Самые эффективные методы продления жизни человека

Настоящий кошмар и чрезмерные фантазии спутали представление обычных людей и даже специалистов о том, что такое старение и об эффективных методах продления жизни человека.

В 2021 году и ранее биохакеры распространяют информацию о методах продления жизни, которые базируются либо на доклинических исследованиях, среди которых 70% не воспроизводятся, либо сфальсифицированы [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27225100], либо базируются на часто недостоверных азиатских исследованиях: китайских, японских, корейских и др.

По данным «Свободного радио Азии» (Free radio Asia) в результате расследования, инициированного Государственным управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами Китая, была выявлена фальсификация клинических исследований в массовом масштабе – более, чем в 80% случаев. В результате более 80% заявок на массовое производство новых лекарств были отменены в свете полученных результатов [rfa.org/english/news/china/clinical-fakes-09272016141438.html]. Дело в том, что китайским врачам необходимо публиковать научные работы в международных журналах для получения медицинской степени, но у них часто нет времени на настоящие исследования из-за учебы. Авторство готовых для принятия или уже принятых к публикации, но сфабрикованных работ продают студентам-медикам за огромные суммы, как говорится в статье, опубликованной в 2013 году журнале Science [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24288313] [medach.pro/post/2398]. Команда волонтеров провела расследование и опубликовала результаты в журнале Медач [medach.pro/post/2398]. www.medach.pro – это портал для молодых врачей и студентов медицинских университетов. Они обнаружили, что большинство таких сфабрикованных статей, опубликованы в шести журналах при участии нескольких издательств: Artificial Cells Nanomedicine and Biotechnology (Taylor & Francis): 76 статей, Journal of Cellular Biochemistry (Wiley): 57 статей, Biomedicine & Pharmacotherapy (Elsevier): 45 статей, Cellular Physiology and Biochemistry (Karger): 26 статей, Experimental and Molecular Pathology (Elsevier): 26 статей, Journal of Cellular Physiology (Wiley): 21 статья. Самые ранние сфабрикованные статьи, которые они нашли, датируются 2016 годом, однако подавляющая часть их появилась в 2018–2020 годах. Авторы расследования заключают: «Можно только догадываться, сколько еще фальшивых публикаций выпущено другими фабриками статей с использованием менее узнаваемого и более разнообразного оформления. Количество может исчисляться тысячами».

Япония - не исключение. В 2014 году разразился скандал, в результате которого были принесены извинения за допущенные ошибки в статье журнала Nature, в которой японские ученые описывали возможный новый метод создания стволовых клеток, имеющий фальсификации [wsj.com/articles/BL-JRTB-16739]. В результате 30-ти летняя доктор Обоката поплатилась карьерой, а 2 июля официально были отозваны две ее статьи в Nature. Доктора Обоката обвинили в подделке данных, подделке изображений и плагиате [economist.com/banyan/2014/07/10/bad-science]. Один из ее соавторов заявил, что доктор Обоката подменила мышей в своих предыдущих экспериментах, что усилило подозрения в том, что ее клетки STAP на самом деле были эмбриональными стволовыми клетками. Это дело потянуло за собой некоторых из самых почитаемых профессоров Японии, в том числе президента RIKEN, нобелевского лауреата Реджи Нойори и Шинью Яманаку, которому приписывают создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. В апреле доктор Яманака, который также является лауреатом Нобелевской премии, опроверг утверждения о том, что он тоже манипулировал изображениями в исследовательской работе, опубликованной в 2000 году об эмбриональных стволовых клетках мыши, но был вынужден признать, что, как и доктор Обоката, он не смог найти лабораторных записей, подтверждающих его отрицание. Критики говорят, что лучшие университеты Японии выпустили сотни некачественных докторских диссертаций.

Многие скандальные ученые регулярно будто бы побеждают старение. И вводят людей в заблуждение. В 2019 году состоялась онлайн-презентация книги австралийского биолога и профессора генетики Дэвида Синклера под названием «Продолжительность жизни: почему мы стареем и почему это делать не обязательно» [en.wikipedia.org/wiki/Lifespan_(book)]. Многие в научном сообществе скептически относятся к заявлениям, которые он сделал о человеческом долголетии, так как они основаны на доклинических данных в исследованиях на модельных животных, но пока не имеют доказательств применительно к человеку. Профессор биологии Университета Алабамы Стивен Н. Остад сказал: "Дэвид-хороший друг, но я действительно думаю, что он виновен в чрезмерных претензиях” [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair/]. Синклер - одна из самых противоречивых фигур науки, рассматриваемая многими как ловкий продавец, который переоценивает свою работу и ее потенциал. Некоторые критики съеживаются, когда он говорит о чудесных молекулах и вечной жизни. Другие шепчутся, что его наука, возможно, не совсем здорова. Третьи закатывают глаза на его привычку принимать лекарства, которые, как было доказано, не замедляют старение у тех, кто не является мышью [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair/]. 

На рисунке здание фармгиганта GlaxoSmithKline, Лондон, 2 февраля 2012 [commons.wikimedia.org/wiki/File:GlaxoSmithKline_building,_London,_2_February_2012.jpg].

Однако в умении распиарить тему в области антистарения, а затем этот хайп грамотно продать Дэвиду почти нет равных. Однажды в 2008 году он уже продал ресвератрол, активатор сиртуинов фармгиганту GlaxoSmithKline за 720 миллионов долларов, высказывая уверенность, что эта молекула через сто лет, возможно, будет приниматься ежедневно, чтобы предотвратить сердечные заболевания, инсульт и рак [fiercebiotech.com/r-d/updated-gsk-moves-to-shutter-sirtris-cambridge-office-integrate-r-d] [blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs-controversial-longevity-company.html]. Однажды в 2010 году Синклер сидел за своим столом в Гарварде, когда ему позвонил коллега, чтобы выразить искренние соболезнования: «Ученые Pfizer только что опубликовали статью, в которой говорилось, что работа Синклера над сиртуинами была ложью [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair/].

Несмотря на фиаско с ресвератролом, Синклер не перестает давать другие грандиозные обещания, не имеющие доказательств в исследованиях на людях. Одна из его последних интересных молекул называется NMN, которая повышает уровень NAD+ [bostonmagazine.com/health/2019/10/29/david-sinclair/]. В журнале Time Синклер заявил, что NAD+ ближе всего к фонтану молодости. Никотинамидадениндинуклеотид (NAD) – небелковое химическое соединение, которое в организме участвует в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны от одной реакции к другой. С одной стороны,, добавление никотинамида рибозида, другого донора NAD+ в рацион мышей начиная с 2-летнего возраста увеличило максимальную продолжительность жизни животных на 5% – до 1015 дней [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127236], улучшая чувствительность клеток к инсулину. Однако, первые рандомизированные контролируемые исследования на людях привели к «провалу». Никотинамид рибозид у людей не изменял чувствительность клеток к инсулину вопреки ожиданиям [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29992272] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31390002], несмотря на то, что в клинических исследованиях он достоверно повышал уровень NAD+ [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29184669, ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30155270]. Не улучшал вопреки ожиданиям функцию митохондрий (энергетических станций клеток организма) скелетных мышц у тучных мужчин с нарушенной чувствительностью к инсулину [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31710095]. А европейские ученые, вопреки ранним результатам на животных, наоборот показали, что никотинамид рибозид имеет тенденцию к ухудшению физической работоспособности крыс на 35% по сравнению с контрольной группой. В частности, авторы этих исследований также показали, что никотиновая кислота, еще один донор NAD+, нарушает способность к длительным физическим нагрузкам. Несмотря на то, что никотинамид рибозид в настоящее время предпочтительнее никотиновой кислоты, оба предшественника NAD+ почти одинаково повышают уровень NAD+ в большинстве типов клеток и тканей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27489522].

