследованиях на людях для лечения поражения фиброзом почек при диабете 2-го типа [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02010242?term=GKT137831&draw=2&rank=3]. Это важно поскольку потенциально GKT137831 может быть способом замедления прогрессирования почечной недостаточности. Ожидается, что результаты исследования будут опубликованы в 2022 году [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32493401]. А вообще, целый ряд веществ будет проверен в различных клинических исследованиях в течение следующих 5- лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30261763].

Так постепенно мы разберемся с путями, ускоряющими старение человека. А там и до самого старения доберемся. 

А о том, что такое старение - смотрите это видео

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика_про" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика_про, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
      • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