Математика нестарения. Часть -3. Сколько человек должно участвовать в эксперименте

Многие клинические исследования, которые мы читаем, не представляют доказательств эффективности лекарства потому, что в таких экспериментах слишком маленький размер выборки - мало участников эксперимента. В контексте клинических исследований выборка - это то количество людей, которые участвуют в эксперименте.

Почему важно понимать, какой нужен размер выборки. Например, в последние годы в моду вошли так называемые будто «улучшатели» умственных способностей. Адепты ссылаются на эксперименты, в которых проверяли их эффективность. Давайте посмотрим, какие самые большие выборки были в удачных экспериментах таких «улучшателей» умственных способностей.

• Амфетамин, который регулируется, как наркотическое средство и запрещен в РФ. Выборка около в экспериментах - 20-30 человек в группе [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24749160].
• Модафинил, который регулируется, как наркотическое средство и запрещен в РФ. Например, 37 человек в группе [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3143333].
• Метилфенидат, который регулируется, как наркотическое средство и запрещен в РФ. Эксперименты, опубликованные до 2005 года, не имели по факту проспективного дизайна. А единственный эксперимент, опубликованный после 2005 года, имел выборку ~ 20 человек [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591060].
• ЛевоДопа. Выборка 36 человек в обеих группах в сумме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23661634], 40 человек в обеих группах [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18312589], 18 человек в обеих группах в сумме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16478755].
• Фарампатор. Выборка 16 человек в обеих группах в сумме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17119538].
  Мелатонин. Выборка 50 человек в обеих группах в сумме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18853147].
• Толкапон. Выборка 34 человек в обеих группах в сумме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17063156].
• И так далее

Такие маленькие размеры выборки не позволяют выявить эффективен ли препарат. А показанные в таких экспериментах эффект, с большой вероятностью может быть случайным. 

Может ли эксперимент показать эффективность добавок магния в капсулах для лечения чего угодно, если в нем участвуют 20 человек? Иными словами, если выборка 20 человек. 

Давайте немного уйдем в сторону и рассмотрим пример. Можно ли будет сделать вывод, бросив монетку всего 20 раз, что чаще всего выпадает либо орел, либо решка? Читатель, вероятно, подумает, что орел или решка должны выпадать одинаково часто (50 на 50%). Остальное зависит от случайности.

Рисунок 1. Если мы бросим монетку 20 раз, то по формуле Бернулли вероятность того, что орел и решка выпадут 50 на 50% = 0,176197052.

Таким образом, бросая монетку всего 20 раз, мы чаще всего увидим, что либо орел, либо решка выпадают чаще. И можем на основании всего лишь 20 бросков сделать ложный вывод, что орел выпадет чаще, либо что решка выпадает чаще. А вот если бы мы бросали не 20 раз, а все больше и больше, то результат был бы все ближе и ближе к равному количеству выпадений орла или решки (50 на 50%). Вот почему важно бросать монетку достаточно много. Вот почему в эксперименте с упомянутым выше магнием, должно участвовать достаточное для правильного вывода количество участников. И остается только определиться с тем, сколько нужно участников. Идем дальше.

Допустим, что мы хотим увидеть эффективность снижения высокого систолического артериального давления (САД) с помощью добавок магния в капсулах. Тогда мы выбираем две группы участников: пациентам из одной группы будем ежедневно давать капсулы с порошком из магния, а пациентам из другой группы (группа "плацебо") будем ежедневно давать капсулы с порошком из мела (плацебо, или иными словами - пустышку). Через 3 месяца такого лечения всем пациентам, участвующим в эксперименте, повторно измерим уровень САД. Среднее значение САД в каждой группе будем использовать для ответа на вопрос, было ли значимое снижение уровня САД в результате лечения магнием в сравнении с группой "плацебо", которая пила капсулы с мелом. Следующая формула подходит для определения размера выборки клинического исследования эффективности лекарственных средств, если в результате эксперимента необходимо измерить количественные данные (рост, вес, уровень артериального давления). Она не подходит для качественных данных (хорошо/плохо и т.п.).

Перед тем, как рассмотреть метод расчета размера выборки для эксперимента, поговорим немного о статистике.

Статистическая значимость – это параметр, который подтверждает, что результаты исследования были достигнуты не случайно. Понятие «статистическая значимость» в 1925 году ввел британский статистик сэр Рональд Фишер, который работал над методикой проверки гипотез.