А ученый такой величины, как Дэвид Синклер – авторитет для многих его фанатов. И многие читают его книги и верят его словам, не проверяя доказательства. Да и зачем они нужны, когда правда может оказаться также непривлекательна, как старая, сморщенная карга из отрывка Роберта Томпкинса. И вот уже у каждого начинающего долгожителя в шкафу числится классика «великого бездоказательного заблуждения биохакера»: банка ресвератрола и банка NMN.

Если мы не знаем, что такое старение, то нас легко обмануть. Зная, что такое старение, мы сможем увеличить свою продолжительность жизни, а не наоборот ее сократить

«Ученые нашли способ обратить вспять старение человека, благодаря человеческому гормону роста». Именно так звучали заголовки во многих журналах, которые заставили многих поверить в то, что старение будто обратили вспять.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31578938

Однако, у умеющих думать читателей возникает справедливый вопрос. Если гормон роста обратил старение вспять, то почему тогда терапии гормоном роста и более высокие значения гормона роста повышают риск умереть и заболеть сердечно-сосудистыми заболеваниями [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277616]? Или старение и смерть никак не связаны?

Математически старение — это процесс, приводящий к росту вероятности умереть с возрастом. Лекарство, которое не сокращает риск умереть с возрастом – не может замедлять старение.

На рисунке - кривая Гомпертца-Мейкхама. Оценочная вероятность смерти человека в каждом возрасте для США в 2003 году. Уровень смертности растет в геометрической прогрессии с возрастом после 30 лет. Так в 51 год риск умереть выше, чем в 50 лет.
cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr54/nvsr54_14.pdf

Если гормон роста обращал вспять эпигенетическое старение, но повышал риск смертности, то может ли он обращать старение вспять? И вообще, является ли эпигенетическое старение старением? Конечно, не является. Пока в науке нет этому доказательств, так же, как и не доказано, что существует некая будто программа старения.

Вторая проблема заключается не только в том, что многие не понимают, что такое старение. Еще и в том, что многие не знают или не учитывают, что организм человека состоит не только из клеток. Гораздо большая часть нашего тела состоит из внеклеточной среды, которая упорядочивает клетки и организовывает их работу [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212889]. Такая среда называется внеклеточным матриксом. Из-за этого заблуждения возникает ложная гипотеза о том, продолжительность жизни животных ограничена продолжительностью жизни стволовых клеток организма. Но нужно ли искать физическую причину старения в клетках организма? Клетки могут жить в несколько раз дольше, чем само животное. Так максимальная продолжительность мышей дикого типа 1000 дней, а гемопоэтические стволовые клетки мышей могут жить минимум 3000 дней [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37377]. Значит не в клетках дело. Что-то иное ограничивает продолжительность жизни. Остается только внеклеточный матрикс - подробнее смотрите видео

Действительно, жесткая и неэластичная внеклеточная среда заставляет даже молодые клетки становиться старыми. А выращивание старых клеток на более мягкой и эластичной внеклеточной среде приводит к их омоложению. Сяо Дон Чэнь из Техасского Университета взяла мезенхимальные стволовые клетки у 3-х молодых и у 18-месячных старых мышей. Когда клетки молодых мышей выращивали в старом внеклеточном матриксе, то молодые клетки старели и наоборот - старые клетки омолаживались на молодом внеклеточном матриксе [doi.org/10.1016/S0262-4079(11)62200-8].

Итак, наш организм состоит не только из клеток, они расположены в особой среде — внеклеточном матриксе.

Рисунок. Возрастная потеря эластичности аорты [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654].

А что, если клетки перестанут стареть на старом внеклеточном матриксе? К сожалению - это не решит проблему. Так как, например, старый неэластичный внеклеточный матрикс приводит к потере эластичности аорты с возрастом. Арта не может эффективно растягиваться, а сердце не может перекачивать кровь. В результате все люди примерно к 100 годам умирают от сердечной недостаточности. И клетки тут уже ничем не помогут. Так как это матрикс неэластичный, а не клетки старые мешают растягиваться аорте, сердцу и так далее. Ученые приходят к выводу, что одна из основных причин старения человека — старение внеклеточного матрикса [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391].

Если жесткая и неэластичная внеклеточная среда заставляет молодые клетки становиться старыми, то могут ли стволовые клетки омолаживать сердце?

Рисунок. Подозревая, что виновником является нездоровый внеклеточный матрикс, команда Кэмпбелла впервые получила больной внеклеточный матрикс сердечной мышцы от модели свиньи с гипертрофической кардиомиопатией сердца.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31468004

Клетки сердца свиньи были химически удалены из ткани (остался лишь внеклеточный матрикс сердца свиньи) и заменены здоровыми клетками сердечной мышцы человека, которые были получены из плюрипотентных столовых клеток человека. К удивлению многих, здоровые клетки сердца человека, которые росли на здоровом внеклеточном матриксе свиньи, сделали здоровую сердечную ткань. Однако здоровые клетки сердца человека, которые росли на больном внеклеточном матриксе свиньи, произвели сердечную мышечную ткань с признаками гипертрофической кардиомиопатии. То есть полностью здоровые клетки ничего не дали, а здоровье сердца диктовал внеклеточный матрикс. Это действительно удивительно, потому что эти клетки содержат такую же генетику, и все же у них совершенно другое поведение, благодаря тому на каком внеклеточном матриксе они росли. Как будто больной внеклеточный матрикс помнит, что до этого он был частью нездорового сердца. Таким образом, стволовые клетки бессильны в омоложении.

Именно поэтому все эксперименты, направленные на лечение больного сердца человека стволовыми клетками "провалились" - не было показано, что такая терапия может продлевать жизнь людям. А иначе зачем это нужно?

Итак, чтобы нас не могли обманывать, выдавая некоторые изменения в здоровье животных, за омоложение, давайте разбираться что такое старение. Старение - это не сокращение теломер, и не накопление старых клеток, не увеличение эпигенетического возраста и тому подобное. Тогда что? Как мы уже говорили выше, математически старение — это процесс, приводящий к росту вероятности умереть с возрастом. 

