Комментарии на критику продления жизни снижением ИФР-1 до оптимального с помощью коротких циклов голода и FMD

Поступило вот такое письмо.

Текст критики

Смотри, логика такая: старение – первопричина большого количества заболеваний: рака, инфарктов, инсультов, Альцгеймера.

Если бы среди уже одобренных лекарств "затерялось" такое средство, которое предотвращало или замедляло старение, то мы бы давно увидели корреляцию, что те тысячи пациентов, что им пролечились имеют сниженную частоту заболеваемости и многими другими возрастозависимыми болезнями. Но мы такой корреляции не видим. Наоборот, статины повышают вероятность диабета, например.

Ну а про голодание я уже неоднократно писал, что это тупиковый путь. На приматах ограничение калорий дало не более 10%, а некоторым группам вообще укоротило жизнь. FMD диета продлила среднюю ПЖ мышам лишь на 11%, а это мизер, так как 11% на мышах - это скорее всего не более 2-3% на приматах, судя по трансляции результатов ограничения калорий, которое мышам продлевало жизнь почти на 50%.

Поэтому надо искать новые подходы, направленные на ключевые механизмы старения. Если они покажут свою эффективность, Биг Фарма их потом сама с огромным энтузиазмом внедрит в клинику, потому что такие средства будут эффективно предотвращать и рак, и Альцгеймер, и ССЗ - см. пункт первый)

Мои комментарии к критике

УТВЕРЖДЕНИЕ: "Если бы среди, уже одобренных лекарств, "затерялось" такое средство, которое предотвращало или замедляло старение, то мы бы давно увидели корреляцию, что те тысячи пациентов, что им пролечились имеют сниженную частоту заболеваемости и многими другими возрастозависимыми болезнями. Но мы такой корреляции не видим. "

ОТВЕТ: "Среди существующих лекарств есть средства, которые задерживают и наступление других возраст-зависимых заболеваний.

Например, эналаприл у крыс Вистар продлевал максимальную продолжительность жизни на 21% и отодвигал на потом все причины смертности, не изменяя структуру смертности. Также на срезах органов усыпленных крыс, пролеченных эналаприлом, было продемонстрировано замедление признаков старения артерий, сердечной мышцы и не только. Подробнее можно прочитать вот здесь.

• http://m.ajpheart.physiology.org/content/293/3/H1351.full

Более того - большой вопрос являются ли возраст зависимые заболевания старением, либо его следствием. Есть разные линии мышей. Самые короткоживущие могут умирать от аутоиммунных заболеваний. Таким мышам сокращение калорий продлевает жизнь 100-200%

• http://jn.nutrition.org/content/117/6/1129.long
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3598724
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1348365

Существуют долгоживущие мыши блэки B6C3F1, которые живут уже 1200 дней максимум. Вот таким мышам крайне сложно вообще продлить максимальную продолжительность жизни. Но оптимально-калорийное питание продлевает им жизнь на 21-32%. Их продление жизни происходит потому, что замедляется накопление мутаций, и у них рак наступает позже. Долгоживущие мыши блэки умирают в основном от рака. И именно из-за замедления накопления мутаций у них рак наступает попозже в результате оптимально-калорийного питания.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958
• http://tpx.sagepub.com/content/23/4/458.long

Но существуют очень-очень долгоживущие мыши у которых дефект гена, кодирующего рецепторы гормона роста - аналог людей с синдромом Ларона. Они живут максимально 1400 или в каких-то исследованиях почти 5 лет. И вот таким мышам уже ничто жизнь не продлевало пока что.

• ww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732088

По иронии судьбы сильнее всего продлевали жизнь любые вмешательства (трансгенетические, либо оптимально-калорийное питание, или голодания) благодаря которым удавалось повлиять на уровень таких гормонов у мышей, как ГОРМОН РОСТА/ИФР-1, либо ИНСУЛИН.

