Радикальное продление жизни — часть 6. Омоложение артерий и сердца

Исследования на животных по сердечно-сосудистых заболеваниям в основном проводились на крысах, чья продолжительность жизни составляет менее 5% от человеческой. В отношении старения артерий продолжительность жизни крыс не может имитировать продолжительность жизни человека. Старение артерий человека представляет собой дегенерацию эластина. Старение усиливает жесткость аорты и других артерий.

Если мы победим прям сегодня рак (см. рисунок), то 50-летние люди в развитых странах будут в среднем доживать не до 81 года, как сегодня, а до 84 лет. Если победим сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 85 лет. Если победим и то и другое, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 88 лет. Если победим и ССЗ, и рак, и еще диабет, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 96 лет. Если замедлим старение сосудов и сердца, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 113 лет. И это только в среднем. А максимально - гораздо больше. И это справедливо для 50-летних людей. Для тех, кто моложе, цифры будут более впечатляющими [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12610292].

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти человека в результате старения. Основными признаками старения сердечно-сосудистой системы являются атеросклеротические бляшки и деградация эластина. Бляшки уже не обязательны при старении, так как их можно предупредить и лечить в отличии от деградации эластина

В статье "Радикальное продление жизни — часть 1. Где находится предел продолжительности жизни" мы определили предел продолжительности жизни человека. Но какие именно заболевания приводят к тому, что человек в итоге умирает?

На рисунке показан риск смерти от семи наиболее частых причин неслучайной смерти, что соответствует 70% всех смертей, зарегистрированных в США в 2015 г [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099284]. 

Как мы видим из рисунка, риск заболеть и умереть от сердечно-сосудистых заболеваний растет с возрастом. В развитии сердечно-сосудистых заболеваний можно выделить 2 основных процесса. Один из них - это формирование атеросклеротических бляшек, с которыми медицина все лучше и лучше справляется. Уже сегодня совершенствуется комплекс мер, направленных на устранение риска возникновения атеросклеротических бляшек, а также на регрессирование их размеров.

Рисунок. Формирование стеноза сосуда сердца. Сужение внутри артерии, которое может возникать в результате формирования атеросклеротической бляшки, называется стенозом. Стеноз может полностью перекрыть ток крови в коронарной артерии, что приведет к гибели части сердечной мышцы. Однако уровень стеноза можно уменьшить с помощью аэробных физических тренировок [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8335816]. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний тесно связано с образом жизни и такими факторами риска, как курение, неправильное питание, недостаточная физическая активность, избыточное потребление алкоголя, избыточная масса тела, ожирение, артериальная гипертензия, психосоциальные факторы. Большинство смертей от сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить, устранив или откорректировав факторы риска [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29335743]. 

Хотя оптимизация образа жизни, вероятно, является наиболее мощным вмешательством, способствующим увеличению продолжительности жизни [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29712712], в ряде случаев, когда болезнь все же развивается, лекарственная терапия может быть необходимой. Для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с высоким 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний используют такие группы лекарственных средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы, бигуаниды, антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип), ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, агонисты глюкагоноподобного пептида 1 и другие. Условно разделим их на три группы:

1. Лекарственные средства для контроля высокого артериального давления.
2. Лекарственные средства для контроля уровня холестерина.
3. Лекарственные средства для профилактики и лечения сахарного диабета 2-го типа.

Рассмотрим примеры лекарственных средств. Статины – это ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМКР). ГМКР – фермент, влияющий на скорость синтеза холестерина. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротических бляшек [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30851941]. У афроамериканцев с мутациями в гене, кодирующем пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (ПКСК9), риск сердечных заболеваний снижается на 47-88% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579660]. У чернокожих мутации в гене ПКСК9 связаны с 28% снижением среднего уровня холестерина ЛПНП и 88% снижением риска ишемической болезни сердца. У людей белой расы мутации в гене ПКСК9 связаны с 15% снижением холестерина ЛПНП и 47% снижением риска ишемической болезни сердца [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16554528]. А редактирование у приматов гена ПКСК9 с помощью CRISPR снижает уровень холестерина ЛПНП на 60% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34012082]. Лечение ингибиторами ПКСК9 снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний независимо от уровня холестерина и от одновременной терапии статинами [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29117276]. Таким образом, атеросклеротические бляшки уже не обязательны при старении. Их можно предупредить и лечить.

