Победа над старением: шаг первый

Статья Александра Фединцева. Ссылка на оригинал статьи [https://medium.com/@alexanderfedintsev/a3439a45f676]

Я много пишу о старении и, в частности, о роли межклеточного матрикса и часто слышу один и тот же вопрос: «а что делать»? К сожалению, задача на данный момент и близко не имеет решения, что не мешает всяким шарлатанам предлагать средства «замедляющие старение» и даже «омолаживающую терапию». К счастью, это не означает, что сделать нельзя ничего в принципе. В своей статье я предлагаю несколько идей, которые на мой взгляд, могут привести к появлению омолаживающей терапии. Дорога в тысячу ли начинается с первого шага и о нем мы сегодня и поговорим. Читайте, комментируйте и делитесь статьей с друзьями и знакомыми (Александр Фединцев)

На сегодняшний день мы имеем довольно печальную ситуацию: практически ни одна интервенция на мышах не увеличила продолжительность жизни (ПЖ) существенно дольше чем простое ограничение калорийности питания, известное с начала прошлого века. Более того, из известных генов, манипуляции с которыми продлевают жизнь мышам, лишь только два предположительно замедляют популяционное (демографическое) старение да и то крайне незначительно…

Так уж получается, что единственный организм, старением которого мы научились управлять — это крохотный червячок-нематода C. elegans. Именно благодаря замедлению старения ученым удалось продлить максимальную ПЖ нематод-мутантов [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17996009] на ~900%, в то время как рекордная ПЖ мышей-мутантов больше лишь примерно на 25% (5 лет против 4) [https://genomics.senescence.info/species/entry.php?species=Mus_musculus].

В своей лекции про математику старения [www.youtube.com/watch?v=JnpMVUq6Pl0] я подробно объясняю почему воздействие на скорость старения — самая выгодная стратегия увеличения ПЖ.

И даже эти скромные проценты могут еще сильнее уменьшиться при переносе с грызунов на человека, так как уже, например, на приматах эффекты ограничения калорийности противоречивы: одно исследование не показало эффекта на ПЖ [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22932268], а в другом эффект хоть и был [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28094793], но макаки из контрольной группы питались нездоровой пищей.

Ученые упорно пытаются искать гены, управляющие процессом старения (и не находят их, потому что генов, значимо управляющих скоростью старения у млекопитающих не выявлено). Теперь взоры с замиранием сердца направлены в сторону эпигенетики. На подходе еще более свежие гипотезы вроде нарушения сплайсинга мРНК. При этом ученые упорно игнорируют вероятную причину старения, которая известна с 40-ых годов прошлого века. И речь идет о поперечных сшивках и аддуктах долгоживущих белков внеклеточного матрикса. Нет, не то чтобы они эту тему совсем игнорируют: какое-то вялое стыдливое обсуждение идет, но вот даже включить гликирование в список ключевых признаков старения [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23746838] светила геронтологии то ли побоялись, то ли постеснялись, то ли попросту забыли.

Зато мы с профессором Москалевым исправили [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391] это недоразумение спустя 7 лет после выхода в свет и набравшего за это время более шести тысяч цитирований обзора ключевых признаков старения. Но я твердо уверен в том, что порча долгоживущих белков матрикса не просто является одним из ключевых признаков старения, а тем пусковым механизмом, который дает начало практически всем другим hallmarks of aging. Не хочу повторяться здесь, но об этом можно подробнее почитать и в нашей вышеупомянутой работе с Алексеем Москалевым, и в интервью [www.lifespan.io/news/a-new-hallmark-of-aging-proposed] для lifespan.io [https://smerti.net/articles/2020/08/17/predlozhen-novyj-priznak-starenija-intervju-aleksandra-fedinceva-dlja-sajta-lifespan-io] (русскоязычная версия), и в постах на фейсбуке (тут [www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2524172311227198&id=100009033616770] и тут [www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2534162076894888&id=100009033616770]), но самое популярное и простое изложение вы можете найти в двух моих статьях на medium:

Важно понимать, что даже если вдруг сшивки межклеточного матрикса не являются той самой первопричиной старения, то они все равно ограничивают нашу продолжительность жизни, поскольку сшивки приводят к резистентности матрикса к растворению ферментами-коллагеназами, а этого  достаточно [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957394] для запуска старения. То есть даже устранив все возможные причины кроме сшивок мы не сможем существенно омолодить организм!