И только мыши с подобными вмешательствами стали рекордсменами престижной премии за самое сильное продление жизни долгоживущим мышам Фонда Мафусаила. Так на сегодняшний день абсолютный рекорд по продолжительности жизни принадлежит мыши с необычным именем GHR-KO 11C, созданной Анджеем Бартке (Andrzej Bartke) — эндокринологом из Медицинской Школы Университета Южного Иллинойса, расположенной в Спрингфилде (США). Его мышь не дожила всего 6 дней до своего пятилетия, прожив 1819 дней. Этот рекорд удалось достичь, отключив у грызуна ген-рецептор гормона роста. 25 сентября 2003 года Анджей Бартке получил Longevity Prize - приз за долголетие созданной им мыши.

• http://moikompas.ru/compas/mprize

Но вот интересно. У всех этих линий мышей (от короткоживущих до долгоживущих) мы видим одну и ту же историю. Мы можем вылечить генетически любые их болезни, но упираемся в одну и ту же преграду. Когда уже мыши ничем не болеют, то все равно умирают от рака из-за накопления мутаций ДНК и ошибок.

Интересно, что в ту же стену упирались и исследования с теломеразой, которая хоть и замедляла старение органов и систем, но повышала мутагенез, и мыши умирали от рака. А надежда была на большее. С риском рака также столкнулись и при попытках продлить жизнь с помощью эпигенетического отката.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22585399
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/figure/fig03
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27462436
• https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2604820

Может быть именно здесь нужно искать одну из главных причин - почему мы не можем пробить барьер продолжительности жизни. Может нужно научиться защищать лучше ДНК от ошибок и мутаций? Ведь оптимально-калорийное питание и другие интервенции снижающие факторы пролиферации (инсулин, гормон роста, ИФР-1) замедляли и накопление мутаций, и ошибок ДНК

УТВЕРЖДЕНИЕ: "На приматах ограничение калорий дало не более 10%"

ОТВЕТ: На приматах не было ни одного исследования по голоданиям с целью продлить жизнь. А было два исследования по оптимально-калорийному питанию с модификацией диеты в одном из исследований.

Оптимально-калорийное питание и голодания отличаются как минимум несколькими пунктами:

1. Оптимально-калорийное питание не снижает ИФР-1 у приматов и у людей (а именно оптимизация ИФР-1 - центральный механизм продления жизни на оптимально-калорийном питании у мышей). Поэтому оптимально-калорийное питание снижает только инсулин у приматов, что может продлевать жизнь, но меньше, чем оптимизация ИФР-1. Так мыши с нокаутом гена кодирующего рецепторы гормона роста жили больше, чем трансгенные мыши с более низким инсулином, чем у диких мышей. А вот голодания снижают ИФР-1 и у приматов и у людей с последующим его восстановлением. И вот такие понижения и повышения ИФР-1 (контрасты) и дают эффект продления жизни. При понижении ИФР-1 снижается фактор транскрипции FOXO, благодаря чему стволовые клетки перепрограммируются с потенциалом на омоложение, но низкий ИФР-1 не дает воплотить этот потенциал в регенерацию. Но после голодания в период восстановительного кормления ИФР-1 повышается и воплощает этот перепрограммированный потенциал в регенерацию максимально сильно.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26443692
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352

2. Второе отличие снижения ИФР-1 до оптимального с помощью коротких циклов голода от оптимально-калорийного питания заключается в том, что оптимально-калорийное питание может лишь замедлять старение стволовых клеток, а снижение ИФР-1 до оптимального с помощью коротких циклов голода может обращать возраст стволовых клеток вспять даже у престарелых мышей и людей из-за того, что оптимально-калорийное питание все время снижает ИФР-1, а голодания снижает ИФР-1, а потом ИФР-1 во время кормления частично возвращается. На видео слева можно про это посмотреть. До недавнего времени считалось, что гемопоэтические стволовые клетки (стволовые клетки крови из костного мозга) необратимо повреждаются в процессе старения. Однако циклы длительных голоданий от 72 до 120 часов подряд восстанавливают функцию старых гемопоэтических стволовых клеток — обращают их функциональный возраст вспять.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4102383
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2815756
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