Как подобрать методы предупреждения атеросклеротических бляшек и их лечения, подскажет сервис Тераностика_про.

Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-115 лет эластичными свойствами сердца, артерий, и системы дыхания. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. И максимальная дыхательная способность, и эластичность аорты зависят от эластина. Когда эластичность утрачивается, то человек не может дышать, а сердце не может адекватно работать. Эта проблема еще не решена медициной. 

Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-120 лет эластичными свойствами сердца, артерий и системы дыхания. И максимальная дыхательная способность, и эластичность аорты зависят от эластина. Когда эластичность утрачивается, то человек не может дышать, а сердце не может адекватно работать. Эта проблема пока не решена в медицине

На физическом уровне старение – это постепенное нарастание жесткости, потеря эластичности тканей из-за старения среды, окружающей клетки организма. Например, с возрастом, примерно к 100-120 годам аорта теряет свою эластичность на столько, что наступает состояние несовместимое с жизнью [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654]. 

Рисунок. Старение частей организма. Возрастное снижение нескольких физиологических функций с указанием приблизительного возраста, когда функции достигнут нулевого уровня [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. Мы видим, как на отметках от 93 до 110 лет эластичность различных частей тела утрачивается.

Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-120 лет эластичными свойствами сердца, артерий, и системы дыхания. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. И максимальная дыхательная способность, и эластичность аорты зависят от эластина. Когда эластичность утрачивается, то человек не может дышать, а сердце не может адекватно работать. 

Рисунок. Строение артерии. Артерии в основном состоят из матричных белков (эластина и коллагена), гладкомышечных клеток и гликозаминогликанов

При старении происходит утолщении внутренней и медианой оболочки даже без атеросклеротических бляшек, артерии становятся более жесткими и менее эластичными.

Эластин составляет приблизительно 50% сухого веса артерий и является результатом поперечного сшивания тропоэластина с помощью лизилоксидазы и лизилоксидазоподобного внеклеточного фермента 1-го типа. Тропоэластин синтезируется гладкомышечными клетками артерий только в раннем и подростковом возрасте. С возрастом синтез лизилоксидазоподобного внеклеточного фермента 1-го типа снижается. Производство эластина не происходит или очень ограничено у здоровых взрослых и пожилых людей. 

Эластические волокна постепенно разрушаются во время старения за счет механических воздействий (усталость) и действия ферментов (например, матриксных металлопротеаз или катепсина), уровень которых повышается из-за воспаления в результате старения иммунной системы и воспалительных заболеваний.

В результате старения прогрессирует фрагментация эластиновых волокон - теряется непрерывность. При старении в медианной оболочке артерии прогрессирует нарушении организации с потерей упорядоченного расположения волокон и пластин эластина. Они подвергаются истончению, расщеплению, стиранию и фрагментации.

Рисунок. Гистологические срезы аорты человека, показывающие возрастное разрушение эластических волокон, прогрессирующее от внутренней стороны аорты к более глубоким частям: (a) около 20 лет; (b) около 60 лет; (c) около 85 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

К 100 годам аорта теряет свою эластичность на столько, что наступает состояние несовместимое с жизнью [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654].

Рисунок. Возрастная потеря эластичности аорты [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654].

Чтобы прокачать кровь через не эластичную аорту, сердце перенапрягается. Повышение систолического артериального давления увеличивает систолическую нагрузку на левый желудочек сердца, что приводит к увеличению потребления кислорода, гипертрофии левого желудочка сердца и его фиброзу. Все эти события предрасполагают к развитию возрастной сердечной недостаточности
[cyberleninka.ru/article/n/zhestkost-sosudov-i-diastolicheskaya-serdechnaya-nedostatochnost].

