Почему иногда, назначенные лекарства от депрессии, не помогают

Моноаминовая гипотеза является одной из наиболее известных этиологических гипотез депрессии. Хотя существуют различные классы антидепрессантов с различными механизмами действия, они, как правило, имеют эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов, включая серотонин, норадреналин и дофамин или ингибируют МоноАминОксидазу, которая мешает повысить уровень нейромедиаторов в синаптической щели.

Учитывая результаты исследований in vitro, что антидепрессанты первой линии, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибируют обратный захват серотонина, самым важным биомаркером в большом депрессивном расстройстве должен быть уровень серотонина в головном мозге. Но как определить уровень серотонина в мозге живого человека? Ведь нельзя просто просверлить дырку в голове и взять кусочек мозга на анализ! К тому же данные о снижении внеклеточного уровня серотонина в головном мозге у пациентов с депрессией не являются убедительными. Действительно, посмертные исследования мозга не всегда показывают, что серотонин (или его метаболиты) снижаются у пациентов с большим депрессивным расстройством. Например, исследование серотонина в головном мозге жертв самоубийства при вскрытии показало, что их уровень нейромедиаторов или их метаболитов достоверно не отличается от группы контроля. Такие же данные получены при анализе спинномозговой жидкости. Кроме того, снижение метаболитов серотонина наблюдалось не только при депрессии, а также у людей имеющих в прошлом (до смерти) импульсивное поведение, например, попытки самоубийства, насильственные действия (независимо от диагноза). Поэтому можно предположить, что снижение серотонина связано с импульсивностью в целом, а не с депрессией как таковой. В подтверждение этой гипотезы существуют факты, что ингибиторы обратного захвата серотонина уменьшают тревогу, раздражительность и подавленное настроение, однако не обязательно эффективны для целого ряда свойственных депрессии симптомов. Что касается других нейромедиаторов, таких как норадреналин и дофамин, результаты посмертных исследований мозга и исследований и такие же данные полученные при анализе спинномозговой жидкости у пациентов с депрессией также не были убедительными и были разными.

Однако есть хорошие доказательства, что у людей с большим депрессивным расстройством, с депрессией и биполярным расстройством снижается метаболит дофамина (homovanillic acid — HVA) при исследовании спинномозговой жидкости.

В исследованиях на животных показано, что ингибиторы обратного захвата серотонина также увеличивают внеклеточный дофамин, а также и серотонин в префронтальной коре несмотря на то, что ингибиторы обратного захвата серотонина не блокируют обратный захват серотонина в пробирке. Поскольку трициклические антидепрессанты также повышают префронтальный дофамин, то часто именно в дофамине может заключаться антидепрессивное действие, а не в серотонине. Одним из потенциальных механизмов, с помощью которого ингибиторы обратного захвата серотонина увеличивают префронтальный дофамин, является стимуляция высвобождения дофамина через рецепторы 5-HT1A повышенным уровнем серотонина.

Крупномасштабные клинические исследования показали, что значительная доля пациентов с депрессией не реагирует на нынешние антидепрессанты первой линии (например, на ингибиторы обратного захвата серотонина) или не достигает ремиссии. У этих пациентов такие симптомы, как безволие, психомоторная заторможенность, плохая концентрация и ангедония (снижение или утрата способности получать удовольствие, сопровождающееся потерей активности в его достижении), вероятно, будут сохраняться даже после того, как подавленное настроение и тревожность будут устранены. Для таких пациентов будут эффективны не ингибиторы обратного захвата серотонина, а ингибиторы обратного захвата дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы и агонисты дофаминовых рецепторов.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825158