Радикальное продление жизни – часть 9. Известна причина старения червей, но не людей

Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
Отрезайте у ссылок http:

Вы пишите: “Но всё же гораздо чаще случается, что корреляция фармакологической эффективности между видами есть, чем наоборот”.
Мой ответ: “Если речь о корреляциях в продлении максимальной продолжительности жизни (МПЖ)”, то нет. Тут корреляция = 0. Ни один метод продлевающий МПЖ мышей, не продлевает МПЖ людей.

Вы пишите: “Ведь большинство биохимических механизмов эволюционно достаточно консервативны”.
Мой ответ: “Те механизмы, которые критичны для долголетия людей, и мышей – не консервативны и очень отличаются. Исчерпывающий список примеров я приводил в этой статье https://nestarenie.ru/5-let-bessmertiya.html

Вы пишите: “критикуя — предлагай”
Мой ответ: “Верно”. Вот тут критикую https://nestarenie.ru/video-radikalnoe-prodlenie-zhizni-chast-1.html
а вот тут предлагаю https://nestarenie.ru/video-radikalnoe-prodlenie-zhizni-chast-2.html

Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
Отрезайте у ссылок http:

Ту дело не в проверке. ТУт все гораздо куда лучше. Механизм, как именно внеклеточный матрикс (ВКМ) влияет на клетки очень хорошо и подробно описан в исследованиях до мелочей.

Считается, что иммунное старение является результатом клеточного старения и отражает воздействие стрессоров и антигенов окружающей среды, например цитомегаловируса. Тем не менее, не все особенности иммунного старения согласуются с этой точкой зрения, и это привело к появлению еще одной теории – «inflammaging» (системного воспаления при старении).[pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27876574]

Недавно было установлено наличие рассредоточенных между различными тканями Т-клеток памяти (TRM).
Эти клетки составляют большинство Т-клеток, находящихся в барьерном эпителии (в кишечнике и коже).
Они находятся во внеклеточном матриксе (ВКМ) и способны проходить через него при необходимости [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27876574]

Перекрестное сшивание и увеличение жесткости стареющего ВКМ приводит к иммунодефициту из-за снижения подвижности Т-клеток и, в конечном итоге, их гибели. Ключевым элементом этого механизма является механический стресс, которому цитоплазма и ядро ​​Т-клетки подвергаются во время движения клетки в жестком ВКМ [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27876574]

Идиопатический легочный фиброз – это прогрессирующее, летальное фиброзное заболевание легких, которое в первую очередь поражает пожилых людей. У пожилых мышей развивается необратимый фиброз в ответ на повреждение легких, вызванное блеомицином, тогда как фиброз легких у более молодых мышей проходит со временем. Жесткость матрикса – характерный признак фиброза легких. Образование внутри- и межмолекулярных поперечных сшивок во внеклеточном матриксе (ВКМ), в частности коллагене, посредством ферментативных и неферментно-опосредованных реакций перекрестного сшивания является решающим фактором, который делает ВКМ жестче [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688918]

Коллагены с высокой степенью поперечных сшивок устойчивы к протеолитической деградации, значительно стабилизируя фиброзный ВКМ. Механическое взаимодействие между (мио)фибробластами и жестким ВКМ запускает механизм прямой связи, который поддерживает и делает необратимым легочный фиброз.
Терапия, нацеленная на жесткость матрикса для разрушения петли механо-фиброгенной обратной связи является многообещающей стратегией лечения стойкого и прогрессирующего фиброза легких [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688918]

Внеклеточный матрикс (ВКМ) является важной особенностью тканей тела.
Эта сложная бесклеточная структура состоит из сотен отдельных молекул, сборка, архитектура и биомеханические свойства которых имеют решающее значение для управления поведением и фенотипом различных типов клеток, находящихся в тканях. Клетки – это основная единица жизни и основной строительный блок тканей и органов. В простейшем случае они следуют набору правил, управляемых их генетическим кодом и осуществляемых через сложные белковые сигнальные сети, которые эти гены кодируют [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]

Однако эти сигнальные сети обрабатывают и информацию, полученную клеткой извне. ВКМ является крупнейшим источником внешних стимулов для клеток и отвечает за динамику внутриклеточных сигналов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]