Читатель спросит, почему увеличение отделов сердца не фатально для молодых спортсменов. У них ведь тоже отдельные отделы сердца могут гипертрофироваться. Разница заключается в том, что сердце молодого спортсмена при гипертрофии не накапливает фиброз, а сама гипертрофия обратима. При старении сердце реагирует на нагрузку неадекватно, необратимо фиброзируется, теряя эластичность. Экспериментальные исследования показывают, что если стресс умеренный, применяется постепенно, а животное молодое и здоровое, то развивается физиологическая гипертрофия сердечной мышцы с нормальной сократительной способностью. В таком случае гипертрофию сердца можно рассматривать как полезную адаптацию к повышенной гемодинамической нагрузке. Когда провоцирующий стресс сильный, применяется внезапно, либо животное старое или ослабленное, то развивается патологическая гипертрофия. В этом случае сердечная мышца заменяется фиброзной тканью и проявляет пониженную сократительную способность [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6448546]. Такие же результаты показывает гипертрофия сердечной мышцы при экспериментальной гипертензии у молодых и старых животных. У старых животных с артериальной гипертензией наблюдается увеличение количества дистрофических и некротических клеток, а также увеличение очагов фиброза [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6235863]. Эксперименты показывают, что старение препятствует восстановлению сердца после гипертрофии, препятствует восстановлению функции желудочков сердца после кардиомиопатии, вызванной изопротеренолом. После инфузии изопротеренола у пожилых мышей развивается сердечная недостаточность с гипертрофией клеток и фиброзом сердечной ткани. После отмены действия изопротеренола у молодых самок мышей наблюдается полное обращение вспять вызванной изопротеренолом сердечной недостаточности. И наоборот, обращение вспять сердечной недостаточности нарушено у пожилых животных. Не происходит восстановления фракции выброса, гипертрофии клеток сердца, сохраняется фиброз сердца. Пожилые животные, в отличие от молодых, демонстрируют нарушение обратного восстановления сердца, сохраняют фиброз сердечной мышцы, нарушение функции сердца даже после отмены действия изопротеренола [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35008601]. Сшитый коллаген устойчив деградации ферментами, значительно стабилизируя фиброз, делая его необратимым [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688918].

Рисунок. Циклический стресс, который испытывают артерии из-за регулярных сокращений сердца, является причиной усталости и разрушения эластина в аорте, так как эластин во взрослом организме не восстанавливается. Чем чаще сокращается сердце в течение жизни, тем больше циклический стресс. И это является основной причиной повышения жесткости аорты. Дополнительными причинами, ускоряющими разрушение эластина, являются воспаление и кальцификация аорты, о которых мы поговорим ниже. Жесткость аорты приводит к повышению систолического артериального давления, которое в свою очередь усиливает циклический стресс, и патологический круг замыкается [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102569]. 

Из-за того, что артерии становятся более жесткими, скорость распространения пульсовой волны увеличивается, усиливается пульсирующий ток в микрососудах мозга, почек. А возрастание сопротивления, которое оказывает восходящая аорта прохождению волны кровотока, приводит в конечном итоге к сердечной недостаточности даже в отсутствии атеросклероза [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20733089].

Согласно статистике, эластичных волокон, образующихся в аорте во время развития, достаточно для поддержания 3 миллиардов активных движений в течение ее жизни. Если в среднем сердце сокращается за сутки с частотой 60 ударов в минуту, то этого хватит на 96 лет сокращений, чтобы получить 3 миллиарда сокращений. Чем реже сокращается сердце, тем дольше изнашивается эластин при прочих равных [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22702062].

Рисунок. Чем выше частота сердечных сокращений (ЧСС), тем выше риск умереть независимо от максимального потребления кислорода и других факторов риска [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26305771].

Данный рисунок иллюстрирует, что физкультура - это хорошо, так как тренированное сердце сокращается реже в покое. Однако, спорт высших достижений требует повышенного суммарного количества сокращения сердечной мышцы в течение суток из-за большого объема тренировочного времени, когда сердце быстро сокращается.

Активное и пассивное курение, отложение кальция и холестерина в эластине, уровень паратгормона в крови > 9,4 пмоль/л, терапия высокими дозами витамина D, уровень холестерина > 5.2 ммоль/л, уровень глюкозы > 6 ммоль/л, исключение пищи с высоким инсулиновым индексом, систолическое артериальное давление ≥ 130 мм.рт.ст., повышенная активность матриксных металлопротеиназ - все это ускоряет деградацию эластина с возрастом. Чтобы этого избежать целесообразно не допускать уровня с-реактивного белка в крови > 0,9 мг/л, не пить витамин D3, если уровень 25(OH)D в крови > 40 нг/мл, не допускать уровня паратгормона > 9,4 пмоль/л и уровня общего кальция > 2,58 ммоль/л, а также уровня холестерина > 5.2 ммоль/л; избегать чрезмерных занятий спортом, не "демонизировать" употребление продуктов питания с высоким инсулиновым индексом, лечить высокое артериальное давление, не злоупотреблять корицей, предупреждать, либо правильно лечить хроническую болезнь почек, сахарный диабет и хронические воспалительные заболевания, а женщинам во время менопаузы применять витамин К2 (МК-7)

Даже пассивное курение в прошлом связано с повышенной деградацией эластина в легких при старении [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35700534].