Рассмотрим первое исследование на приматах с оптимально-калорийным питанием, организованным Wisconsin National Primate Research Center, University of Wisconsin, Madison, USA. В этом исследовании одна группа приматов была сокращена по калориям на 30%, а вторая ела сколько хотела всю жизнь. Сокращение калорий на 30% продлило жизнь приматам очень значительно. Важно заметить, что источником белка в этом исследовании был животный белок - лактоальбумин, который во многих исследованиях показывал вред («Additional differences between the two diets include the source of nutrients. Protein sources for the NIA study include wheat, corn, soybean, fish, and alfalfa meal, whereas the WNPRC diet protein source was lactalbumin.»)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5247583/table/t2
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590001

Рассмотрим второе исследование на приматах с оптимально-калорийным питанием, организованным National Institute on Aging. В этом исследовании сравнивались две группы приматов.

1. Обе группы были сокращены по калориям (первая на 30%, вторая на 10%), то есть в обеих группах был снижен в той или иной степени уровень инсулина, а уже сокращение инсулина продлевает жизнь, снижая смертность от рака как у мышей, так и у людей. («Another important difference in study design is that the NIA study CON monkeys were not truly fed AL, unlike the WNPRC study. The regulated portioning of food for the NIA CON monkeys may be a slight restriction and thus, largely prevented obesity. Rodents can benefit from even a moderate 10% CR; rats lived significantly longer than those fed AL as reported by Duffy et al.27. Survival was increased at all levels of CR (10, 25, and 40%) compared to AL. The NIA CON monkeys may experience survival benefits similar to the 10% restriction reported in the rodent data.»)

   В 2012 году было опубликовано исследование, проведённое Научным Институтом (Сан-Раффаэле, Милан, Италия). В этом исследовании наблюдали в течение 15 лет более 2000 человек средних лет. В данном исследовании было показано, что повышенный инсулин при инсулинорезистентности связан со смертностью от рака независимо от сахарного диабета, ожирения и метаболического синдрома (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215126).

2. Важно, что источником белка в этом исследовании был белок из сои и рыбы (пшеница, кукуруза, соя, рыба, люцерна) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5247583/table/t2). («Additional differences between the two diets include the source of nutrients. Protein sources for the NIA study include wheat, corn, soybean, fish, and alfalfa meal, whereas the WNPRC diet protein source was lactalbumin.»)

Почему это важно. А потому, что основной механизм оптимально-калорийного питания на грызунах - это оптимизация ИФР-1. А в исследованиях на мужчинах было показано, что сокращение животного белка в пользу растительного у мужчин снижало ИФР-1 в среднем с 240 до 200 нг/мл (см. диаграмму слева)

• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311400062X
•   www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14680980

3. Рыбная мука содержит около 8-12% жира и богата Омега-3 жирными кислотами. Источником жира для приматов из первого исследования на приматах было кукурузное масло. «Fat content of the NIA study diet was derived from soy oil and the oils from the other natural ingredients (i.e. corn, wheat, and fish). Fish meal contains approximately 8–12% fat and is rich in omega-3 fatty acids. The WNPRC study dietary fat was derived from corn oil.» А различные источники жира по разному влияют на продолжительность жизни на мышах.

• www,ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25313149

4. Приматы во втором исследовании имели более низкий уровень инсулина. Источник углеводов во втором исследовании приматов — молотая пшеница и кукуруза – около 3,9% сахарозы. То есть грубое волокно с низким гликемическим индексом. В то время как у приматов в первом исследовании источник углеводов – кукурузный крахмал — 28,5% — сахароза. То есть в первом исследовании приматов источник углеводов был с высоким гликемическим индексом. «Carbohydrate content was also strikingly different; although both diets have 57–61% carbohydrate by weight, the NIA study diet was comprised primarily of ground wheat and corn, while the WNPRC study diet contained corn starch and sucrose. Indeed, the WNPRC diet was 28.5% sucrose, while the NIA study diet was only 3.9% sucrose.»

