Радикальное продление жизни – часть 10. Клональное кроветворение, вероятно, убьет всех людей к 120 годам

Клональное кроветворение возникает тогда, когда одна клональная линия гемопоэтических стволовых клеток вносит непропорционально большой вклад в популяцию зрелых клеток крови. Когда большинство клеток крови берет начало всего от одной или нескольких гемопоэтических стволовых клеток.

Количество гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге человека увеличивается у пожилых людей с возрастом, а не уменьшается, как считалось ранее. Но проблема в том, что они все хуже дифференцируются в новые клетки крови, что вызывает анемию или онкологические заболевания крови.

«Эгоистические» клональные линии гемопоэтических стволовых клеток сохраняют стволовость, но при этом производят худшие по качеству клетки крови. Однако «эгоистические» клональные линии гемопоэтических стволовых клеток выигрывают конкуренцию у здоровых гемопоэтических стволовых клеток. Накопление таких "эгоистических" гемопоэтических стволовых клеток связано с повышенными показателями смертности от всех причин и рисками рака крови [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483762].

Dnmt3a ДНК (цитозин-5)-метилтрансфераза 3A — фермент, регулирующий метилирование ДНК.

Потеря Dnmt3a приводит к тому, что гемопоэтические стволовые клетки крови хуже дифференцируются в новые клетки крови, но при этом лучше сохраняются и заполоняют собой всю нишу в костном мозге, не позволяя развиваться здоровым гемопоэтическим стволовым клеткам. Это приводит к меньшему количеству и худшему качеству клеток крови.

Рисунок. Доля образцов "эгоистических" гемопоэтических стволовых клеток, имеющих клональное кроветворение, а также две модели прогноза изменения их доли с возрастом (логистическая и степенная функция) [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483762].

В возрасте старше 85 лет количество "эгоистических" гемопоэтических стволовых клеток с клональным кроветворением становится угрожающе большим - их доля составляет более половины всех гемопоэтических стволовых клеток, как показано на рисунке.

На рисунке показан прогноз (степенной функции и логистический) увеличения "эгоистических" гемопоэтических стволовых клеток с клональным кроветворением. Следуя этому прогнозу, если количество таких клеток будет расти согласно степенной функции, то уже к 120 годам все люди рискуют умереть от рака крови или анемии.

Данная информация получена, благодаря Александру Фединцеву и Одинокову Денису.

Что делать? Возможно, нужно отредактировать гемопоэтические стволовые клетки таким образом, чтобы они могли конкурировать с клонами "эгоистами" и при этом давать нормальное потомство.

Почему накапливаются мутации в dnmt3a с возрастом? Дело в том, что накопление аутореактивных Т-лимфоцитов иммунной систем с возрастом способствуют росту хронического воспаления по мере старения без явных источников воспаления [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31988649]. Такое хроническое воспалительное состояние получило название «воспалительное старение» [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20200405]. Мутации в dnmt3a дают конкурентное преимущество "эгоистическим" гемопоэтическим стволовым клеткам в условиях воспаления, так как защищает "эгоистические" гемопоэтические стволовые клетки от повреждения. Поэтому, даже если убить «эгоистичные клоны», то новые гемопоэтические стволовые клетки, которые заселят старую нишу в костном мозге, могут также легко стать "эгоистами" в воспалительной среде. А подавление воспаления лишает преимущества в выживании клетки с мутациями в dnmt3a [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256939].

Кровопускание создает эволюционное давление и приводит к преобладанию клонов гемопоэтических стволовых клеток, которые имеют повышенный ответ на эритропоэтин - лучше дифференцируются в клетки крови. Ведь после потери крови необходимо восстановить клетки крови в быстрые сроки [medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.24.22277825v1]. Статистический анализ 1 182 495 доноров крови, из которых 15 401 умерли в течение 9 526 627 человеко-лет наблюдения, показал, что каждое дополнительное ежегодное донорство было связано со снижением риска смертности на 7,5% [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098293].