Я давно встречаю в фейсбуке демонизацию инсулина. С одной стороны, инсулин может вредить. Например, раковые клетки нуждаются в инсулине для роста 

Слишком высокий уровень инсулина блокирует фактор транскрипции генов FOXO (то есть заставляет гены работать иначе) и, как следствие, блокирует гибель клеток рака 

[ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28808415]

Но все это касается только постоянно высокого уровня инсулина. Когда инсулин высокий натощак, даже в то время, когда человек спит. Но после еды инсулин должен повышаться высоко. Он вредит только когда постоянно высокий и не падает даже, когда мы спим. Но если инсулин не будет повышаться высоко после еды, то мы начнем быстрее стареть. В частности, инсулин индуцирует выработку нового эластина в культурах гладкомышечных клеток аорты человека [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236491] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25353182]. Важно разделять инсулиновый индекс и гликемический индекс продуктов питания. Так молоко не повышать глюкозу в крови высоко, так как имеет низкий гликемический индекс. Но молоко повышает высоко инсулин на короткое время после еды, так как имеет высокий инсулиновый индекс. Питание с низкой гликемической нагрузкой, которое продлевает жизнь человека [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25250626] - это сокращение простых углеводов в рационе, но не продуктов с высоким инсулиновым индексом, таких как мясо или молоко. После такой еды инсулин повышается высоко, но потом быстро падает, а затем между приемами пищи (натощак) инсулин в крови после такого питания низкий.

Пульсовое давление (разница между верхним и нижним артериальным давлением) отражает степень жесткости аорты и потеря ее эластичности:

САД - систолическое артериальное давление.

ДАД - диастолическое артериальное давление.

ПАД – пульсовое артериальное давление.

ПАД = САД – ДАД

Пример: 120 – 80 = 40;  ПАД = 40

Рисунок. Повышение пульсового давления на 10 мм рт. ст. увеличивает риск основных сердечно-сосудистых осложнений и смертности почти на 20%

Обычно пульсовое давление покоя у здоровых взрослых в положении сидя составляет около 30-40 мм. рт. ст. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14597457]. Лечение высокого пульсового давления выполняется с помощью препаратов лекарственной группы иАПФ, например, с помощью эналаприла или рамиприла [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16723861] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081987]. 

Рисунок. Увеличение содержания кальция с возрастом в очищенном эластине аорты человека [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202].

Вода наделяет эластин эластичными свойствами. С возрастом в эластине вода вытесняется кальцием и холестерином

[pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]

Устойчивый высокий уровень концентрации кальция в межклеточной жидкости, окружающей эластичные волокна, достаточен для постепенного насыщения кальцием доступных участков эластина в течение первых шести десятилетий жизни человека. Уровень кальция повышается при гиперпаратиреозе и терапии высокими дозами витамина D, если нет его дефицита. Поглощение липидов и кальция постепенно увеличивается в течение, по крайней мере, первых шести десятилетий жизни, быстрее у людей с образом жизни и питанием, благоприятствующими повышению уровня холестерина [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18175202]. Также эластин подвергается гликированию [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036419], а для этого нужно не допустить развития сахарного диабета.

