Что такое омоложение органа или системы

Если бы возрастные изменения не повышали риск тяжёлых заболеваний и смерти и не приводили к утрате функций органов и систем, старение не было бы серьёзной медицинской проблемой. Поэтому омоложение нельзя доказывать только изменением внешности, отдельной молекулы, анатомической структуры, лабораторного показателя или биомаркера, связанного с календарным возрастом.

Старение — это не седина, не морщины и не возраст в паспорте. Его медицинское значение определяется тем, что с каждым прожитым годом увеличивается вероятность инфаркта, инсульта, рака, деменции, утраты самостоятельности и смерти. Именно поэтому старение рассматривается как основной фактор риска большинства хронических заболеваний [https://www.nature.com/articles/s41467-021-23014-1].

Из этого следует основной критерий настоящей статьи.

Омоложение органа или физиологической системы можно считать доказанным только тогда, когда одновременно обращается вспять возрастное ухудшение валидированной функции органа до состояния, характерного для более молодого возраста, снижается инцидентность связанных с ним заболеваний и уменьшается смертность от этих заболеваний. Структурное изменение может считаться признаком омоложения только тогда, когда заранее доказано, что оно связано с нарушением функции, ростом инцидентности или смертности.

Замедление старения и омоложение — разные результаты. При замедлении функция продолжает ухудшаться, но медленнее. При омоложении направление изменения становится обратным — функция возвращается к состоянию, характерному для более молодого возраста. Однако обращение функции вспять является только первым уровнем доказательства. Для полного клинического доказательства необходимо также снижение заболеваемости и смертности.

Старение как количественно измеримый рост риска

Вероятность смерти у взрослых людей увеличивается с возрастом не линейно, а приблизительно экспоненциально. По разным оценкам сила смертности удваивается примерно каждые 8–11 лет. Эта закономерность описывается законом Гомпертца и подтверждается анализом больших демографических массивов [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30729179/] [https://biobank.ndph.ox.ac.uk/ukb/pub.cgi?id=1828].

Одновременно с возрастом ускоряется накопление хронических заболеваний и функциональных нарушений. Поэтому основная проблема старения заключается не в изменении внешности или анатомии как таковой, а в ускоряющемся росте вероятности тяжёлого заболевания, инвалидности и смерти [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38622100/]. По мнению Леонида Гаврилова и Натальи Гавриловой, способность воспроизводить реальные возрастные закономерности смертности является важным критерием адекватности любой модели старения [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38622100/].

Математически старение можно определить как процесс или совокупность процессов, которые с возрастом повышают вероятность умереть в каждый следующий момент времени, то есть увеличивают силу смертности [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750242/] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9074828/].

В простейшем виде возрастная динамика силы смертности выражается функцией Гомпертца

R(t) = A × e^(G × t),

где R(t) — сила смертности в возрасте t, A — базовая сила смертности, а G — показатель её возрастного роста. При старении G > 0.

Причины и механизмы старения относятся к биологии. Скорость старения является математической характеристикой того, насколько быстро с возрастом увеличивается риск смерти. Закон Гомпертца не объясняет биологические причины старения, но позволяет проверить, приводит ли наблюдаемый процесс к характерному для старения росту риска.

Для количественной оценки применяется также время удвоения силы смертности — Mortality Rate Doubling Time, или MRDT. Этот показатель и функция Гомпертца продолжают использоваться в современной геронтологии [https://academic.oup.com/genetics/article/204/3/905/6066287] [https://academic.oup.com/genetics/article/208/4/1617/6084259] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34151374].

Омоложение в строгом смысле должно означать не просто снижение отдельного возрастного показателя, а движение клинически значимой траектории в противоположную сторону. После вмешательства орган должен не только измеряться как более молодой, но и обеспечивать функцию, связанную с меньшей вероятностью заболевания и смерти.

Почему общей смертности недостаточно

Общая смертность складывается из смертности от множества причин и поэтому имеет ограниченную ценность для оценки омоложения конкретного органа. Более содержательный подход состоит в отдельном анализе возрастной динамики смертности от групп заболеваний, а ещё лучше — от отдельных нозологий по Международной классификации болезней. Это позволяет установить, какие заболевания действительно демонстрируют характерный для старения экспоненциальный рост риска [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099284/].