***

“И что, — скажет любопытный читатель, — неужели никто не разрабатывает средство против такого важного механизма старения!?”. Ну почему же никто, есть одна (!!!) коммерческая компания [www.revelpharmaceuticals.com] под названием Revel, которая разрабатывает фермент, способный расщепить глюкосепан (это тип сшивок, который считается наиболее распространенным [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15677467] в человеческом организме). Всего лишь одна компания работает над решением чрезвычайно сложной проблемы. Как вы думаете, высоки ли шансы, что у одной-единственной компании получится создать препарат, который сможет расщеплять сшивки? Я думаю, что эти шансы ничтожны, и вот почему:

  • во-первых, современная фарма хорошо научилась находить и создавать молекулы, которые блокируют какие-то молекулы (например, рецепторы) в организме. Гораздо реже можно встретить агонисты каких-либо молекул. А расщепителей сшивок раз-два и обчелся: на сегодняшний момент есть только ALT-711 или “Алагебриум” (и еще пара не прошедших клин. испытания), который нацелен на альфа-дикетоновые сшивки. Фарминдустрия попросту не имеет опыта в разработке расщепителей молекулярных сшивок. Стоит отметить, что альфа-дикетоновые сшивки гораздо проще расщепить чем глюкосепан, потому что у первых есть две карбонильные группы, которые удобно атаковать (см. рис.):

Автор иллюстрации — John D. Furber

 

  • во-вторых, компания Revel занимается поиском фермента, который мог бы расщепить глюкосепановые сшивки. Это, на мой взгляд, тупиковый путь, потому что фермент (это крупная молекула белка) попросту не пролезет между фибриллами коллагена, которые еще и сшиты, к тому же. Вот, что пишет [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655] John Furber:

Sugar is a small molecule, able to fit in narrow spaces between collagen strands. When it crosslinks them, they are drawn even more tightly together, hardening and stiffening the collagen. Enzymes are much larger molecules than sugars. Some digestive enzymes can chew into the collagen from the outside, but any crosslink-breaking enzyme is physically restricted from access to its target

  • в-третьих, причиной старения может быть не глюкосепан, а другие сшивки! “Но как же так?” — спросит пытливый читатель, — “ведь ты только что сказал, что это самый распространенный тип неферментативных сшивок!” На самом деле, точно никто не знает, поэтому я и сказал “считается”. К методологии того самого исследования, которое отдало победу глюкосепану есть большие вопросы. И услышал я их на конференции Ending Age-Related Diseases 2020 [www.lifespan.io/eard-2020-virtual] от Dr. Jonathan Clark. Вкратце суть такова: чтобы исследовать сшивки на хроматографе с масс-спектрометром, ученые очень долго растворяли образцы коллагена разными ферментами и потом растворенный коллаген уже помещали в хроматограф, а нерастворенный коллаген попросту выбросили. Но постойте-ка, нас-то как раз интересует нерастворенный коллаген (вспоминаем исследование на мышках, которых устойчивый коллаген состарил)! Никто ведь не сказал, что распределение сшивок в нерастворенном коллагене будет в точности такое же как и в растворенном, а доля такого суперсшитого коллагена у очень пожилых людей может достигать 59%! То есть на сегодняшний момент нельзя с уверенностью говорить, что глюкосепан является основной и единственной мишенью.

***

Бессильно в поиске средства от сшивок и крайне популярное нынче машинное обучение и нейросети в частности. Бессильно оно потому, что для обучения моделей (например, нейросетей) необходимы позитивные примеры, то есть вещества, способные расщепить сшивки. На основании сходства с позитивными примерами современные генеративные нейросети способны “конструировать” новые молекулы с похожими свойствами. Однако поскольку расщепителей сшивок практически нет, то и базировать свои предсказания нейросетям не на чем. И что же можно сделать с учетом вышесказанного?