Сосудистая кальцификация – это патология, приводящая к смерти, характеризующаяся отложением кристаллов кальция в стенках артерий чаще всего в результате повышения жесткости и снижения эластичности внеклеточного матрикса (среды окружающей клетки) из-за старения. Кальций накапливается в стенках сосудов не пассивно сам по себе. А из-за того, что клетки более мягких тканей сосудов (гладкомышечные клеток сосудов) меняются на клетки, характерные для хрящевой (остеохондроцитарные клетки) или костной ткани, а костная ткань и должна накапливать кальций для прочности. Клетки сосудов меняются на клетки костной ткани потому, что внеклеточный матрикс сосудов становится более жестким из-за старения. И сигналы жесткости передаются клеткам через механорецепторы, меняют то, как будет считываться информация с ДНК для синтеза нового эластина. Факторы риска, связанные с кальцификацией сосудов, включают хроническую болезнь почек, сахарный диабет 2-го типа, воспаление и возраст [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. От кальцификации сердечно-сосудистой системы умирают 17 миллионов человек ежегодно. Кальцификация аортального клапана приводит к сердечной недостаточности у 26% людей старше 65 лет и у почти 50% людей старше 85 лет. Атеросклеротические бляшки с кальцинатами встречаются у 85% людей старше 40 лет [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23603848]. Кальцификация аортального клапана - третье по распространенности заболевание сердца в западном мире [ecrjournal.com/articles/calcific-aortic-valve-disease-molecular-mechanisms-and-therapeutic-approaches]. Чтобы этот процесс задержать, нужно применять назначенные врачом статины (когда это показано), сохранять уровень гиалуроновой кислоты в организме с помощью ингибиторов гиалуронидазы, лечить высокое артериальное давление препаратами лекарственных групп БРА или иАПФ, избегать дефицита витамина К2, не злоупотреблять корицей, предупреждать, либо правильно лечить хроническую болезнь почек, сахарный диабет и хронические воспалительные заболевания.

Рисунок. На поверхности клеток организма есть рецепторы, которые передают информацию о состоянии внеклеточного матрикса (среда, окружающая клетки) внутрь клетки. Так, если внеклеточный матрикс жесткий, а при старении он становится все более жестким, то через рецепторы на поверхности клеток сигналы жесткости передаются внутрь клетки, что приводит к изменению работы генов. К таким рецепторам относятся интегрины, рецепторы домена дискоидина (DDR) и другие. И если среда в тканях сосудов более жесткая, то гены начинают работать так, что клетки сосудов становятся не гладкомышечными, а клетками хрящевой ткани [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820].

Так рецепторы DDR1 способствует кальцификации сосудов при атеросклерозе и диабете. А дефицит рецепторов DDR1 на поверхности клеток защищает от кальцификации сосудов даже при диабете и атеросклерозе [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Такие рецепторы, как интегрины, при воздействии более жесткой окружающей клетки среды, вызывают замещение клеток сосудов клетками хрящевой ткани и отложение кальция в сосудах. Повышенная плотность коллагена повышает жесткость и снижают эластичность тканей, тогда как гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота, обеспечивают большую эластичность внеклеточного матрикса [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Разрушает гиалуроновую кислоту гиалуронидаза. Поэтому ингибиторы гиалуронидазы могут повышать уровень гиалуроновой кислоты в тканях.

Пить же добавки гиалуроновой кислоты - бесполезное занятие. Троксерутин — ингибитор гиалуронидазы и может повышать уровень гиалуроновой кислоты в тканях, так как подавляет фермент, разрушающий гиалуроновую кислоту [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390]. Биодоступность у троксерутина очень низкая, действует только в больших дозах. Например, внутрь (во время еды) — по 0,3–0,9 г/сут. в течение 2–4 недель и более, а затем поддерживающая терапия — 0,3 г/сут.

Аневризма — выпячивание стенки артерии вследствие её истончения или растяжения; расширение просвета сосуда более чем в 2 раза. Основной причиной образования аневризм является повышенное разрушение эластических волокон. Особые ферменты под названием матриксные металлопротеиназы (MMP), секретируемые воспалительными клетками, играют ключевую роль в ускоренной деградации эластических волокон. Некоторые лекарственные средства могут ингибировать экспрессию MMP-2 и MMP-9. Например, аторвастатин, а также доксициклин и индометацин, могут подавлять экспрессию MMP [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22702062] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357639].

В результате воспаления ферменты (матриксные металлопротеиназы) разрушают волокна эластина в сосудах. Образующиеся в результате разрушения эластокины активируют рецепторы эластина, что также вызывает отложение кальция в сосудах. Доксициклин препятствует разрушению эластина матриксными металлопротеиназами в результате воспаления, что приводит к снижению интенсивности отложения кальция [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Аналогично доксициклину через подавление активности матриксных металлопротеиназ действуют и лекарства, известные как статины. Они снижают разрушение эластина и снижают скорость отложения кальция в сосудах. 