Он играет фундаментальную роль в регулировании клеточной активности через активацию или подавление внутриклеточных сигнальных путей.Нарушение регуляции гомеостаза ВКМ приводит к измененным программам передачи сигналов, и тем самым создает петлю прямой связи, которая может стимулировать развитие заболеваний, таких как хронические дегенеративные и аутоиммунные заболевания, фиброз и злокачественные новообразования [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]

Компоненты ВКМ служат активаторами для рецепторов на клеточной поверхности, которые запускают сигнальные каскады.Если произвести полное удаление их всех, клетка самоуничтожается. Ключевыми рецепторами, взаимодействующими с внеклеточным матриксом, являются механо-чувствительные интегрины.
Они участвуют в межклеточных взаимодействиях и заживлении ран, а также в дегенеративных заболеваниях хрящевой ткани, фиброзе и раке [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]

Вообще ВКМ полностью диктует судьбу клеток. ВКМ управляет дифференцировкой клеток [ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5866410] (в том числе, через жесткость). Чем больше воды и меньше коллагена, тем мягче ткань и мягче ВКМ, а клетки этой ткани дифференцируются в клетки для этой ткани. Такие же результаты были воспроизведены с гелями различной жесткости. То есть ВКМ решает будет ли стволовая клетка дифференцирована в нервную, костную, мышечную и т.д. через сигналы жесткости.

А вот прекрасный фильм, который иллюстрирует это https://youtu.be/HTcakn_bsK4

На внутриклеточную сигнализацию влияют такие факторы как: количество компонентов ВКМ, соотношение разных компонентов, жесткость матрикса (в результате перекрестных сшивок) [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460]

Сигналы натяжения от ВКМ передаются на мембранные белки интегрины, которые активируют каскад фосфорилирования через киназы, которые опосредуют деление клеток, их дифференцировку и миграцию посредством регуляции транскрипции генов [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510460].

Внеклеточный матрикс состоит из двух основных классов макромолекул: протеогликанов и фиброзных белков. Протеогликаны – это легко растворимые в воде молекулы, необходимые для образования гидрогелей, которые позволяют матрицам выдерживать высокие сжимающие силы. Белковые волокна, такие как коллаген, эластин, фибронектины, ламинин и ферменты, участвующие в их синтезе и деградации, представляют собой основных участников регулярной перестройки ВКМ. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Коллаген, основной структурный элемент и самый распространенный белок в ВКМ, обеспечивает прочность тканей на разрыв. Синтезируют и организуют волокна коллагена либо фибробласты в стромальном матриксе, либо привлеченные из соседних тканей. Фибробласты также оказывают натяжение на матрицу и организуют фибриллы коллагена [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Модификации синтеза коллагена и, таким образом, измененная жесткость ВКМ представляют одну из основных особенностей старых тканей. Еще в 1984 году, анализируя вскрытия человека, продемонстрировали, что количество коллагена увеличилось с 3,9 ± 0,8% у людей в возрасте 20-25 лет до 5,9 ± 0,8% у лиц в возрасте 67-87 лет. Поскольку коллаген I обладает высокой прочностью на разрыв, его возрастное увеличение влияет на биомеханику сердца [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Структура коллагена в ВКМ в основном стабилизируется за счет образования поперечных сшивок, образуемых ферментом лизилоксидазой. Имеются данные о том, что сшивание значительно увеличивается с возрастом и изменяет жесткость миокарда [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

По мере увеличения количества коллагена в ВКМ, лизилоксидаза усиливает свою сшивающую активность, приводя к образованию зрелых коллагеновых волокон, устойчивых к металлопротеиназам (ММП), и, таким образом, к более высокой локальной упругости. Повышение жесткости ВКМ может поставить под угрозу механо-чувствительные свойства кардиомиоцитов, что приведет к сердечным дисфункциям [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Многочисленные внеклеточные белки и гликозаминогликаны подвергаются ограниченному ферментативному расщеплению, что приводит к высвобождению фрагментов (таких как матрикины и матрикриптины), проявляющих собственную биологическую активность. Эти фрагменты регулируют рост сосудов, рак, фиброз, воспаление, нейродегенеративные заболевания и заживление ран [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24815015]

Следующим после коллагена основным компонентом ВКМ в сердечно-сосудистой системе является фибронектин (ФН).
Механические силы являются неотъемлемой частью клеточной миграции, дифференциации и морфогенеза тканей.
ФН играет здесь роль биосенсора, передающего сигнал о натяжении от ВКМ клетке. Увеличение синтеза ФН с возрастом может быть связано с увеличением жесткости и утолщением сосудистой сети, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33208732]