Ещё информативнее анализировать силу инцидентности, то есть вероятность первого возникновения конкретного заболевания в определённом возрасте. Человек может умереть только один раз, тогда как возрастные заболевания способны накапливаться одновременно. Если инцидентность заболевания с возрастом возрастает по закономерности, сходной с ростом смертности от него, это служит дополнительным основанием рассматривать заболевание как проявление старения соответствующего органа или системы [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30729179/].

Следовательно, старение конкретного органа можно представить как последовательность

клинически значимое ухудшение функции → заболевание → смерть от заболевания.

Структурное изменение можно включать в эту последовательность только после отдельной валидации

прогностически значимое структурное изменение → нарушение функции или повышение клинического риска → заболевание → смерть.

Тогда омоложение должно означать обратное изменение клинически значимой траектории

возврат валидированной функции к более молодому состоянию → снижение инцидентности заболевания → снижение смертности.

Возрастное структурное изменение не обязательно является старением

Сам факт изменения структуры сердца, мозга, почки или другого органа с возрастом ещё не доказывает, что это изменение неблагоприятно. Оно может отражать календарный возраст, физиологическую адаптацию или индивидуальную анатомическую вариабельность, не ухудшая функцию и прогноз.

Поэтому необходимо различать 2 понятия.

Возрастное структурное изменение — анатомический или тканевой показатель, статистически отличающийся у людей разного возраста.

Структурное проявление старения — изменение, для которого доказана связь с нарушением функции, ростом инцидентности заболевания или смертности.

Только второе может использоваться для оценки старения и омоложения. Возвращение произвольной структуры к среднему состоянию молодых людей не доказывает пользы, если не показано улучшение функции и снижение клинического риска.

Сам факт изменения любого показателя с возрастом вообще не означает, что этот показатель убивает или приводит к заболеванию [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.06.597715v1].

Например, длина теломер в среднем связана с возрастом, однако в одном исследовании она статистически значимо не предсказывала общую смертность, отношение рисков составило 0,882 при p = 0,092, и сердечно-сосудистую смертность, отношение рисков составило 0,897 при p = 0,150 [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920523/].

Следовательно, даже удлинение теломер до уровня более молодых людей само по себе доказывало бы лишь изменение биомаркера, а не омоложение организма [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920523/].

Три обязательных критерия омоложения

Для признания омоложения органа доказанным необходимо подтвердить 3 результата.

Первый критерий — обращение вспять возрастного ухудшения валидированной функции. Функция должна не просто перестать ухудшаться, а измениться в противоположном направлении и приблизиться к состоянию, характерному для более молодого возраста. При этом заранее должно быть показано, что её ухудшение связано с инцидентностью заболевания или смертностью.

Структурный показатель допустимо использовать только тогда, когда доказана его связь с последующим нарушением функции, заболеванием или смертью. Простого отличия структуры молодого органа от структуры пожилого недостаточно.

Второй критерий — снижение инцидентности связанных заболеваний. Заболевание должно возникать реже или позже.

Третий критерий — снижение смертности от этих заболеваний.

При замедлении старения валидированная функция продолжает ухудшаться, но медленнее. При омоложении она улучшается в обратном направлении. Однако для полного клинического омоложения оба вмешательства должны быть проверены по заболеваниям и смертности.

Омоложение сердца как пример

Сердце является подходящей моделью, поскольку его функцию можно измерять количественно.

С возрастом и при длительном малоподвижном образе жизни левый желудочек становится более жёстким и менее растяжимым. При повышении давления наполнения его объём увеличивается меньше, чем у более податливого сердца. Это имеет клиническое значение не потому, что механика пожилого сердца просто отличается от механики молодого, а потому, что снижение податливости способно ограничивать наполнение и является одним из патофизиологических компонентов сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса.

Возрастное увеличение жёсткости образует клинически осмысленную последовательность

увеличение жёсткости → ограничение диастолического наполнения → диастолическая дисфункция → сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса → неблагоприятные клинические исходы.