Гладкомышечные клетки сосудов на своей поверхности также содержат рецепторы конечных продуктов гликирования, которые связываются с конечными продуктами гликирования. У здоровых людей эти рецепторы малоактивны. Но при сахарном диабете, либо при хронических воспалительных заболеваниях рецепторы конечных продуктов гликирования активизируются и вызывают кальцификацию [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Интересно, что некоторые лекарства и факторы образа жизни могут снижать связывание конечных продуктов гликирования с их рецепторами. Так телмисартан [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17697525] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18855759] и рамиприл [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930093] снижают связывание конечных продуктов гликирования с их рецепторами у людей с высоким артериальным давлением. У птиц нет генов, кодирующих рецепторы конечных продуктов гликирования, отчасти поэтому они имеют большую продолжительность жизни даже при более высоких температуре тела и уровне глюкозы в крови [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684667]. 

А что может защитить от кальцификации? Остеопонтин представляет собой белок матрикса, секретируемый остеобластами, макрофагами, гладкомышечными клетками и хондроцитами. Нокаут генов остеопонтина у спонтанно кальцифицирующихся мышей или у мышей, получавших диету с высоким содержанием фосфатов, ускорял развитие кальцификации сосудов и смерть. Исследования указывают на благотворное влияние остеопонтина на замедление прогрессирования кальцификации сосудов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820].

Матриксный Гла белок (MGP) представляет собой витамин К-зависимый секретируемый белок матрикса, экспрессируемый всеми тканями и многими типами клеток, включая гладкомышечные клетки сосудов. MGP подавляет кальцификацию сосудов за счет ингибирования образования минералов гидроксиапатита. Известно, что антикоагулянтный препарат варфарин является антагонистом витамина К. Предыдущее исследование показало, что 2 недели лечения варфарином у молодых крыс вызывали значительную очаговую кальцификацию сосудов. Было показано, что это зависит от витамина К, поскольку повторное введение витамина К крысам, получавшим варфарин, могло подавить кальцификацию сосудов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581820]. Потому, видимо, витамин К2 (МК-7) может продлевать жизнь. Любители корицы должны помнить, что корица содержит кумарин. А именно кумарин и его производные блокируют в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови, как и варфарин, что может повышать риск кальцификации артерий [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26639690]. 

Рисунок. Динамика улучшения параметров артериальной стенки (снижение скорости распространения пульсовой волны, β-жесткости артерий, улучшение поток-опосредованной дилатации) в процессе лечения минидозами флувастатина и валсартана в субтерапевтических дозах в течение 30 дней. Месячный курс такого лечения "омолаживал" некоторые параметры возраста артерий на 10 лет. Эффект после лечения сохранялся с постепенным угасанием в течение 6-12 месяцев. А при повторении терапии удавалось вновь добиться подобного результата [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25821790]

Данный эффект воспроизведен в целом ряде клинических исследований [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25821790] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22385885] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23587479] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300350] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23811602]

Специалисты из Университета Техаса Юго-Западного медицинского показали, что бег трусцой в течение 2-х лет
"обратил вспять" возраст сердца – уменьшил жесткость желудочка сердца у пациентов 45–64 лет

После 2-х лет тренировок индивидуальные константы жесткости левого желудочка сердца у частников уменьшились на 29%

  [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29311053]

Чтобы восстановить уровень эластичности артерий, нужно разрабатывать технологии нацеленные на восстановление скорости синтеза нового эластина и очищения его от кальция. Среди перспективных методов можно выделить: повышение экспрессии фибрина-5 и фибрина-4, понижение активности матриксных металлопротеиназ, локализованная доставка доксициклина в ткани аневризмы брюшной аорты в низких микромолярных дозах с помощью инфузии, а также технологии введения малых интерферирующих РНК

В организме взрослого человека не синтезируются новые эластичные волокна при нормальных физиологических условиях. При патологических состояниях, таких как атеросклероз, травма и т.д., когда эластические волокна повреждены, организм синтезирует новый эластин, но этот вынужденный синтез не компенсирует разрушение эластина, а лишь его задерживает, так как воспалительные вещества и ферменты ускоряют его разрушение.