Как правило, уровень значимости (обозначается, как p) в медицинских экспериментах устанавливается равной 0,05 и означает в нашем случае, что вероятность случайного обнаружения различий в уровне САД между группами ("магний" и "плацебо") составляет всего 5%. Если в результате эксперимента p окажется ниже, чем 0.05, значит результат окажется еще более значимым. Если в результате эксперимента p окажется выше, чем 0.05, значит результат окажется статистически не значимым. 

Если мы хотим повысить достоверность наших данных, то можем установить значение p ниже 0,01. Но в этот раз мы этого делать не будем, а оставим p = 0,05.

Мощность исследования - это вероятность, с который между группой лечения магнием и группой плацебо в уровне САД будет обнаружена разница, при условии, что эта разница имеет место. При планировании исследования желаемая мощность обычно принимается равной 0,8 или 0,9. 

Стандартное отклонение - это показатель того, насколько разбросаны результаты различных измерений (в нашем случае САД) по отношению к его среднему значению.

Например, среднее систолическое артериальное давление (САД) = 120 мм ртутного столба, минимальное - 100, а максимальное - 140. Разброс значений систолического артериального давления от среднего будет +- 20 мм ртутного столба. Чем больше такой разброс, тем больше стандартное отклонение.

Рисунок 2. Расчет стандартного отклонения для 5 пациентов. 

Если мы не проводили собственное предварительное исследование, то данные для расчета стандартного отклонения можно взять из экспериментов других исследователей. Пример вычисления стандартного отклонения приведен на рисунке 2.

Рисунок 3. Допустим, мы выбрали уровень статистической значимости 5% (p = 0.05), а мощность исследования 80% (0,8). Тогда формула расчета размера выборки для нашего эксперимента будет выглядеть следующим образом.

Предположим, что стандартное отклонение (SD), обнаруженное в ранее проведенных исследованиях, составляло 18.5 мм ртутного столба (см. рисунок 2). Предположим, что величина эффекта (d) составит 5 мм ртутного столба (предполагаем, что магний снизит уровень САД на 5 мм ртутного столба). Тогда формула расчета размера выборки для нашего эксперимента будет выглядеть, как на рисунке 4.

Рисунок 4.

Таким образом, для нашего эксперимента необходимый размер выборки составит 215 человек для каждой группы. 215 человек для группы лечения магнием и столько же для группы "плацебо". А в сумме 430 человек для всего эксперимента. И теперь сравните цифру 430 и выборки по 20-40 человек из примеров, приведенных выше. 

Данный расчет построен на основании исследовательской работы Джейкарана Чарана и Тамогна Бисваса [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049221].

Итак, достаточно ли для нашего эксперимента 20 участников, чтобы получить доказательство эффективности магния для снижения уровня САД, либо показанный с участием 20 человек эффект с большой вероятностью может оказаться случайным?

Для самых ленивых. Если Вам лень считать выборку, то просто примите тот факт, что редко какие исследования с выборкой менее 100 человек в группе, а в сумме 200 человек во всем эксперименте, могут показать статистически значимый результат. Относитесь скептически к экспериментам с выборками по 20-40 человек. Теоретические такие маленькие выборки могут предоставлять доказательства. Но только в том случае, если сила наблюдаемого эффекта в эксперименте очень большая. Например, если бы магний снизил артериальное давление не на 5 мм. рт. ст., а на 60-80 мм. рт. ст. в среднем для всех участников эксперимента. Но такое встречается очень редко. Даже лучшие назначаемые врачами лекарства от артериального давления в среднем в группе пациентов снижают давление на 10-15 мм. рт.ст.

Данный расчет, который я описал в статье, построен на основании исследовательской работы Джейкарана Чарана и Тамогна Бисваса [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049221]. Авторы этого исследования отмечают, что важно понимать, что метод расчета размера выборки различен для разных дизайнов исследований, и одна общая формула для расчета размера выборки не может использоваться для всех дизайнов исследований.

В этой статье я описал лишь упрощенную формулу для простого эксперимента в клинического исследования лекарства. Для более профессиональных расчетов выборки рекомендую изучить эти статьи [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958957] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33956359]. Особенно вот эту [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658647], которая подробно раскрывает методику и даже дает свой калькулятор [http://riskcalc.org:3838/samplesize/].

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично. Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.)