В отличии от экспериментов с круглыми червями, еще ни в одном эксперименте не удавалось замедлить скорость старения мышей

Рисунок. У мышей мутации, продлевающие жизнь, не влияют на возрастное ускорение смертности – не влияют на скорость старения, а вместо этого влияют только на базовую уязвимость

genetics.org/content/204/3/905

Комментируя данный рисунок, видим, что сплошная линия сдвигается вправо параллельно. Это говорит о том, что скорость старения (возрастное ускорение смертности) не снизилась. Все эксперименты по продлению жизни мышам имеют именно такой вид на графике - параллельный сдвиг кривой выживания. Тогда за счет чего мыши живут дольше, если медленнее не стареют? За счет того, что улучшается их базовое здоровье, которое и откладывает развитие возрастных заболеваний на попозже из-за запаса прочности.

Иная ситуация наблюдалась бы у мышей, если бы они медленнее старели. Тогда их продление жизни выглядело бы графически, как обозначено пунктирной линией на рисунке. 

Делая выводы из данного исследования, можно выделить плохую и хорошую новость. Плохая заключается в том, что до сих пор ученым не удавалось значительно повлиять на скорость старения нормальных и долгоживущих мышей. Хорошая новость в том, что увеличение продолжительности жизни является побочным эффектом увеличения здорового периода жизни – улучшения качества жизни. Поэтому все разговоры о продлении жизни в дряхлом теле справедливы лишь для аппаратов искусственной почки, либо искусственного сердца и т.п.. Но если речь идет о вмешательстве без замены органов и систем, то продление жизни автоматом улучшает и качество жизни. Так как увеличивается и продолжительность здорового периода жизни. 

Но все же есть животные, которым замедлили старение. Это круглые черви. Они совсем иначе стареют. Те механизмы старения, которые лежат в основе их биологии уже не страшны для млекопитающих, в том числе людей. Поэтому и живем мы не 4 недели, как круглые черви, а гораздо дольше. 

На следующем рисунке круглым червям удалось замедлить скорость старения.

genetics.org/content/204/3/905

По каким признакам понятно, что скорость старения удалось замедлить червям, кривая выживания которых отмечена красной и синей линией на графике, по сравнению с червями, кривая выживания которых имеет коричневый цвет? Сможете сами ответить на этот вопрос, глядя на график? 

Ответ простой. На графике кривая выживания круглых червей не сдвинулась параллельно вправо, а лишь резко изменился наклон кривой выживания. 

Почему так важно, как именно продлили жизнь - за счет замедления старения, либо за счет улучшения базового здоровья? Потому, что улучшение базового здоровья может продлить жизни на небольшой процент у среднеживущих мышей, и совсем не может продлить жизнь у долгоживущих мышей. А замедление старения, либо вообще нестарение могут продлевать жизнь во много раз, например, в 9 раз, как в случае с круглыми червями. 

В отличии от причин старения, удаление признаков старения не замедляет скорость старения организма. К признакам, но не причинам старения, относятся сокращение теломер, чрезмерное (!) накопление старых клеток, изменение эпигенетики, накопление ошибок ДНК, воспаление, снижение функции митохондрий, истощение запаса стволовых клеток и др.

Признаки старения – это следствия старения:

1. Повреждение ДНК клеток
2. Укорочение теломер (концевых участков хромосом)
3. Эпигенетические изменения. Эпигенетика изучает механизмы, изменяющие работу генов.
4. Нарушение функции митохондрий – энергетических станций клеток.
5. Потеря стабильности и функциональности их белков
6. Дерегулированное восприятие питательных веществ
7. Накопление старых клеток.
8. Истощение запаса стволовых клеток.
9. Нарушение межклеточных взаимодействий.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23746838

Все перечисленное не влияет на скорость старения, а только является его следствием, поэтому и называется признаками старения. Попытка устранить признаки старения напоминает желание смахнуть с себя воду во время дождя. Как не смахивай, а одежда все равно будет мокрой. 

Несмотря на то, что признаки старения не являются причиной старения, а снижение проявления этих признаков, также старение не замедляет, во всем мире множатся будто прорывные достижения ученых. Вот, например, одна из таких новостей звучит так «Барокамеры помогут продлить молодость. Израильские ученые нашли способ обратить старение вспять с помощью барокамеры» [kommersant.ru/doc/4582766]. Громкий заголовок вводит в заблуждение. Однако, в исследовании идет речь только о снижение проявления признаков старения. Так у людей удалось увеличить теломеры и сократить количество старых клеток [aging-us.com/article/202188/text]. 

Чтобы не быть голословными, предлагаю рассмотреть графическую иллюстрацию экспериментов, в которых мышам удавалось увеличить продолжительность жизни, удлиняя теломеры

Рисунок. В эксперименте на животных удлинение теломер методами генной инженерии позволяло увеличить максимальную продолжительность жизни мышей с 1000 до 1300 дней ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22585399

но не влияло на скорость их старения

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638422

На рисунке видно, что нет уверенности в том, что кривая выживания мышей с удлиненными теломерами изменила свой наклон на более пологий.

• Люди с максимальным содержанием в сыворотке крови ликопина имели инсульт на 26% реже, умирали от всех причин на 37% реже, имели на 14% меньший риск сердечно сосудистых заболеваний.
• Витамин К2 (МК-7) в среднем 30 мкг/сут и более, снизит риск смертности от ишемической болезни сердца.
• Терапия глюкозамином в возрасте 50+ была связана с более низким риском смертности.

Как вы думаете, омолодило ли людей удлинение их теломер с помощью барокамеры?

А вот другой пример. Эпигенетическое омоложение по Часам Хорвата ошибочно принимают за омоложение. Статья на радио Эхо Москвы звучит так: "Эпигенетическое старение человека по Часам Хорвата впервые удалось обратить вспять" [echo.msk.ru/blog/nplus1/2499323-echo]. Но является ли омоложение возраста эпигенетики собственно омоложением? Давайте рассмотрим!

В единственном эксперименте, в котором удалось продлить жизнь мышей с помощью обращения эпигенетического возраста вспять - это эксперимент, который выполнялся на мышах с прогерией. То есть на мышах, которые живут не 1000 дней, как мыши дикого типа, а всего около 150 дней. Таким мышам очень легко продлить жизнь чем угодно. Вот и обращение вспять возраста эпигенетики, выполняемое непрерывно на протяжении жизни, продлило жизнь таким животным.

Тем не менее, как показано на рисунке, эпигенетическое омоложение прогерийных мышей не приводило к замедлению скорости старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27984723]. На графике при сравнении красной кривой выживания с синей четко видно, что наклон кривой выживание не изменился. А просто был параллельный сдвиг кривой выживания вправо. То есть таким мышам просто улучшили базовое здоровье. 