А ведь исследования на мышах показывают, что если у мышей на оптимально-калорийном питании в рационе было столько же Конечных продуктов гликирования, сколько в рационе питания мышей без оптимально-калорийного питания, то мыши на CR жили даже немного меньше чем мыши без ограничения калорий. То есть базовый процент конечных продуктов гликирования способен полностью отменить продление жизни от оптимально-калорийного питания. И наоборот низкий уровень гликирования в питании может имитировать сокращение калорий в питании (см. рисунок слева)

• _https://michaellustgarten.wordpress.com/2014/07/25/advanced-glycation-end-products-theres-more-to-health-than-counting-calories-protein-fat-and-carbs

Таким образом мало того, что обе группы в исследовании National Institute on Aging были в той или иной мере сокращены по калориям, и имели меньший инсулин, так как к тому же и потребление сахарозы в обеих группах было снижено с 47 до 7% , так еще приматы в этом исследовании имели изначально более низкий ИФР-1, чем в предыдущем исследовании из-за другого источника белка. А ведь не важно как повлиять на ИФР-1 и инсулин - генетически, питанием, кастрацией, источником белка, таблетками - все это продлевает жизнь при прочих равных. Почему при прочих равных - потому что вегетарианцы имеют дефицит критически важных витаминов Б12, Д3 и К2 и др, и поэтому дольше не живут. А в исследовании National Institute on Aging приматам давали различные добавки и составляли питание так, чтобы дефицита этих витаминов не было.

В итоге обе группы приматов в этом исследовании были и с более низким ИФР-1 (из-за источника белка) и с более низким инсулином (из-за сокращения калорий в обеих группах и сахарозы с 47 до 7 %). Поэтому нельзя по этому исследованию делать вывод, что оптимально-калорийное питание на приматах сокращает жизнь не более, чем на 10%. Аналогично нельзя делать вывод, что курение табака не очень вредно, сравнивая две группы людей: умеренно курящих и очень много курящих. Разница между группами курящих будет, но не такая сильная, как между курильщиками и вообще не курящими.

УТВЕРЖДЕНИЕ: "FMD диета продлила среднюю ПЖ мышам лишь на 11%, а это мизер, так как 11% на мышах - это скорее всего не более 2-3% на приматах, судя по трансляции результатов ограничения калорий, которое мышам продлевало жизнь почти на 50%"

ОТВЕТ: "неверное утверждение.

Дело в том, что FMD не тестировалось на мышах с юности. FMD в исследованиях проверялось уже у возрастных мышей, начиная с 16 месячного возраста (это лет 40 по человеческим меркам). А если начать применять средства не с юности, а с преклонного возраста, то мало что вообще жизнь у долгоживущих мышей продлевает (мыши с МПЖ 1200 дней)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094889

И в таком случае мало, что даже СПЖ продлевает, так как основные мутации закладываются в детстве и юности.

Так и оптимально-калорийное питание и кетогенная диета и FMD, и рапамицин проведенные у долгоживущих мышей (с МПЖ 1000-1200 дней) не с рождения а с преклонного возраста не продлевали МПЖ (максимальную продолжительность жизни), а продлевали только СПЖ (среднюю продолжительность жизни) и как раз на те самые 10% +- Вот одна из картинок наглядно демонстрирует это.

Кроме того оптимально-калорийное питание на мышах блэках B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней) вообще никогда не продлевали ни МПЖ ни СПЖ на 50%, а только лишь на 21-32% даже если применялись с юности, не говоря уже о применении с преклонного возраста. Так как чем дольше живут мыши, тем сложнее им продлить жизнь. Около 40% - это на мышах дикого типа, которые живут максимально около 1000 дней, но не мышам линии B6C3F1. Как видно из исследования слева, продление жизни у долгоживущих крыс составляет 22.7% если у крыс сокращение калорий с юности, и 12.7%, если им сократили калории только со второй половины жизни. Видите. Опять те же самые примерно 10-12% если со второй половины жизни и тоже почти нет продления МПЖ, а есть 12,7% СПЖ

• www.researchgate.net/publication/19221191_Effect_of_Age_of_Initiation_of_Feed_Restriction_on_Growth_Body_Composition_and_Longevity_of_Rats#rft

Поэтому на самом деле FMD и оптимально-калорийное питание продлевает жизнь у мышей примерно одинаково.