Поэтому обращение жёсткости вспять может рассматриваться как функциональное омоложение только при условии, что измеряемая жёсткость действительно отражает клинически значимое свойство сердца, а не произвольное возрастное отличие.

Рандомизированное исследование обращения функции сердца вспять

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании Howden и соавторов 61 здорового, но ранее малоподвижного человека в возрасте 45–64 лет распределили в группу 2-летней программы физических тренировок или в контрольную группу занятий равновесием и гибкостью. Исследование завершили 53 человека. Тренировочная программа выполнялась 4–5 дней в неделю, занимала приблизительно 150–180 мин в неделю и включала умеренную нагрузку и высокоинтенсивные интервальные тренировки [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311053/]. 

Функцию сердца оценивали не только обычной эхокардиографией. Исследователи проводили катетеризацию правых отделов сердца, измеряли давление заклинивания лёгочных капилляров, выполняли трёхмерную эхокардиографию при контролируемом изменении венозного возврата и строили кривые «давление — объём». Это позволило непосредственно определить податливость желудочка и индивидуальную константу его диастолической жёсткости. 

Через 2 года максимальное потребление кислорода увеличилось на 18% — с 29,0 до 34,4 мл/кг/мин, тогда как в контрольной группе оно несколько уменьшилось. Константа жёсткости левого желудочка снизилась с 0,072 до 0,051, то есть примерно на 29%, тогда как в контроле не изменилась. Кривые «давление — объём» сместились вправо и вниз и стали более пологими, что означало увеличение податливости и растяжимости левого желудочка [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311053/].

Это не просто замедление ухудшения. Направление изменения функции стало обратным — сердце стало менее жёстким и более податливым.

Именно эти изменения доказывают обращение вспять функциональной жёсткости сердца.

Что в действительности доказано

По состоянию на имеющиеся рандомизированные данные доказательства распределены следующим образом.

Первый критерий — обращение функции сердца вспять. Доказан в исследовании Howden. Уменьшилась жёсткость левого желудочка, увеличилась его податливость, возросли конечно-диастолический и ударный объёмы, улучшилась кривая Франка — Старлинга, а максимальное потребление кислорода увеличилось на 18% [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311053/].

Второй критерий — снижение инцидентности сердечной недостаточности. Для этой программы у здоровых людей среднего возраста в экспериментах пока не проверен.

Третий критерий — снижение смертности от заболеваний сердца. Для этой программы у здоровых людей среднего возраста в экспериментах пока не проверен.

Следовательно, сегодня научно корректно говорить

рандомизированно доказано функциональное омоложение диастолической механики сердца, но полное клиническое омоложение сердца по критериям функции, инцидентности и смертности пока не доказано.

Пример диастолической дисфункции показывает необходимость валидации

Старые эхокардиографические критерии диастолической дисфункции во многом отражали изменения, часто встречавшиеся с возрастом, но не все они были достаточно валидированы по сердечной недостаточности и смертности. Поэтому распространённость диагноза по старым критериям резко увеличивалась у пожилых людей [https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195749].

В 2016 году были предложены критерии, в большей степени ориентированные на признаки повышенного давления наполнения левого желудочка. Они лучше выделяли пациентов с действительно неблагоприятным прогнозом, а не просто людей с распространёнными возрастными изменениями [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32741597/].

Этот пример показывает, почему возвращение любого эхокардиографического параметра к молодому значению не доказывает омоложения. Сначала необходимо установить, что показатель действительно отражает клинически значимую дисфункцию и предсказывает заболевание или смерть.

Заключение

Омоложение органа или физиологической системы можно считать доказанным только тогда, когда одновременно обращается вспять возрастное ухудшение валидированной функции органа до состояния, характерного для более молодого возраста, снижается инцидентность связанных заболеваний и уменьшается смертность от этих заболеваний. Структурное изменение может считаться признаком омоложения только после доказательства его связи с нарушением функции, инцидентностью или смертностью.

Омолодить орган — значит не просто сделать его показатель похожим на показатель молодого человека. Необходимо обратить вспять клинически значимое функциональное ухудшение, а затем доказать, что этот функциональный возврат действительно предупреждает заболевание и смерть.