Я предлагаю простое хотя и топорное решение — скрининг. Причем скрининг может быть как виртуальным (in silico), так и в пробирке (in vitro). Рассмотрим первый вариант: существует проект [email protected], который использует компьютерные мощности добровольцев со всего мира для предсказания структуры белка и белок-белковых взаимодействий. Если бы хемоинформатикам удалось точными или приближенными методами просчитать взаимодействие малой молекулы и сшивки (а именно, может ли молекула расщепить сшивку), то мы могли запустить такой расчет для тысяч химических соединений на миллионах компьютеров по всему земному шару, благо платформа уже имеется! Однако далеко не факт, что точно просчитать взаимодействие малой молекулы и сшивки возможно…

Второй вариант — это скрининг тысяч реальных химических соединений в пробирке. Но как его осуществить? Поскольку мы достоверно не знаем распределение сшивок, то необходимо использовать реальные образцы матрикса, полученные, например, из тканей трупов пожилых людей, а об эффективности расщепителя сшивок можно судить [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4345626] по времени растворения образца протеолитическим ферментом — коллагеназой. Если вещество разрушают сшивки, то это облегчает коллагеназам работу и поэтому время расщепления коллагена уменьшается. И обратное, скорее всего, тоже верно. Весь процесс мне видится таким образом:

  1. берутся несколько образцов ткани одного человека, из них выделяется коллаген, который подвергается протеолитической деградации коллагеназами. Засекается среднее время растворения половины коллагена. Это и есть показатель, который мы хотим минимизировать
  2. так же берутся несколько образцов ткани одного человека, из которых также выделяется коллаген, который подвергается сначала инкубации в растворе вещества, которое хотим проверить, а затем уже протеолитической деградации коллагеназами. Если удалось статистически значимо уменьшить время растворения коллагена, то это наш кандидат.
  3. повторяем действия п. 2 для других веществ-кандидатов

Конечно, получится так, что разные вещества будут протестированы на образцах тканей разных доноров разного возраста. Но это не является принципиальным барьером для их сравнения между собой ведь мы можем нормировать образцы на контроль и сравнивать их друг с другом (поскольку там линейная зависимость времени растворения с возрастом). Пример: контроль_1 – 2 часа, вещество_1 – 1 час, контроль_2 – 3 часа, вещество_2 – 1 час. Кажется, что оба вещества-кандидата одинаково улучшили растворимость белков матрикса, но на самом деле, вещество_2 лучше, поскольку матрикс второго донора был сильнее сшит и коллагеназам потребовалось в полтора раза больше времени на его расщепление в контрольном образце. После нормировки получим: вещество_1 – 1/2 времени контроля, а вещество_2 – 1/3 времени контроля. Более того, полученные нормированные значения можно использовать для обучения генеративных нейросетей и иных моделей машинного обучения, которые, возможно, помогут найти новые молекулы, способные разрушать неферментативные сшивки.

Автор статьи Александр Фединцев. Работал в НИИ Антимикробной химиотерапии. Сейчас инженер систем машинного обучения. Ученый-биогеронтолог, специализирующийся на биостатистике и анализе данных.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.


 

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие — в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

      • Яндекс.Кошелек 410012847316235
      • Карта в Сбере (рубли): 4817 7602 3256 2458 (МАЙЯВИ Ч.) Срок действия 10/22
      • PayPal [email protected]

Узнайте подробнее помочь развитию блога.

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

      1. Метформин — самое изученное и надёжное лекарство от старости.
      2. Подробная программа продления жизни научно доказанными способами.
      3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
      4. Витамин магний снижают смертность на 34%
      5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
      6. Фолаты для предупреждения раннего старения
      7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.
      8. Как остановить старение человека.

Добавить комментарий

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *


Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите

23 комментария к «Победа над старением: шаг первый»

  1. Denis

    Если SENS (в лице Revel) таки расковыряет глюкозепан, то это же даст почву для in-nuovo подборов?
    А откуда информация, что они рассматривают только фермент и не смотрят низкомолекулярку, есть какая-то ссылка с детальным описанием их исследования (просто гуглом не нашел что-то)?

    Кстати, куда-то пропали полностью все комментарии в статье по школе (даже нет возможности добавлять их) — вы их специально удалили?

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      По школе пропали, так как изменился дизайн. Нет, не удалял. Само видимо с новым дизайном.

      Я в видео несколько раз ссылки давал, когда про Шпигеля Дэвида говорил
      doi.org/10.2337/db18-1229-P

  2. Владимир

    «»» Более того, из известных генов, манипуляции с которыми продлевают жизнь мышам, лишь только два предположительно замедляют популяционное (демографическое) старение да и то крайне незначительно…»»

    А их и не будет.Нужно с нуля новые гены создавать..Знаете почему? Сама жизнь и есть по сути длительная борьба этих генов со смертью и с самого начала этой Жизни.Для чего бог мозги вам дал ? Думайте и создавайте себе новые гены.