Не стоит впечатляться большим процентом продления жизни. Прогерийным мышам очень легко продлить жизнь на много чем угодно. Например, обычная высокожирная диета продлевала точно таким же мышам жизнь почти в 2 раза [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30548460], что не оставляет никаких шансов эпигенетическому омоложению на роль сенсации. Тем более, что высокожирная диета, в частности кетогенная диета, вообще не продлевала максимальную продолжительность жизни долгоживущим мышам [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877457].

Также, как «скручивание» счетчика пробега автомобиля назад не омолаживает автомобиль - не снижает риск его поломки. Также и скручивание эпигенетического возраста не означает омоложения - не снижает скорость возрастного нарастания риска умереть.

Вообще подход продления жизни за счет улучшения базового здоровья, без замедления скорости старения, весьма ограничен. Так, если рапамицин рекордно среди лекарств продлевал жизнь короткоживущим мышам, умеренно продлевал жизнь обычным мышам, но не продлевал, либо даже сокращал жизнь самым долгоживущим мышам.

Представьте себе идеальный эксперимент, в котором участвуют 4 группы мышей - рисунок.

В первом группе - мыши с плохим здоровьем, а во второй - мыши с плохим здоровьем, которым удалось увеличить продолжительность жизни с помощью какой-либо терапии. Третья группа мышей имеет хорошее здоровье. И поэтому четвертой группе мышей с хорошим здоровьем терапия не продлила жизнь. Их потенциал продления жизни за счет лучшего здоровья исчерпан. Как будто какая-то непреодолимая стена стоит и не позволяет мышам жить дольше. Именно такое явление объясняет, наблюдаемый у людей компенсационный закон смертности.

Рисунок. Сближение показателей смертности в различных популяциях в пожилом возрасте (компенсационный закон смертности). Показатели смертности (с удаленным параметром Мейкхема) строятся в логарифмической шкале в зависимости от возраста (от 35 до 70 лет) в разных странах ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12867663

На рисунке приведены графики, отражающие динамику показателей смертности в зависимости от возраста в разных странах, из исследования Леонида Гаврилова и соавт. Логично предположить, что в тех странах, где смертность самая низкая, она быстрее всего растёт во второй половине жизни.

Это происходит, потому что люди в странах с низкой смертностью имеют лучшее здоровье, но потенциал продления их жизни, среди тех, кто дожил до более позднего возраста, ограничен, так как потенциал улучшения здоровья уже исчерпан. Поэтому и рекорд продолжительности жизни во всех странах примерно одинаковый, тогда как средняя продолжительность жизни разная.

Если подход продления жизни за счет лучшего базового здоровья ограничен, то на сколько же можно продлить жизнь людям, если бы люди не старели. Так как математически старение — это процесс, приводящий к росту вероятности умереть с возрастом, то значит в любом возрасте есть какая-то вероятность умереть. Так даже дети и подростки, и юноши болеют возрастными заболеваниями и тоже умирают.

Только очень редко. У них также встречается ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, рак. И если бы с возрастом после 20 лет риск умереть не менялся бы, то люди бы жили в среднем 1000 лет. Это не ошибка.

Кривые дожития стареющих и гипотетических нестареющих людей. Автор рисунка и расчетов продолжительности жизни нестареющих людей Александр Фединцев – биогеронтолог, биоинформатик. В 2020 году в научном журнале «Ageing Research Reviews» Александр Фединцев вместе с Алексеем Москалевым опубликовали статью о не учтенном механизме старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391].

• Синяя кривая - это популяция стареющих людей.
• Зеленая кривая - это нестареющие люди с риском смерти эквивалентным риску смерти 20-го человека.
• Красная кривая – это нестареющие люли с риском смерти эквивалентным риску смерти 60-го человека.

Итак, если математически старение — это процесс, приводящий к росту вероятности умереть с возрастом, то что такое старение на физическом уровне.

На физическом уровне старение – это постепенное нарастание жесткости, потеря эластичности тканей из-за старения среды, окружающей клетки организма (внеклеточного матрикса)

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391

На рисунке - внизу изображена внешняя часть клетки организма, а выше - внеклеточный матрикс, основным белком, входящим в состав которого, является коллаген - на рисунке коллагеновые фибриллы.

Таким образом, основная стратегия управления старением – это влияние на параметры эластичности и жесткости среды, окружающей клетки.

Но каковы конкретные методы и приемы для достижения поставленной цели. Волокна коллагена внеклеточного матрикса сшиваются между собой сшивками с возрастом, что приводит к утрате эластичности тканей и приобретению жесткости. На эластичность влияет и потеря эластина с возрастом, о чем поговорим позже.

Также жесткость тканей организма при старении повышают не только сшивки, но и отложение кальция и фиброз (разрастание коллагена). 

Отложения кальция во внеклеточном матриксе мешают ферментам деградировать старые сшитые коллагеновые волокна, что препятствует обновлению внеклеточного матрикса и способствует более быстрому старению

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28634008

На рисунке А видно, как в свободном от кальция внеклеточном матриксе такие ферменты как MMP-1 и катепсин К разрушают коллагеновые волокна в "кашу" с последующим удалением того, что осталось, чтобы на этом месте синтезировать новый коллаген. А на рисунке С показано, как отложение кальция не позволяет ферментам работать эффективно, что в итоге лишает возможности разрушить коллаген полностью. Остается лохматый мусор.

В результате старение человека можно сравнить в некоторой степени со старение м резины.

Резина становится более жесткой, как на рисунке, хуже поддается растягиванию.

И человек с возрастом становится более жестким, теряет гибкость.

И как клетки не обновляй, что не делай, человек просто "затвердевает" и "усыхает".

Ткани организма становятся более фрагментированными («разлохмаченными»)

Это происходит потому что среда, окружающая клетки, «в попытке омолодиться» расщепляется ферментами только там, где коллагеновые волокна не сшиты сшивками

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23601157

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32721107

Если сшивки коллагеновых волокон во внеклеточном матриксе являются причиной старения, то о каких именно сшивках идет речь. Речь идет о сшивке, которая называется глюкозепан. Глюкозепана в коллагене в 100 раз больше, чем всех других сшивок в коже и сосудах пожилого человека [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26049074]. К 80 годам глюкозепан составляет 40-60% всех сшивок в коже и в сосудах [jbc.org/content/280/13/12310.full] [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15677467] при исследовании растворимой в ферментах части коллагена.

Глюкозепан - единственная наиболее важная перекрестная сшивка стареющего человеческого внеклеточного матрикса в коже и сосудах (из известных сегодня) ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037276

Глюкозепан сшивает коллагеновые фибриллы между собой, лишая их подвижности.

На рисунке. Две аминокислоты (лизин и аргинин) могут прикрепляться к отдельным молекулам и образовывать межмолекулярную сшивку – глюкозепан

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24060753

Но может быть ферменты могут разрушить старый сшитый коллаген, чтобы синтезировать на его месте новый?