ВАЖНО!!!!

Не нужно сравнивать продление жизни оптимально-калорийным питанием мышам дикого типа (с МПЖ 1000 дней), которые были сокращены по калориям с юности, с диетой FMD у долгоживущих мышей B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней), которые были посажены на эту диету уже только в позднем возрасте, а не с юности.

Сравнивать нужно оптимально-калорийное питание и FMD только на одной линии мышей B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней), начатые с позднего возраста. Либо и то и другое, но с юности!!!!!!!

Также некорретно сравнение долгоживущих мышей B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней), которым оптимально-калорийное питание с юности продлевало жизнь на 21-32% с приматами из исследования National Institute on Aging, которые были в обеих группах сокращены по калориям (на 10% и на 30%), а также сокращены по животному белку в пользу растительного.

Сравнивать исследование приматов National Institute on Aging можно лишь хоть как-то только с мышами B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней), которых кормят диетой с низким метионином, да еще и с сокращением калорий в обеих группах (на 10% и 30 % соответственно, как и в исследовании ational Institute on Aging). А на мышах даже 10% сокращение калорий продлевало жизнь.

Почему мышей нужно сократить по метионину? А потому что сокращение мышей по метионину снижает ИФР-1 также как и сокращение животного белка у людей. И у мышей даже линии B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней) только лишь сокращение метионин продлевало жизнь почти также как на оптимально-калорийном питании

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19414512

Таким образом корректно сравнивать лишь исследование приматов с оптимально-калорийным питанием (Wisconsin National Primate Research Center, University of Wisconsin, Madison, USA) и исследование долгоживущих мышей B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней) с оптимально-калорийным питанием.

• У приматов (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590001) было продление СПЖ примерно на 20%
• У мышей B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501958) было продление жизни на 21-32% (самцы-самки)

Поэтому утверждение, что "11% на мышах - это скорее всего не более 2-3% на приматах" не корректно.

Еще интересный факт. Сигнальный путь Гормон роста/ИФР-1, который был связан с долголетием в животных, также связан с продолжительностью жизни человека. В более долгоживущих когортах чаще встречаются люди с генотипом d3-GHR гомозиготным, который влияет на чувствительность рецепторов гормона роста. А это значит, что путь гормона роста и ИФР-1 доказано связан с долгожительством людей

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27605408
• http://advances.sciencemag.org/content/3/6/e1602025.full

ВЫВОД: Скорее всего FMD продлило бы жизнь приматам примерно также, как и оптимально-калорийное питание приматам, и примерно также (может чуточку меньше) как оптимально-калорийное питание мышам B6C3F1 (с МПЖ 1200 дней) - то есть на 20% если начато с рождения и на 11%, если начато с позднего возраста (по уровню людей - лет с 40). И даже эти 10% - это в среднем. Среди людей также есть долгоживущие и даже люди с нокаутом гена, кодирующего рецепторы гормона роста). И в реальности даже эти 10% при применении со среднего возраста могут колебаться от 0 до 50% СПЖ. 10% - это просто в среднем. В прочем почему именно от 0 до 50% требует еще десяток страниц доказательств, которые я могу написать в другой раз.

УТВЕРЖДЕНИЕ: "Поэтому надо искать новые подходы, направленные на ключевые механизмы старения."

ОТВЕТ: Все подходы, как мы видели во всех исследованиях упираются в барьер из онкологии в результате накопления критического количества мутаций в ДНК и ошибок. Новые методы (в том числе и эпигенетический откат) будут творить просто чудеса, только если решить вопрос с накоплением мутаций в ДНК