    1. Нат*

      Владимир , вот и я о том же .. надо создать полностью новый идеальный генетически организм (программу) а не колупаться в том что есть .. уже давно из триллионов вариантов жизней были испробованы все варианты питания поведения и жизни .. если б был какой то вариант из того что есть он бы всплыл или всплывал бы периодически .. а после создания этого идеального организма искусственным интеллектом видима .. надо менять то что есть с пом. генной инженерии на этот идеал .. я только так вижу выход .
      а пока то что имеем надо стараться сохранить максимально здоровым , а для этого лучше портативные анализаторы корректирующие на лету питание поведение итд .. на мышах вообще бестолку проверять .. вон читала половина лекарств оказавшиеся токсичными для людей, на мышах токсичности не показали .. метаболизм разный .. даже у людей разный .. куда тут мыши вообще или черви

  3. Жар

    Самое интересное, что Александр Фединцев пишет, что:
    «Причиной старения может быть не глюкосепан, а другие сшивки! “Но как же так?” — спросит пытливый читатель, — “ведь ты только что сказал, что это самый распространенный тип неферментативных сшивок!” На самом деле, точно никто не знает, поэтому я и сказал “считается”. К методологии того самого исследования, которое отдало победу глюкосепану есть большие вопросы.»

    Т.е. нужны исследования по данной теме, много качественных исследований — ну и соответственно финансы на них!

  4. Игорь

    Дмитрий, Вы давали рекомендацию принимать L-карнозин. Но упомянули только в одной статье. Рекомендация по-прежнему в силе?

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Мы сейчас его проверяем. Пока выводы хорошие

  5. Рома

    Если все дело в сшивках, то первыми способ омоложения путем разрушения сшивок найдут биотехнологические лаборатории, разрабатывающие косметические технологии по омоложению кожи. Уж кто — кто, а они-то в первую очередь заинтересованы найти такое вещество, которое можно будет втереть или ввести подкожно и реально омолодить кожу лица, тела.

  6. Ольга

    Вот вроде серьезное исследование, но насколько безграмотная химия в формулах. Вывод: «Не верю». Химики меня поддержат.

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Напишите в чем ошибка конкретноч разберемся

  7. Дмитрий

    а раз конкретно темой сшивок занимается только одна всего лишь компания, то судя по всему либо нужно заинтересовать крупных игроков (олигархов или топ политиков) в этой теме или не при нашей жизни решение найдут ,

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Верно. И мы этим занимаемся.

    2. Нат*

      тем кто владеет миллиардами нужно здоровье молодость и хорошее самочувствие здесь и сейчас .. а не в далеком будущем до которого они могут не дожить .. это крайне прагматичные люди .. проще из государства выбить чем из них .. я все же считаю надо не искать подачек от спонсоров и быть потом от них полностью зависимыми . а самим заработать научиться на блогах на производстве чего то мелкого полезного тех же анализаторов . или каких то программ .. или еще чего то .. просто подумать собраться

  8. Виталий

    Еще раз пытаюсь обратить ваше внимание что заслуживает изучения процесс в аллоплантах Мулдашева.
    Аллопланты — трупная ткань, из которой растворителем вымывают остатки клеток, из пояснения.
    Остается чисто матрикс, получается. Тот самый сшитый коллаген.
    И когда его помещают в здоровый организм — он просто на ура замещается здоровой тканью. А значит, всё расщепляется как надо. М клетки УМЕЮТ это делать. Вырабатывать правильные вещества. И нужно просто понять как совсем немного подрегулировать процесс обновления матрикса в организме.
    Слишком легко вы выкидываете в мусорку и записываете в шарлатаны целую большую известную на весь мир уникальную клинику в Уфе — не очень хорошее качество для исследователя, имхо. А на нее ведь есть все разрешения Минздрава. Которые очень долго не хотели давать, но под натиском фактов пришлось

    1. Виталий

      С другой стороны, этот трупный матрикс дает возможность стволовым клеткам специализироваться в нужные клетки. Об этом процессе вы тоже как-то говорили, даже не раз. Что именно матрикс, похоже, играет основную роль в специализации клеток

    2. Виталий

      В общем, обновление тканей фрагментами (в тч довольно крупными) — это то что делается уже десятилетиями довольно массово.
      И то что это найдено эмпирически и пока не объяснено наукой — это совершенно не основание сбрасывать со счетов эту потрясающую находку. ПОЧТИ ВСЁ В НАУКЕ НАЙДЕНО ЭМПИРИЧЕСКИ.
      А вам не позволяет принять это изобретение ваша РЕЛИГИЯ. Тк вы НЕ ВЕРИТЕ в это изобретение, на основании ваших догматов. Но я считаю что у ученого не должно быть жесткой религии в этом плане.