Однако исследования показывают, что растворить сшитый коллаген уже не получается ферментами, если не уничтожить организм в целом.

На рисунке сшитый коллаген, в результате обработки рибозой в течение 7 дней, не разрушается коллагеназой даже через 25 часов
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316373

Сначала погрузили волокна коллагена в рибозу (сахар, подобный глюкозе) на разное время (3 и 7 дней), в волокнах образовалось разное количество сшивок, а затем сшитый и несшитый коллаген погрузили в раствор коллагеназы. И вот что из этого получилось, мы видим на рисунке. Предварительно сшитый коллаген в результате воздействия рибозы в течение 7 дней, даже спустя 25 (!) часов постоянного нахождения в растворе коллагеназы не претерпел никаких изменений — не был деградирован! Учитывая то, что в нашем теле концентрация коллагеназ меньше, и время их воздействия на коллаген тоже меньше (а время гликирования больше), становится понятно, что организм самостоятельно не может справиться со сшитым коллагеном, как бы нам не хотелось верить в обратное! Более того, исследования показывают, что сшивки также подавляют активность других ферментов, способных деградировать коллаген, например, матриксные металлопротеиназы 2-го типа (MMP-2) [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11357473].

В будущем мы научимся разбивать глюкозепановые сшивки внеклеточного матрикса, чтобы омолодить его, сделать его менее жестким, что, как предполагается, позволит омолодить организм человека. Уже сегодня Дэвид Шпигель из Йельского Университета заявил о получении первых небольших результатов в этом направлении, создав фермент, разбивающий глюкозепановые сшивки внеклеточного матрикса [doi.org/10.2337/db18-1229-P]. 

Ферменты могут деградировать коллаген снаружи, но никакой фермент, разрушающий перекрестные сшивки, физически не может проникнуть внутрь структур из коллагена. На рисунке показано, что коллагеновые фибриллы, упакованы также, как и отдельные веточки сцеплены в веник, которым подметают пол. И между этим фибрами расстояние равное молекулам сахара, в том числе глюкозепана. А молекула фермента непомерно огромна в сравнении с глюкозепаном.

«Сахар — это небольшая молекула, способная поместиться в узкие промежутки между коллагеновыми фибриллами.

Когда сахар сшивает коллаген, то фибриллы коллагена притягиваются еще более плотно друг к другу, а внеклеточный матрикс затвердевает.

Ферменты — это гораздо более крупные молекулы, чем сахара. Некоторые ферменты могут деградировать коллаген снаружи, но никакой фермент, разрушающий перекрестные сшивки, физически не может проникнуть внутрь структур из коллагена

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655

Александр Фединцев пишет: "Спонтанная модификация долгоживущих белков внеклеточного матрикса приводит к старению всего организма — это, так называемая, сильная ВКМ-гипотеза (еще не имеющая окончательных доказательств), которую я развиваю, согласно ей изменение ВКМ — единственный либо основной фактор старения. В отличие от слабой (имеющей доказательства) ВКМ-гипотезы, согласно которой ВКМ является одним из факторов старения, (которая, по большому счету является фактом, ведь негативную роль конечных продуктов гликирования признают практически все) она претендует на роль пускового механизма старения, а не просто на роль еще одного фактора старения. Кстати, и тут несправедливость: гликирование не входит даже в список признаков старения (Hallmarks of Aging) [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23746838], хотя удовлетворяет всем критериям. Мы с профессором Москалевым попытались устранить эту несправедливость, выпустив в 2020 году фундаментальный обзор на эту тему в журнале Aging Research Reviews [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391].

Давайте закрепим прочитанное и решим следующую задачку.

В статье на рисунке утверждается, что австралийские ученые работают над препаратом, способным остановить старение. Цель препарата – изгонять из организма стареющие клетки.

Вопрос к Вам. Воздействует ли этот препарат на причину старения? Может ли он остановить старение? Порассуждайте.

Устранение НЕКОТОРЫХ признаков старения

1.Защита от повреждений генетического кода
2.Защита от сокращения длины теломер
3.Обращение вспять эпигенетических изменений
4.Улучшение функции митохондрий
5.Удаление стареющих клеток
6.Восстановление стволовых клеток
7.Устранение всех признаков старения одновременно

В течение жизни в организме накапливаются повреждения генетического кода, записанного в ДНК клеток 

Белок MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК, вызываемых реактивными формами кислорода. Сверхэкспрессия гена MTH1 хотя и увеличивала медианную продолжительность жизни мышей примерно на 15% pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2364805, но не влияла на скорость их старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638422].

Физические упражнения могут способствовать уменьшению повреждения ДНК активными формами кислорода [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32394945]. 

Теломеры

С одной стороны, в удачном эксперименте удлинение теломер посредством активации гена TERT, позволяло увеличить максимальную продолжительность жизни мышей с 1000 до 1300 дней [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399], однако не влияло на скорость их старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638422]. Однако, варианты в гене TERT, которые связаны с более старым эпигенетическим возрастом, также были связаны с более длинными теломерами [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374233], что ставит под сомнение целесообразность такой терапии. К тому же чем короче теломеры, тем дольше живет вид животного [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518243]. Исследования, посвященные связи между длиной теломер и продолжительностью жизни людей, дают противоречивые результаты [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29186077]. Известный индуктор теломеразы ТА-65 никак не увеличивал продолжительность жизни мышей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426483]. 

Скорость укорочения теломер может быть замедлена посредством здорового питания [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26826704] и физической активности [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21102320].

Эпигенетика изучает механизмы, изменяющие работу генов. Старение сопровождается эпигенетическими изменениями.

В каждой клетке организма есть ядро. В ядре есть молекула ДНК с записанным в ней генетическим кодом человека, как и любого живого существа.

Как будет считываться с ДНК генетическая информация для синтеза все того, из чего состоят наши клетки, зависит от эпигенетических механизмов. С возрастом эти механизмы меняются.

Регуляторы работы генов - метилирование и деметилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов, фосфорилирование и дефосфорилирование транскрипционных факторов и другие внутриклеточные механизмы. 

Предполагается, что в отличие от поломок ДНК, эпигенетические изменения можно «откатить» до состояния, присущего более молодому организму [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838]. 

Эпигенетический «откат» увеличивал максимальную продолжительность жизни короткоживущим мышам примерно, как мы рассматривали ранее, до 29 недель

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27984723

но существенно не влиял на скорость их старения. 

«Откатить» эпигенетический возраст по часам Хорвата почти на 2 года можно физическими тренировками в комплексе с диетой

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33844651

Однако, как видно на рисунке, ни физическая нагрузка, ни сокращение калорийности питания не замедляли скорость старения крыс, так как продление жизни за счет этих методов не достигалось уменьшением наклона кривой выживания.

При старении наблюдается прогрессивная дисфункция митохондрий (частиц клеток живого организма, отвечающих за выработку энергии), которая приводит к чрезмерной выработке активных форм кислорода.

Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838]. Однако упражнения на выносливость и сокращение калорийности питания хотя и увеличивали продолжительность жизни крыс, но не влияли на скорость их старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1278267].

Старение клеток сопровождается прекращением их деления. С возрастом число стареющих клеток растет

А что, если все же пить сенолитики?

Ведь удаление стареющих клеток у мышей увеличило их медианную продолжительность жизни на 18%, как показано на рисунке [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26840489] хотя и не влияло на скорость их старения [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27638422]. Однако, люди - это не мыши. Мыши живут до 1500 дней, а люди до 100 лет. Чем дольше живут животные, тем больше их клетки склонны к старению для защиты от мутаций [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098949]. В настоящий момент известна и вредная, и парадоксально полезная роль стареющих клеток в организме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374361]. Стареющие клетки могут не только способствовать фиброзу, но и тормозить фиброз тканей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18724938]. У эмбрионов старые клетки необходимы для заживления ран. Cтарые клетки могут защищать печень и сосуды от фиброза, берут на себя 90% роли очистки организма от вирусов, поглощают холестерин ЛПНП, контролируя сердечно-сосудистый риск, компенсируют в печени утраченную с возрастом функцию очистки. Удаление старых клеток может, наоборот ускорить старение из-за интоксикации и фиброза в печени, нарушения барьеров в кровеносных сосудах. Было показано, что удаленные старых клеток кровеносных сосудов не заменяются новыми, а вместо этого активируется фиброз сосудов. Может даже оказаться, что удалять старые клетки - это хуже, чем оставлять их накапливаться [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485135]. Поэтому важно просто исключить их чрезмерное накопление. Чтобы их количество было оптимальным. 

Исследования показывают, что физические упражнения и исключение чрезмерного потребления калорий предотвращают преждевременное накопление стареющих клеток [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983960, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27518560].

Снижение регенерации тканей является одной из наиболее очевидных характеристик старения. Предполагается, что это происходит из-за истощения стволовых клеток

Стволовые клетки образуют новые клетки, могут делиться «превращаться» в клетки различных органов и тканей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838]. Однако лечение сердца стволовыми клетками не снижало смертность людей [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21979282]. Как оказалось, стволовые клетки не влияют на регенерацию сердца в старом организме [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31775156], так как более жесткий внеклеточный матрикс старой сердечной мышцы передает сигналы клеткам, заставляя их приобретать стареющий фенотип [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732402] [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31468004].

Да и вообще, вернуть стволовые клетки пожилому человеку уже не такая проблема. Американская биотехнологическая компания под руководством Jieun Lee омолодила и перепрограммировала в стволовые клетки (B-лимфобласты) 114-летнего человека, используя факторы транскрипции Яманаки. Донорские клетки 114-летней женщины перепрограммированы с эффективностью, сопоставимой с клетками 43-летнего здорового донора [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3211514]. После перепрограммирования наблюдалось удлинение длины теломер близкой к длине теломер эмбриона.

К тому же взятие на сохранение с последующим возвращением старому человеку стволовых клеток слишком раздуто. Омолодить стволовые клетки можно и самостоятельно в домашних условиях с помощью диеты имитирующей голодания.

В том числе можно самостоятельно в течение 4-5 месяцев омолодить функцию иммунитета, увеличив долю наивных Т-клеток иммунитета благодаря омоложению гемопоэтичеcких стволовых клеток. Подробнее читайте здесь. На рисунке показан результат наших собственных исследований, которые не могут не впечатлить. Человек в возрасте 44 года - это я сам. Хотя это и не может омолодить организм, но омоложение самих стволовых клеток и клеток иммунитета может пригодиться в борьбе с вирусами, в том числе и с Covid-19, и с онкологическими заболеваниями.

Процент наивных Т-клеток человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего количества Т-клеток, но уменьшается на 0,75% каждый год. К 70 годам она составляет около 25% и ниже от первоначального изобилия [www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24510963]. Такое падение наблюдается до 70-летнего возраста.  Однако, у тех, кто живет дольше 70 лет, такого падения не наблюдается. Люди возрастной группы 70+ уже, видимо, перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность. Их процент наивных Т-клеток и разнообразие Т-клеточных рецепторов значительно выше, чем у тех, кто, видимо, не пережил 70-летний барьер.

Наличие достаточного количества наивных Т-клеток и разнообразия их рецепторов необходимо для того, чтобы иммунная система постоянно реагировала на незнакомые вирусы. В то время, как это разнообразие снижается с возрастом [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9786427] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12165524] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18562142]. 

Даже замедление накопления всех известных признаков старения одновременно не замедляет скорость старения.

На рисунке схематическая иллюстрация эффектов, которые производит сокращение калорийности питания на здоровье. 

Можно увидеть, что сокращение калорийности питания у мышей (не у человека) замедляет накопление всех признаков старения одновременно.

Подавляет воспаление и снижает повреждение ДНК, сокращает количество старых клеток и увеличивает количество стволовых клеток, замедляет эпигенетическое старение и так далее.

Вы, вероятно, заметили, что каждый раз, как только рассматривался какой-то признак старения, то сразу оказывалось, что правильное питание, либо физическая нагрузка оказывались эффективными для замедления признаков старения, однако не для замедления самого старения. Поэтому не нужно ждать, когда появятся лекарства удлинители теломер, сократители старых клеток, улучшатели функции митохондрий и так далее. Все, что мы можем сделать для улучшения базового здоровья, уже есть. И называется это лекарство "здоровый образ жизни". 

Однако, как демонстрирует следующий рисунок, сокращение калорий не замедлило скорость старения мышей [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958].

Старые клетки на новом матриксе снижают повреждение ДНК, улучшают функцию митохондрий, удлиняют теломеры, превращаются в молодые

Взаимодействия стареющих клеток фибробластов с молодым внеклеточным матриксом достаточно, чтобы восстановить стареющие клетки до более молодого состояния, которое неотличимо от нормальных молодых клеток. Так было частично или полностью восстановлено состояние таких биомаркеров старения, как ассоциированная со старением бета-галактозидаза (АС-β-гал), внутриклеточный уровень активных форм кислорода (химически активные молекулы, способные повреждать ДНК), мембранный потенциал митохондрий, длина теломеров (концевых участков хромосом), наличие очагов повреждения ДНК и способность фибробластов к делению. Также была восстановлена работа таких генов, связанных со старением и регулирующих существование клетки от момента её образования до гибели, как p53, p16, p21 и caveolin‐1 [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21108727]. 

Если бы удалось омолодить сам внеклеточный матрикс, то клетки пожилых мышей и людей омолодились бы сами собой, без факторов Яманаки и других магических действий. Например, удалось омолодить взрослые мезенхимальные стволовые клетки, взятые у 18-ти месячных мышей. Клетки взрослых мышей выращивали на внеклеточном матриксе молодых мышей 3-х месячного возраста. И наоборот, удалось состарить молодые стволовые клетки, взятые у 3-х месячных мышей, которые выращивали на внеклеточном матриксе взрослых мышей 18-ти месячного возраста [sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0262407911622008]. Таким же образом удалось омолодить старые человеческие мезенхимальные стволовые клетки, взятые от доноров в возрасте от 64 лет и старше [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078802].