Доставка гена протоэластина в клетки крыс с помощью аденовируса восстановило эластические волокна. Однако - это может сработать на крысах, но возможно не сработает для человека. Ген эластина в ДНК поддерживает высокий уровень транскрипции даже у взрослых мышей, а подавление его экспрессии осуществляется уже уровне мРНК [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22702062]. А значит нужны терапии, воздействующие на матричную РНК. Кандела Диас-Канестро с коллегами из центра молекулярной кардиологии цюрихского университета (Швейцария) показали, что у мышей с возрастом повышается скорость распространения пульсовой волны в сонной артерии, что свидетельствует о старении артерий и повышении их жесткости. Также у мышей с возрастом наблюдается повышение уровня матриксных металлопротеиназ 2-го типа (MMP-2) в сонной артерии. Животным каждые 4 дня в течение 4 недель вводили малые интерферирующие РНК для деградации матричной РНК в процессе РНК-интерференции, предотвращая трансляцию матричной РНК на рибосомах в кодируемый ею MMP-2, производя нокдаун MMP-2. Такой нокдаун снижал уровень MMP-2 в артериях и уменьшал возрастную жесткость сонных артерий, снижал уровень деградации эластина. Учитывая растущее клиническое использование технологии введения малых интерферирующих РНК (siRNA), нокдаун MMP2 следует исследовать дальше, как возможную стратегию снижения возрастозависимой жесткости артерий и связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34586381].

У мышей с нокаутом гена фибрина-5 эластичный слой стенки аорты лишен полных эластических волокон и заменен беспорядочным расположением агрегатов эластина -  фибрин-5 является важной молекулой для созревания эластических волокон. Фибрин-4 также участвует в сборке эластических волокон, но механизм действия отличается от действия фибрина-5. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22702062] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357639]. Терапии, созданные с помощью генной инженерии, направленные на повышение экспрессии фибрина-5 и фибрина-4 могут быть перспективной стратегией восстановления эластина в стареющих артериях.

Хотя эластиновая компонента медианой оболочки аорты пожилых и растягивалась хуже, но после её очистки трипсином растягивалась так же хорошо, как и у молодых [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6824497].

У самцов крыс Спрэга-Доули была вызвана кальцификация аорты введением витамина D3. А лечение доксициклином (ингибитором матриксных металлопротеиназ) уменьшало накопление кальция в аорте, не влияя на уровни кальция в сыворотке. В то же время GM6001 (синтетический и специфический ингибитор матриксных металлопротеиназ) оказывал аналогичный доксициклину эффект. Эти результаты свидетельствуют о том, что матриксные металлопротеиназы участвуют в кальцификации аорты, и ингибирование активности матриксных металлопротеиназ может уменьшить накопление кальция в артериальной стенке [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16690876].

Аневризма аорты - хорошая модель для поиска терапий восстановления эластина.

К сожалению, в более крупном клиническом исследовании прероралное употребление доксициклина (ингибитора матриксных металлопротеиназ) не показало эффекта - не был уменьшен размер аневризм в сравнении с плацебо. У пациентов с небольшими аневризмами брюшной аорты доксициклин (100 мг 2 раза в сутки) по сравнению с плацебо достоверно не уменьшал рост аневризмы в течение 2 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32453369]. А вот в пилотном исследовании доксициклин (150 мг в сутки) показал снижение скорости расширения аневризмы [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11668312]. Разгадка, видимо, кроется в том, что доксициклин, если его пить, не изменяет экспрессию или активность металлопротеиназ или их ингибитора в стенке аневризмы [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16288704], или изменяет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19268776] - вопрос спорный, хотя и изменяет уровни матриксных металлопротеиназ 9-го типа в крови [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632241]. И видимо его нужно доставлять локально в ткань.

Остановка, либо обращение вспять аневризм аорты зависит от ингибирования хронической сверх активности матриксных металлопротеиназ 9-го и 2-го типов, которые разрушают эластичный матрикс в стенке аорты. Биоинженеры из США разработали дизайн полимерных наночастиц первого поколения (NPS) для локализованной доставки доксициклина в ткани аневризмы брюшной аорты в низких микромолярных дозах, при которых он обеспечивает как проэластогенные, так и антипротеолитические преимущества, которые могут усилить регенеративное восстановление эластина. Терапия может обеспечить нехирургический вариант лечения для пациентов с аневризмой аорты высокого риска всего лишь с помощью одной инфузии, чтобы задержать или предотвратить разрыв аорты [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27884774] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28087488]. 