      1. Дмитрий Веремеенко

        Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

        Я верю только в доказательства, а не в «кажется»

    3. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      старый матрикс не может замеситься в здоровом организме, потому, что замещение происходит благодаря работе ферментов. А ферменты не могут подлостью разрушить старый матрикс из-за того, что ферменты — слишком крупные молекулы и они не могут проникнуть между волокнами и фибриллами коллега, сшитого сшивками старого матрикса

  9. Екатерина

    Может быть сейчас глупость напишу, но почему бы не посмотреть в сторону составов змеиных ядов разных мастей. Я вживую видела, как стремительно они умеют разрушать ткани, не являясь при этом щелочью или кислотой. При должном нацеливании и избирательности какие-то производные этих ядов могут оказаться достаточным оружием против глюкосепана или других сшивок, не затрагивающим всего остального.

  10. ameli

    Если все дело в матриксе,а его не научились обновлять и по-видимому,это невозможно,то о каком нестарении может идти речь вообще? и зачем тогда эти танцы с бубном?

    1. Дмитрий Веремеенко

      Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

      Принято

  11. Игорь

    Привет!В замедлении старения играет роль активность сертуинов!Которые защищают днк!Я прав?

  12. oleg

    Сотрудники Кембриджского института стволовых клеток обнаружили, что можно резко увеличить активность старых стволовых клеток мозга, если изменить жесткость окружения клетки или экспрессию белка, распознающего жесткость окружения. Это открытие может стать основой для новых методов лечения рассеянного склероза.

    Стволовые клетки из мозга старой крысы, выращенные на мягком субстрате, растут лучше, чем если их вырастить на жестком.

    Старение приводит к замедлению регенерации тканей из-за ухудшения функции стволовых клеток. Это верно и для мультипотентных стволовых клеток мозга — клеток-предшественников олигодендроцитов (КПО). Они нужны для поддержания в здоровом состоянии миелиновых оболочек нейронов центральной нервной системы. Сотрудников Кембриджского института стволовых клеток заинтересовала одна из малоисследованных причин замедления их деления — клеточное окружение.

    Они обнаружили, что внеклеточный матрикс мозга КПО крыс становится с возрастом механически более жестким. Если же КПО старых крыс пересаживали в мозг молодых, то активность клеток становилась такой же, как у молодых животных. А когда КПО сажали на искусственные конструкции из полиакриламида, имитирующие окружение различной жесткости, их активность также была нормальной при мягком окружении и уменьшенной в жестком.

    Одним из белков-механосенсоров является ионный канал PIEZO1. Исследователи обнаружили, что с возрастом его экспрессия увеличивается. Чтобы проверить, связано ли это с уменьшенной активностью КПО, ученые подавили экспрессию ионного канала при помощи РНК-интерференции. Клетки, не получая сигналов от PIEZO1, повели себя так, как если бы окружение не было жестким, и «омолодились». Их темп деления вырос в четыре раза. Нокдаун гена белка PIEZO1 при помощи системы CRISPR-Cas также увеличил темп пролиферации КПО.

    Затем ученые сравнили поведение КПО после индуцированной демиелинизации белого вещества мозга. Клетки с нормальным синтезом PIEZO1 оставались на периферии пораженного участка и дифференцировались медленно, в то время как клетки с нокдауном PIEZO1 активно делились и дифференцировались, что соответствовало высокому темпу ремиелинизации.

    Это особенно важно, поскольку повреждение миелиновых оболочек способствует развитию рассеянного склероза. «Открытия кембриджской команды в области старения стволовых клеток мозга и возможности обратить этот процесс очень важны для разработки перспективных способов лечения, потому что открывают новый путь к решению проблем старения мозга и рассеянного склероза и, вероятно, могут помочь в восстановлении функций мозга», — комментирует доктор Сьюзан Кольхаас, директор по науке британского Общества рассеянного склероза.

    Источники
    Michael Segel, et al. // Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells // Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1484-9

Добавить комментарий

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *


Чтобы подписаться на комментарии, прочитайте Согласие с рассылкой и Политику конфиденциальности, введите