Таким образом, омоложение внеклеточного матрикса является потенциальной терапией для реального омоложения пожилого человека до юного. Но это пока невозможно, но станет возможным в будущем.

Редактирование генов

Анджей Бартке получил Longevity Prize за долголетие (1819 дней) созданной им мыши с нокаутом гена, кодирующего рецепторы гормона роста.

А созданная им линия мышей (см. рисунок) стала самой долгоживущей. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536017]. 

Тем не менее, как видно на графике, скорость старения созданных им мышей не сократилась.

На следующем графике кривые выживания мышей с нокаутом генов, приводящих к дефициту гормона роста, пролактина и ТТГ [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536017].

И как видим, тут так же не было влияния на скорость старения, так как кривая выживания мышей с нокаутом генов, приводящих к дефициту гормона роста, пролактина и ТТГ не изменила наклон вправо в сравнении с мышами без такого нокаута генов.

Хотя различные генетические вмешательства, изменяющие работу гормона роста, и не влияли на скорость старения мышей, но примечательно то, что они поставили рекорды долголетия мышей. Поэтому интригует, как будет подобное изменение в генах людей влиять на долголетие.

Люди с делецией в генах, кодирующих рецепторы гормона роста, имеют повышенную чувствительность к гормону роста, но сниженный уровень самого гормона роста и его сигнала, а также живут на 10 лет дольше [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896].

Люди с дефицитом гормона роста имеют более низкий уровень глюкозы и живут на 8 лет дольше [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27605408].

Люди с дефицитом гормона роста имеют более низкий уровень глюкозы и живут на 8 лет дольше [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27605408].

Защита долгоживущих макромолекул от модификаций

1.Защита от ускоренного накопления глюкозепана
2.Предупреждение фиброза
3.Повышение синтеза эластина и снижение риска кальцификации
4.Анти рак

Мы пока не может замедлить скорость старения. А вот ускорить вполне можем. Сахарный диабет 2-го типа - возрастное заболеваний и модель укоренного старения. 

На рисунке показано, что, если диабет 2-го типа начался в 40 лет, то он сократит жизнь на 11,6 лет для мужчин и 14 лет для женщин. То есть сокращается срок дожития в среднем в 1,5 раза. И чем раньше начинается сахарный диабет, тем большее количество лет жизни он отнимет из-за укоренного старения [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14532317].

Результат анализа крови на гликированный гемоглобин (HbA1c) является основным маркером прогноза прогрессирования сахарного диабета и риска смертности при этом заболевании. А сам уровень HbA1c хорошо коррелирует со скоростью накопления глюкозепана, что также является, косвенным маркером того, что диабет ускоряет старение, если вы читали данную статью с самого начала. При сахарном диабете 2-го типа глюкозепан образуется в 1,5-2 раз быстрее [jbc.org/content/277/28/24907 [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11978796]. А лечение диабетиков с самого начала заболевания позволяет им жить также долго, как и здоровым людям [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25041462].

Эластин - поперечное сшивание тропоэластина с помощью лизилоксидазы и лизилоксидазоподобного внеклеточного фермента 1-го типа (ЛПВФ-1).

На рисунке слева красным цветом показана сеть эластических волокон в артерии эластического типа. На рисунке справа - возрастная потеря эластичности аорты [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654].

Экстракт укропа ин витро повышал экспрессию гена лизилоксидазоподобного внеклеточного фермента 1-го типа в фибробластах кожи, а также увеличивал эластичность кожи у женщин по сравнению с плацебо. Это важно, так как лизилоксидазоподобный внеклеточный фермент 1-го типа инициирует ковалентное сшивание молекул предшественника эластина (тропоэластина), что является критическим этапом нормального созревания эластина. В 2020 году французские исследователи Вассим Фейли и Квентин Бете с коллегами опубликовали результат эксперимента с мышами линии C57BL6/J. Животных в течение 3 месяцев лечили экстрактом из порошка семян укропа, который разводили в питьевой воде животных. По сравнению с контрольными животными лечение экстрактом из порошка семян укропа позволило получить следующие результаты:

• значительное снижение артериального давления на 11–12%
• обращение вспять возрастной гипертрофии сердца
• дополнительные вновь синтезированные эластичные волокна в стенке аорты старых мышей
• примерно двукратное повышение экспрессии генов тропоэластина и лизилоксидазоподобного внеклеточного фермента 1-го типа
• повышение растяжимости тканей аорты
• снижение модуля упругости (Incremental elastic modulus) аорты
• Полифенолы укропа дозозависимо снижают активность разрушающих эластин ферментов, принадлежащих к семействам сериновых протеиназ, цистеиновых протеиназ и металлопротеиназ. Полифенолы обращают вспять возрастную кальцификацию эластичных волокон за счет подавления активности щелочной фосфатазы.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31979322

Вдохновившись экспериментом на мышах, Мы решили организовать исследование на себе. 

Как видно на рисунке, мое пульсовое давление равно 50 мм.рт. ст. Если эксперимент употребления семян укропа удастся, то пульсовое давление должно снизиться. Мы покупаем плоды укропа в аптеке. Размалываем их на кофемолке, чайную ложку порошка из плодов укропа растворяем в воде и выпиваем. Подробнее на ссылке "Эксперимент применения добавки порошка из семян укропа для омоложения артерий".

В результате старения внеклеточный матрикс становится более жестким, что создает благоприятную среду для выживания и роста раковых клеток [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25415508]. В жестком внеклеточном матриксе постоянные сигналы о жесткости могут способствовать тому, что клетки рака уже не реагируют на возможный контакт с другими клетками и продолжают расти, и опухоль внедряется в другие ткани организма [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21953606]. Поэтому в старости рак встречается все чаще.

Рейтинг методов увеличения продолжительности жизни

Биохакер "понарошку" пьет тарелки БАДов, в надежде дожить до 150 лет и более.

Комплексы БАДов, в состав которых входили различные антиоксиданты, витамины и т.д. жизнь не продлевали ни людям ни животным [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24370781] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23117775] [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204221].

Мужчины из США, ведущие здоровый образ жизни жили на 12 лет дольше, а женщины на 14 [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29712712]. Ожидаемая продолжительность жизни мужчин из Японии, ведущих здоровый образ жизни, была 6а 10.3, а женщин на 8.3 года больше [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20631456]. В двух лонгитюдных исследованиях старения в Англии и Соединенных Штатах было показано, что ведущие здоровый образ жизни могут рассчитывать прожить без инвалидности на 11 лет дольше и без хронических заболеваний на 12 лет дольше [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32332825]. А исследователи из школы общественного здравоохранения Мичиганского университета показали, что по сравнению со всем населением США люди, которые не курят, правильно питаются и ведут здоровый образ жизни живут на 7 лет дольше с наступлением инвалидности на 6 лет позже [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724530]. Аналогичные данные получены в следующих исследованиях [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31915124], [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29966372], [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708705], [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31787143].