Вахид Хоссейни из института трансляционной медицины (Цюрих, Швейцария) разработал миниатюрное устройство, которое можно использовать для исследований эффективности лекарств, влияющих на сборку эластина в артериях [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32596117]. Многие механизмы разрушения и остановки синтеза эластина с возрастом еще стоит выяснить [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35364318].

Научные группы, которые занимаются поиском терапии восстановления эластина: Elastrin Therapeutics и RLE Group

Elastrin Therapeutics Inc. (Гринвилл, Южная Каролина, США, 7 апреля 2022 г. elastrin.com), - это частная биотехнологическая компания, использует платформу для разработки терапевтических средств, которые снова делают кальцинированные ткани и органы эластичными, восстанавливая эластин. Elastrin Therapeutics получила финансирование для разработки терапии.

Radical life extension group [https://rle4.life] - группа ученых, аналитиков и энтузиастов-биохакеров, которая занимается практической задачей радикального продления жизни. Ищет финансирование для реализации готового проекта по разработке терапий восстановления эластина. Если вы инвестор - пишите мне на WhatsApp (+7 925 924 43 28)

Выводы:

1. Если мы победим прям сегодня рак, то 50-летние люди в развитых странах будут в среднем доживать не до 81 года, как сегодня, а до 84 лет. Если победим сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 85 лет. Если победим и то и другое - то до 88 лет. Если победим и ССЗ, и рак, и еще диабет - то до 96 лет. Если замедлим старение сосудов и сердца, то 50-летние люди будут в среднем доживать до 113 лет. И это только в среднем. А максимально - гораздо больше. И это справедливо для 50-летних людей. Для тех, кто моложе, цифры будут более впечатляющими

2. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти человека в результате старения. Основными признаками старения сердечно-сосудистой системы являются атеросклеротические бляшки и деградация эластина. Бляшки уже не обязательны при старении, так как их можно предупредить и лечить в отличии от деградации эластина

3. Приблизительный верхний предел продолжительности жизни человека ограничивается на отметке 100-120 лет эластичными свойствами сердца, артерий и системы дыхания. И максимальная дыхательная способность, и эластичность аорты зависят от эластина. Когда эластичность утрачивается, то человек не может дышать, а сердце не может адекватно работать. Эта проблема пока не решена в медицине

4. Активное и пассивное курение, отложение кальция и холестерина в эластине, уровень паратгормона в крови > 9,4 пмоль/л, терапия высокими дозами витамина D, уровень холестерина > 5.2 ммоль/л, уровень глюкозы > 6 ммоль/л, исключение пищи с высоким инсулиновым индексом, систолическое артериальное давление ≥ 130 мм.рт.ст., повышенная активность матриксных металлопротеиназ - все это ускоряет деградацию эластина с возрастом. Чтобы этого избежать целесообразно не допускать уровня с-реактивного белка в крови > 0,9 мг/л, не пить витамин D3, если уровень 25(OH)D в крови > 40 нг/мл, не допускать уровня паратгормона > 9,4 пмоль/л и уровня общего кальция > 2,58 ммоль/л, а также уровня холестерина > 5.2 ммоль/л; избегать чрезмерных занятий спортом, не "демонизировать" употребление продуктов питания с высоким инсулиновым индексом, лечить высокое артериальное давление, не злоупотреблять корицей, предупреждать, либо правильно лечить хроническую болезнь почек, сахарный диабет и хронические воспалительные заболевания, а женщинам во время менопаузы применять витамин К2 (МК-7)

5. Чтобы восстановить уровень эластичности артерий, нужно разрабатывать технологии нацеленные на восстановление скорости синтеза нового эластина и очищения его от кальция. Среди перспективных методов можно выделить: повышение экспрессии фибрина-5 и фибрина-4, понижение активности матриксных металлопротеиназ, локализованная доставка доксициклина в ткани аневризмы брюшной аорты в низких микромолярных дозах с помощью инфузии, а также технологии введения малых интерферирующих РНК

6. Научные группы, которые занимаются поиском терапии восстановления эластина: Elastrin Therapeutics и RLE Group

7. Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично. Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.)