Фиброз печени характеризуется плотным и сильно сшитым ВКМ, который способствует таким заболеваниям, как гепатоцеллюлярная карцинома. Жесткость способствует активации звездчатых клеток печени (HSC) посредством механотрансдукции, что приводит к повышенной секреции компонентов внеклеточного матрикса [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31086224]

HSC являются ключевыми клетками, которые поддерживают состав ВКМ в печени, не только за счет регуляции секреции белков ВКМ, таких как коллаген, но и ферментов, разлагающих ВКМ, называемых матриксными металлопротеиназами (ММП) и их ингибиторов (TIMP). ММП разрушают белки ВКМ, уменьшая его жесткость.
Жесткость матрикса при фиброзе подавляет экспрессию и секрецию клетками HSC протеиназы MMP-9, а также усиливает секрецию TIMP-1 [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31086224]

Матричные металлопротеиназы участвуют в неоваскуляризации опухоли и последующем метастазировании [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31921634]

Ядро ​​клетки представляет собой специализированную и динамическую органеллу, постоянно подвергающуюся механическим воздействиям. Форма ядра и жесткость ВКМ способны регулировать экспрессию генов, подвергая хроматин механическому стрессу [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Действительно, в присутствии механических сигналов силы натяжения передаются на хроматин актомиозиновыми стрессовыми волокнами цитоскелета, прикрепленными к связывающему нуклеоскелет и цитоскелет комплексу LINC и белкам оболочки ядра (ламинам). Как следствие, хроматин (вещество хромосом) растягивается, повышается его доступность для ферментов, таким образом, влияя на транскрипционную активность клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

В присутствии более жесткого ВКМ хроматин смещается с периферии ядра и меняют свою конформацию на расслабленное состояние, что облегчает транскрипцию генов. Большое количество эухроматина («расслабленного», активного вещества хромосом) может быть ответственным за транскрипцию генов, связанных со старением [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810253]

Перинейрональные сети (PNN) представляют собой нерастворимые агрегаты молекул внеклеточного матрикса в головном мозге, которые состоят из гиалуронана (ГК), и протеогликанов хондроитинсульфата (таких как аггрекан). PNN способствуют накоплению и хранению воспоминаний, стабилизируя образование синапсов в мозге взрослого человека. Ухудшение PNN способствует возрастному снижению функции мозга.
Экспериментально показано, что растворимость ГК и аггрекана в головном мозге с возрастом увеличиваются [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253804]

Сосудистый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – это динамичный и сложный интерфейс, предназначенный для управления обменом веществ между кровью и межклеточной жидкостью головного мозга. ГЭБ состоит из нервно-сосудистой единицы, структуры, которая включает астроциты (питающие нейроны клетки), нейроны, перициты (выполняющие барьерную функцию в сосуде) и микроглию (играющую иммунную функцию в мозге) [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505997]

Этот барьер ограничивает прохождение молекул между кровью и мозгом. Барьер особым образом проницаем лишь для газов, малых жирорастворимых молекул (алкоголь, никотин, кофеин), глюкозы, аминокислот, предшественника дофамина L-DOPA и инсулина. ГЭБ также служит для ограничения доступа иммунных клеток, таких как лейкоциты [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505997]

При старении мозга уменьшается количество микрососудов на единицу площади. В большинстве органов старение приводит к утолщению сосудистой стенки, прежде всего из-за изменения в базальной мембране (БМ). БМ – это сплетение ВКМ, на котором расположены эпителиальные или эндотелиальные клетки [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505997]

Утолщение БМ происходит отчасти из-за метилглиоксаля, который продуцируют в частности эндотелиальные клетки мозга, с последующим образованием конечных продуктов гликирования. Продукты гликирования приводят к активации рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), и способствуют образованию воспалительных интерлейкинов, таких как IL-6 и IL-8. Функциональные последствия этих событий – уменьшение плотности микрососудов и утолщение стенки сосудов в стареющем мозге.
Это снижает доступ крови к глубоким структурам мозга и вызывает более медленную реактивность сосудов на изменения кровотока и давления [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505997]

Рекомендует только врач. Я не врач, но делюсь данными исследований.
Отрезайте у ссылок http:

Может быть такая
https://nestarenie.ru/part_6.html