И лишь отдельные БАДы по известным нам данным по определенным показаниям могут на 1-1,5 года увеличить продолжительность жизни человека

"Правильный" биохакер:

1. В первую очередь предупреждает и лечит возрастные заболевания методами доказательной медицины. Если посмотреть на таблицу, то увидим, что возрастные заболевания отнимают около 10 лет жизни или более. Их предупреждение и правильное их лечения - это самое большое, что вы сегодня можете сделать для продления своей жизни.
2. Ведет здоровый образ жизни (ЗОЖ). Из таблицы также важно, что ЗОЖ на порядок превосходит в эффективности любые БАДы.
3. Изучает генные терапии
4. В последнюю очередь пьет 2-3 БАДа, если в этом есть необходимость, так как почти все БАДы не доказаны для продления жизни. И лишь некоторые могут на несколько лет продлить нашу жизни. О них можно узнать в ПРОГРАММЕ АНТИСТАРЕНИЯ.

БЛОГ nestarenie.ru создан для продления жизни, а не для коммерции. Поэтому на нем не пропагандируются БАДы с недоказанной эффективность с целью продажи, а также не размещается никакая сторонняя реклама за деньги кроме рекламы собственных проектов. Несмотря на то, что в рамках проекта nestarenie.ru организованы он-лайн курсы и форум о продлении жизни Nestarenie Camp, издаются книги, все полученные средства были потрачены лишь на покрытие расходов. Доходы не покрывают расходы полностью. И приходится дополнительно искать помощь спонсоров. Я благодарен людям, которые оказывают любую помощь. Если данная информация полезна для Вас, и Вы не против помочь проекту: Карта в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - карта МИР (на территории РФ)

В Сицилии, есть несколько мест (Sicani Mountain zone), где много мужчин-долгожителей (от 100 до 107 лет) по отношению к среднему показателю по Италии. То есть значительно больше, чем в самой Италии - в 4,32 раза. В их рационе крайне мало быстрых углеводов и много овощей, низкая гликемическая нагрузка рациона [ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22524271]. Из таблицы рейтинга мы увидели, что диета с низкой гликемической нагрузкой может добавить 6 лет жизни. Подробно об этой диете смотрите видео

Человек самое выносливое животное Африканской саванны. Человек хоть и не может быстро бегать и не так силен, как животные, но может охотиться на любых животных и догнать любое животное с помощью охоты настойчивостью. Охоту настойчивостью используют некоторые бушмены в пустыне Калахари и индейцы в Мексике, которые изматывают жертву многочасовым бегом.

Более быстрое животное, например, антилопа, вначале легко убегает от охотника, но тот выслеживает жертву и всё время приближается к ней, пока жертва не обессиливает - смотрите рисунок.

Человек является единственным из сохранившихся видов приматов, кто в настоящее время использует охоту настойчивостью, используя свою природную выносливость и присущую ему способность к терморегуляции организма - человек потеет и не имеет шерсти. Поэтому может остывать во время бега. А вот гепард хоть и бежит очень быстро, но потом должен 1-2 часа лежать в тени и остывать. Вероятно, до появления лука и стрел человек добывал пищу с помощью выносливой охоты [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18760825https://doi.org/10.1086/203165]. Настойчивая охота использовалась даже против самого быстрого наземного животного-гепарда. В ноябре 2013 года четыре сомалийско-кенийских пастуха из северо-восточной Кении успешно использовали упорную охоту в жаркий день, чтобы поймать гепардов, убивавших коз [bbc.com/news/world-africa-24953910].

И вот самое выносливое животное саванны ложится на диван и лежит, лежит. Его организм не адаптирован к такому образу жизни. У взрослых людей межпозвоночный диск не имеет кровоснабжения, и его питание происходит при движении, например, при ходьбе. Соответственно при малоподвижном образе жизни питания диску недостаточно, и со временем он становится хрупким. Возникает выпячивание (экструзия) ядра межпозвоночного диска в позвоночный канал в результате нарушения целостности фиброзного кольца. 

Исследования на близнецах показали, что братья близнецы ведущие активный образ жизни, живут дольше, своих братьев лентяев - рисунок.

Под активным образом жизни понимали занятия спортом или иную физическую активность не менее 6 раз в месяц, продолжительностью не менее 30 непрерывных минут, с интенсивностью нагрузки не меньшей, чем дает энергичная ходьба. Гетерозиготные близнецы, которые стали вести активный образ жизни с 50 лет, прожили дольше своих братьев или сестёр того же пола примерно на 4–5 лет [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586].

Жизнь – это не игрушки в машинки. Потеря управления авто может стоить жизни. Поэтому давайте не играть в продление жизни, поедая тарелками БАДы, а предупреждать и лечить возрастные заболевания методами доказательной медицины, вести здоровый образ жизни, и в последнее очередь употреблять некоторые БАДы - подробнее смотрите Программу антистарения.

Предлагаем Вам оформить почтовую подписку на самые новые и актуальные новости, которые появляются в науке, а также новости нашей научно-просветительской группы, чтобы ничего не упустить.

Автор статьи — Веремеенко Дмитрий Евгеньевич, основатель исследовательского проекта, изучающего терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни человека "Лаборатория Экспертных Исследований Тераностика" (nestarenie.ru/slb-expert_.html), создатель экспертной системы Тераностика, основатель Nestarenie Camp (https://nestareniecamp.ru), со-основатель on-line курса Nestarenie, автор книги "Диагностика старения" (https://nestarenie.ru/Diagnostika.pdf), и со-автор книги "Как дожить до 22 века" (http://book.hostenko.com), создатель блога https://nestarenie.ru, Тел. +7 925 9244328 Dmitriy-tae@yandex.ru

Группа nestarenieRU в Facebook www.facebook.com/groups/nestarenie

Мой аккаунт в Facebook: https://www.facebook.com/nestarenieRU

YouTube-канал https://www.youtube.com/c/nestarenieRU

Знаете ли вы, что сайт nestarenie.ru — объективно один из самых популярных в России ресурсов про старение и долголетие - в Яндексе, в Гугле, по количеству, качеству и лояльности аудитории. nestarenie.ru имеет потенциал, чтобы стать одним из самых популярных сайтов о борьбе со старением не только в России, но и в мире. Для этого нужны деньги. Я призываю всех сделать пожертвования, а также убедить своих друзей поступить аналогично.

1. 1. • • Карта Viza (доллары): 4215 8901 1587 0138 для переводов за пределами РФ
        • Карта МИР в Сбере (рубли):  2202 2032 1501 6686 (МАЙЯВИ Ч.) - на территории РФ